抗菌藥物的治療學(xué),一、臨床藥物治療學(xué)概論 臨床藥物治療學(xué)定義: 是通過(guò)應(yīng)用藥物手段治療疾病,達(dá)到消除或控制病因與致病因素,減少或解除病人的痛苦,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性,緩解或治愈疾病,保護(hù)或恢復(fù)勞力,保持病人生存質(zhì)量以及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)為目的的一門學(xué)科。,二、臨床治療學(xué)的方法: 手術(shù)性治療;非手術(shù)性治療。非手術(shù)性治療又分：非藥物治療和藥物治療。很多情況下，藥物是治療疾病的主要手段。,三、治療必須依賴對(duì)疾病的正確診斷： 主要指物理診斷和實(shí)驗(yàn)性診斷為主。有時(shí)用特效藥作治療性試驗(yàn)。,四、治療原則： 1.樹(shù)立對(duì)病人的全面觀點(diǎn); 2.一切從實(shí)際出發(fā); 3.始終堅(jiān)持個(gè)體化原則; 4.樹(shù)立發(fā)展觀點(diǎn).,五、藥物治療注意事項(xiàng) 1.了解藥物； 2.如何評(píng)價(jià)療效； 3.聯(lián)合用藥時(shí)可有協(xié)同或拮據(jù)作用; 4.藥物二重性的問(wèn)題； 5.謹(jǐn)慎使用新藥； 6.利用循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床用藥。,抗菌藥物的治療學(xué),第一節(jié) 感染性疾病的治療原則 一、定義:感染性疾病系由各種病原體侵入機(jī)體引起的炎癥性疾病. 其特點(diǎn)是:有感染的病原體; 確定感染的部位。,病原在體內(nèi)繁殖，或者是因?yàn)椴≡a(chǎn)生的毒素引起宿主中毒、都是由感染造成的。很多感染，臨床上不會(huì)有癥狀或者癥狀十分輕微，但是感染性疾病最后的結(jié)局不外有下列四種： （一）感染終止，致病微生物被消滅。 （二）慢性感染，致病微生物持續(xù)引起慢性炎癥。,（三）帶原狀態(tài)，致病微生物對(duì)宿主無(wú)害，存在宿主體內(nèi)，可傳染給其他宿主。 （四）潛伏狀態(tài)，致病微生物暫時(shí)對(duì)宿主無(wú)害，等待機(jī)會(huì)，伺機(jī)而動(dòng)。,感染性疾病的病因有：病毒、細(xì)菌、立克次體、螺旋體、真菌、寄生蟲(chóng)等。,感染性疾病的主要臨床表現(xiàn)：體溫升高；血象變化；WBC，中性粒細(xì)胞心率代謝,二、感染性疾病的治療原則 1病原治療； 2病灶的處理； 3對(duì)癥支持治療； 4基礎(chǔ)疾病的治療。,第二節(jié) 抗細(xì)菌藥物的基本概貌,一、前 言1 抗生素抗菌藥物臨床抗菌藥物濫用現(xiàn)象嚴(yán)重:抗菌藥消炎退熱藥抗菌藥預(yù)防所有感染以廣譜抗菌藥對(duì)付常見(jiàn)感染新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種個(gè)人老經(jīng)驗(yàn)就是真理,2 藥物不合理的配伍：如理化配伍禁忌的藥物合用；藥理作用機(jī)制相同的藥物配伍；藥物代謝相互影響的藥物的配伍等。,3 幾個(gè)基本概念:緩釋制劑; 控釋制劑; 靶向制劑;抗菌藥物的后效應(yīng);抗菌藥物的時(shí)間依賴性;抗菌藥物的劑量依賴性;升階梯治療，降階梯治療。,抗菌藥藥代動(dòng)力學(xué)及實(shí)驗(yàn)室的幾個(gè)概念1）、治療窗：抗菌藥物MIC與藥物中毒濃度之間的濃度區(qū)域；應(yīng)用抗菌藥物要使其血藥濃度達(dá)到最大治療濃度，最好是幾倍于某種制劑的最小抑菌濃度，而病人中毒的危險(xiǎn)及細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生為最小。 對(duì)某些G-菌，其MIC值要求很高血藥濃度，只有在感染灶附近用藥才能達(dá)到其濃度,藥物血藥濃度（mg/L）,60,50,40,30,20,10,0,4,8,12,16,20,24,0,MIC,中毒,治療窗,耐藥,B,A,C,口服三種不同劑量抗生素（A-C）后血藥濃度-時(shí)間曲線,2）、抗生素實(shí)驗(yàn)室分析常用定義抗生素的敏感性：或稱敏感株，通用指給予治療量后，使微生物生長(zhǎng)受到抑制的血中抗生素濃度。理想的是感染部位的抗生素濃度應(yīng)超過(guò)MIC2-4倍。最小抑菌濃度（MIC）：在含有不同稀釋度抗生素的肉湯或瓊脂培養(yǎng)基中，標(biāo)準(zhǔn)的微生物接種物孵育過(guò)夜（16-20小時(shí)），無(wú)肉眼可見(jiàn)的微生物生長(zhǎng)所需的最低抗生素濃度。,最低殺菌濃度（MBC）：在肉湯中孵育過(guò)夜后，微生物集落計(jì)數(shù)下降了原來(lái)值的99.9%；即，使原來(lái)接種物減少了1000倍的最低抗生素濃度。 有的抗生素，尤其 - 內(nèi)酰胺類（在其對(duì)G-球菌起作用時(shí)）和喹諾酮類，在一定濃度時(shí)表現(xiàn)出最佳治療效果，而當(dāng)濃度提高時(shí)，殺菌作用反而下降。,耐受性：當(dāng)一種微生物其MBC超過(guò)MIC16倍或更多時(shí)，這種微生物即稱為有“抗生素耐受性”。,二、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性：細(xì)菌耐藥性可分為：1）天然或突變產(chǎn)生的耐藥性，2）質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性，最多，此耐藥性可轉(zhuǎn)移。耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制,（一）細(xì)菌耐藥率基本概念 細(xì)菌耐藥的基本規(guī)則 1）細(xì)菌耐藥與抗生素的使用有一定的相關(guān)性; 2）細(xì)菌耐藥的菌株特殊性與藥物特殊性 3）抗生素耐藥從輕度發(fā)展到重度 4）細(xì)菌對(duì)一種藥物耐藥發(fā)展到對(duì)多種藥物耐藥 5）耐藥性恢復(fù)緩慢 6）耐藥菌株的擴(kuò)散性 Crit Care Med.2002:29(4):135,耐藥菌的產(chǎn)生可能與: 用藥劑量不足、療程過(guò)長(zhǎng)有關(guān),因此,防止耐藥菌的產(chǎn)生,最重要的是盡可能早期、足量使用敏感的抗生素,在最短的時(shí)間內(nèi)殺滅致病菌,并及時(shí)停藥。此外,合理的聯(lián)合用藥也是預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生的重要手段。,（二）、臨床對(duì)抗細(xì)菌耐藥的方案 合理用藥：指在明確指征下選用適宜的藥物，并采用適當(dāng)?shù)膭┝俊⑦m當(dāng)?shù)膭┬?、適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和療程，以達(dá)到消除臨床癥狀和治愈疾病的目的，同時(shí)采用各種措施防止和減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。,三、抗菌藥物的臨床藥理 抗菌藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收 許多抗菌藥物口服吸收不完全，如青霉素，多數(shù)頭孢菌素類。某些抗菌藥物口服吸收迅速而完全。,分布 主要全身分布。但下列部位特殊。骨:克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺:氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁:大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、 曲松； 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔:大多藥可入，除包裹積液或膿稠,腦膜無(wú)炎癥時(shí) 腦膜炎時(shí) 腦膜炎時(shí) 腦膜炎時(shí) CSP濃度MIC CSP濃度MIC CSP濃度0.8） 伊曲康唑 利福平 呋新 兩性B 乙胺丁醇 西丁、四 乙硫異煙胺 氨曲南 氟康唑 美羅培南 5FC 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韋 環(huán)丙、培氟 阿米卡星 萬(wàn)古,抗菌藥在CSF中的濃度,房水和眼內(nèi)組織 多數(shù)藥物不易達(dá)到有效濃度。代謝 體內(nèi)代謝或原型排出。,排泄 大部分抗菌藥物主要由腎排泄，部 分藥物由肝膽系統(tǒng)排泄。 腎排泄 青霉素類和頭孢菌素類的多數(shù)品 種和氨基糖苷類等藥物主要自腎臟排泄。糞排泄 紅霉素、四環(huán)素、利福平等糞中濃 度可較高。,四、各類抗菌藥物的特點(diǎn) -內(nèi)酰胺類 青霉素類 頭孢菌素類 其他b-內(nèi)酰胺類,青霉素類特點(diǎn)繁殖期殺菌劑水溶性好，組織分布廣毒低對(duì)敏感菌感染療效肯定價(jià)廉,青霉素在治療腦膜炎和流行性腦脊髓膜炎時(shí)可作為首選藥物與磺胺嘧啶聯(lián)用;氨芐西林次選藥。 氯霉素、紅霉素、四環(huán)素、磺胺等抑菌劑可干擾青霉素的殺菌活性，不宜聯(lián)合使用。,苯唑西林主要用于耐青霉素的金葡菌所致的感染。對(duì)肺炎球菌、其它鏈球菌及對(duì)青霉素敏感的葡萄球菌感染不宜采用本品，對(duì)中樞感染不宜使用。,氨芐西林（安必仙）廣普，對(duì)G+ 、G-均有作用，但不耐酶對(duì)G+菌抗菌作用不及青霉素G，對(duì)G-菌的抗菌作用較磷霉素、四環(huán)素略強(qiáng)，但不及慶大霉素、卡那霉素、多粘菌素B,羧芐西林（卡比西林）主要用于治療全身性綠膿桿菌感染，如綠膿桿菌敗血癥、肺部感染、尿路感染等，也可以用于綠膿桿菌腦膜炎。,哌拉西林主要用于綠膿桿菌和各種敏感G-菌所致感染，也用于腸球菌和類桿菌所致的敗血癥、腹腔感染等。與氨基糖苷類聯(lián)合用于粒細(xì)胞減少癥免疫缺陷患者的感染。,阿洛西林(阿樂(lè)欣)可透過(guò)胎盤在胎兒組織中的濃度較高。妊辰3個(gè)月內(nèi)的孕婦不宜使用。,他唑西林(哌拉西林/他唑巴坦)可能發(fā)生嚴(yán)重持久的腹瀉，須考慮抗生素誘導(dǎo)的假膜性腸炎。,頭孢特點(diǎn)具有青霉素類優(yōu)良屬性廣譜，覆蓋常見(jiàn)致病菌耐酶、耐酸過(guò)敏少、輕缺點(diǎn)：對(duì)腸球菌、脆弱類桿菌差，價(jià)格昂貴,頭孢菌素抗菌譜 G+ G-一代 + +二代 + +三代 + +四代 + +,第一代頭孢 GG耐酶血濃度 蛋白腎毒性 其他 結(jié)合率頭孢、噻吩+中中中單低體內(nèi)代謝頭孢、噻啶 +不耐高低明顯入CSF頭孢、氨芐 +耐低低低頭孢、唑啉 +耐高高單低頭孢、拉定+耐高低低 無(wú)鈉、口服 + 注射,頭孢唑啉 對(duì)G-菌作用在第一代頭孢 菌中最強(qiáng)。頭孢羥氨芐 一般不用于嬰兒和新生兒。,第二代頭孢 G+ 一代二代三代 G- 一代二代三代 對(duì)產(chǎn)氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入腦替安Cefotian難入腦孟多Cefamandole出血傾向,頭孢孟多甲酸酯 本品含碳酸鹽，與含鈣鎂溶液（啉格氏液、乳酸林格氏液配伍）會(huì)有沉淀。與氨基糖苷類、多粘菌素類、呋塞米、 依他尼酸鈉聯(lián)用可增加腎毒性。注意：對(duì)青霉素和新生兒早產(chǎn)兒不主張使用。,頭孢呋辛酯 注意：味苦，整片吞服，故5歲以 下小兒不便使用。,第三代頭孢 腸桿菌科 綠膿耐酶 排泄 其他噻肟 + + 耐 腎 肝內(nèi)代謝哌酮 + +不耐 肝膽 出血傾向曲松+ + + 耐 肝膽 半衰期長(zhǎng) 入CSF多他定 + + 耐 腎 免疫缺陷 者感染,頭孢噻肟靜脈滴注，12歲兒童，每日26克， 分23次；嬰兒及12歲以下兒童，每日 50 100mg/kg，不足1周歲齡者12小時(shí)1次，728日 齡每8小時(shí)1次。,頭孢曲松 嬰兒最好不用。頭孢哌酮 新生兒及嬰兒劑量尚未確定頭孢他定 新生兒及2個(gè)月以內(nèi)的嬰幼兒 每日2560mg/kg,分2次頭孢唑肟 早產(chǎn)兒、新生兒忌用。,頭孢地嗪 cefodizime廣譜，類似噻肟，對(duì)綠膿、不動(dòng)、腸球、表葡無(wú)效體內(nèi)作用優(yōu)于體外具免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用吞噬殺菌，趨化，CD4+血藥濃度高，組織分布廣，T1/2b 2h，蛋白結(jié)合率88%每日14g，分12次療效肯定，但并無(wú)足夠的資料證明其療效優(yōu)于其他三代頭孢,第四代頭孢 頭孢吡肟 cefepime廣譜，四代，對(duì)綠膿有效對(duì)廣譜b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，親和力，膜穿透對(duì)金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌( I 型酶)作用T1/2b 2h，蛋白結(jié)合率5%每日24g，分2次主要用于耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染,頭孢吡肟 用于肺炎、泌尿道感染、皮膚軟組織感染，一個(gè)月以上小兒，靜注或肌肉注射，每次50mg/kg,每12小時(shí)一次。,頭孢匹羅 cefpirome廣譜四代，對(duì)金葡、腸桿菌作用，綠膿中度對(duì)酶穩(wěn)定，親和力，膜穿透血藥濃度高，T1/2b 2h每日14g，分12次,口服頭孢克羅Cefaclor 二代 血濃度較高，進(jìn)食響小呋新酯 二代 生物利用度3652%，價(jià)昂克肟Cefixime 三代 對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌 有效、半衰期長(zhǎng)布烯Ceftibuten 三代 抗菌特點(diǎn)類似克肟， 生物利用度高(7590%),頭孢克洛 兒科劑量不超過(guò)1克。 一個(gè)月以內(nèi)嬰兒不推薦使用。頭孢布烯 用于6個(gè)月以下嬰兒的安全性和藥 效尚未肯定。頭孢克肟 妊娠及新生兒、早產(chǎn)兒的安全性尚 未確立，要權(quán)衡利弊。,其他-內(nèi)酰胺類 頭霉素 氧頭孢烯類 碳青霉烯類 b-內(nèi)酰胺酶抑制劑 單環(huán)類, 內(nèi)酰胺酶抑制劑 舒巴坦 他唑巴坦 克拉維酸抑酶作用 入CSF 國(guó)產(chǎn) ,氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 三唑巴坦 優(yōu)力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星腸桿菌科 + + + + +綠膿、沙雷 + + + +不動(dòng)桿菌 腸球菌 + + + + + 嗜麥芽窄食單胞菌 +中樞感染 + +,舒巴坦/頭孢哌酮 本品不可與乳酸林格液或鹽酸利多卡因配伍； 不可與氨基糖苷類直接混合，如需要與氨基糖苷類聯(lián)用可采用序貫間歇靜脈療法，兩藥間隔時(shí)間應(yīng)盡可能延長(zhǎng)。,頭霉素二代頭孢特點(diǎn)抗厭氧菌頭孢西丁Cefoxitin頭孢美唑Cefmetazole頭孢替坦Cefotetan,頭孢西丁 頭孢美唑?qū)π柩蹙?+ +對(duì)厭氧菌 + +對(duì)脆弱類桿菌 + +-+對(duì)酶 穩(wěn)定 穩(wěn)定肌注1g 22.5mg/l 90.1mg/l靜推1g 124.8mg/l 54.5mg/lCSF + +,氧頭孢烯類 三代頭孢抗厭氧菌拉氧頭孢 Moxalactam 出血傾向氟氧頭孢 Flomoxef 血濃度高、 未見(jiàn)出血傾向,碳青霉烯類美羅培南(Meropenem，美平)對(duì)人的去氫肽酶穩(wěn)定，不必合用酶抑制劑無(wú)明顯的中樞毒性反應(yīng)帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍寧)倍他米隆減少帕尼培南的腎毒性無(wú)明顯中樞毒性,亞胺培南 Imipenem特廣譜G、G、需氧與厭氧菌多重耐藥菌與產(chǎn)酶菌所致嚴(yán)重的G菌感染、合感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染中樞毒性反應(yīng)劑量不超過(guò)4g/d，200ml，1-2h慢滴老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者易發(fā), 2歲以下嬰幼兒禁用。,碳青霉烯類 亞胺培南 美羅培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍寧 Lmipenem Meropenem Panipenem G+ + + + 腸桿菌科 + + + 綠膿桿菌 + + + 厭氧菌 + + +對(duì)去氫肽酶穩(wěn)定性 不穩(wěn) 穩(wěn)定 尚穩(wěn)中樞毒性 + + +,美羅培南使用美羅培南時(shí)，第三天即應(yīng)判斷是否有必要繼續(xù)用藥，或停藥或改用其它更適合的藥物本品一般不選作第一線藥物，尤其時(shí)中度感染時(shí)可選用其它抗菌素。溶解后立即使用，溶解顏色濃度不影響其效力3個(gè)月以下少兒、孕婦、哺乳婦女慎用。,單環(huán)類 氨曲南 Aztreonam窄譜：腸桿菌科、氣單胞菌、流感、淋菌對(duì)不動(dòng)桿菌、產(chǎn)堿、厭氧菌差耐酶低毒與青、頭孢無(wú)交叉過(guò)敏,抗菌特點(diǎn)窄譜對(duì)G菌具強(qiáng)大作用腸桿菌科G球菌流感桿菌綠膿桿菌,適 應(yīng) 癥 G菌危重感染多重耐藥G菌感染G菌腦膜炎淋病免疫缺陷者、肝腎功能不全者感染院內(nèi)感染對(duì)青、頭孢過(guò)敏者G菌感染,小于1周齡者，每次30mg/kg，每12小時(shí)1次； 1周齡2歲者每次30mg/kg,每68小時(shí)1次；2歲12歲，每次30mg/kg，每68小時(shí)1次， 嚴(yán)重感染者可增至50mg/kg，每68小時(shí)1次。9個(gè)月以上嬰兒安全性和療效已確認(rèn)。,氨基糖甙類抗生素重要的常用抗生素靜止期殺菌劑濃度依賴性抗生素PAE、金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌、4-8h穩(wěn)定不需作過(guò)敏試驗(yàn)?zāi)外g化酶品種對(duì)耐藥菌有效不同程度的耳、腎毒性價(jià)格便宜,氨基糖甙類抗生素主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥革蘭陽(yáng)性桿菌嚴(yán)重感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素淋病巴龍霉素腸阿米巴、隱孢子蟲(chóng)感染,氨基糖甙類 不耐酶 耐酶 慶大 奈替米星 Netilmicin 妥布(綠膿)阿米卡星 Amikacin 西索米星 Sisomicin異帕米星 Isepamicin 卡那(限用) 依替米星 鏈(結(jié)核) 小諾、核糖,毒 性 卡 鏈 西梭 慶 妥前庭毒 4.7 3.6 2-9 1.27 0.4 卡 阿米 西梭 慶 妥耳蝸毒 1.6 1.5 1.4 0.5 0.4 腎毒 妥慶 阿米鏈卡， 阿米慶、妥,林可類 抗G+ + 抗厭氧菌克林優(yōu)于林可*抗菌作用強(qiáng)*血、骨、骨髓、關(guān)節(jié)中濃度高*偽膜性腸炎發(fā)生率低,大環(huán)內(nèi)酯類新品種 T1/2b(h) 抗菌作用 劑量、 用法羅紅 Roxithromycin13 次于紅 0.3, 分1-2次克拉 Clarithromycin4.7對(duì)胞內(nèi)病原 0.5, 分2次 作用強(qiáng)阿齊 Azithromycin12-14 同上 0.25, 頓服羅他 Rokitamycin 2 次于紅 0.2 tid,半衰期長(zhǎng)，組織內(nèi)濃度高，不良反應(yīng)少,萬(wàn)古霉素的特點(diǎn)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴(yán)重感染對(duì)難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達(dá)有效濃度不良反應(yīng)需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)敏感菌所致嚴(yán)重感染療效確切細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生慢，國(guó)內(nèi)臨床尚未見(jiàn)明顯耐藥,磷酶素特點(diǎn)化學(xué)合成類藥物對(duì)耐藥菌有效與其他抗生素協(xié)同作用組織分布好：蛋白結(jié)合率低，入CSF譜廣，對(duì)常見(jiàn)致病菌具良好作用毒性低肝腎功能不全者安全使用價(jià)廉,氟喹諾酮類廣譜：G為主，耐藥菌，衣原體，支原體等胞內(nèi)病原殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)口服生物利用度較高，分布廣胞內(nèi)穿透力強(qiáng)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，小兒，孕婦不宜應(yīng)用細(xì)菌耐藥快，交叉耐藥,氟喹諾類品種比較 GG 血濃度 不良 交互 給藥 反應(yīng) 作用氟哌酸 諾氟+ +1.6有口氟啶酸 依諾+ +3.7稍多較多口甲氟哌酸 培氟+ +3.8稍多有口氟嗪酸 氧氟+ 5.6較少少口 注環(huán)丙氟哌環(huán)丙+2.6有口 注,新氟喹諾酮洛美沙星 Lomefloxacin廣譜、口服吸收好T1/2b 7h交互作用少氟羅沙星 Fleroxacin抗菌作用相當(dāng)于氧氟沙星、口服吸收好T1/2b 10-13h不良反應(yīng)較多(0.4)羅氟沙星 Rufloxacin廣譜，對(duì)綠膿差T1/2b 35h,新氟喹諾酮妥舒沙星 Tosufloxacin對(duì)G+菌(包括MRSA)厭氧菌(包括脆弱類桿)對(duì)G相當(dāng)于環(huán)丙血藥濃度低， T1/2b 3h司帕沙星 Sparfloxacin類似妥舒對(duì)胞內(nèi)菌(軍團(tuán)菌、衣原體等)作用好T1/2b 18-20h光敏反應(yīng)多目前又生產(chǎn)了莫西沙星、加替沙星,抗菌藥物的適應(yīng)癥病原微生物 首選藥物 可選藥物 流感桿菌 氨芐西林、氯霉素 哌拉西林加氨 大腸桿菌 哌拉西林、慶大霉素 基糖甙類、喹 諾酮類 大腸桿菌（尿路感染）諾復(fù)沙星、頭孢氨芐 復(fù)方SMZ- TMP、其他氟 喹諾類 腸桿菌屬（產(chǎn)氣、陰溝） 氨基糖甙類 三代頭孢菌 素、氟喹諾 變形桿菌屬 氨基糖甙類、哌拉西林 三代頭孢菌 素、氟喹諾酮類,抗菌藥物的適應(yīng)癥病原微生物 首選藥物 可選藥物 綠膿桿菌 頭孢他啶、妥布霉素 氧氟沙星、環(huán)丙 沙星、哌拉西 林、頭 孢哌 酮、氨曲南、 亞胺配南 其他假單胞菌屬 哌拉西林 其他氨基糖甙類不動(dòng)桿菌屬 氨基糖甙類 哌拉西林、頭孢他 啶、氟喹諾酮類糞產(chǎn)堿菌類 哌拉西林 三代頭孢菌素,其他致病菌感染脆弱類桿菌甲硝唑氯、克林、頭霉素厭氧球菌青G氨青、克林、紅、甲硝唑念珠菌、隱球菌5FC+兩性B酮康唑、咪康唑、氟康唑深部真菌兩性B同上,抗菌藥物的不良反應(yīng) 毒性反應(yīng) 腎毒性；肝臟；血液系統(tǒng)；胃腸道。 神經(jīng)精神系統(tǒng)；如“青霉素腦病”，氨基糖苷類對(duì)第8對(duì)腦神經(jīng)的損害，氨基糖苷類、多粘菌素類、林可霉素及四環(huán)素類偶可發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。 變態(tài)反應(yīng)：過(guò)敏性休克；皮疹；藥物熱。二重感染; 細(xì)菌的耐藥性。,抗菌藥物的合理應(yīng)用樹(shù)立正確的抗感染思路盡早確定致病原 規(guī)范留取標(biāo)本，培養(yǎng)病原，測(cè)定藥敏，結(jié)合 臨床評(píng)價(jià)。 依據(jù)臨床特點(diǎn)判斷病原參考經(jīng)驗(yàn)療法將抗菌藥最突出的特點(diǎn)用于臨床選用對(duì)患者最安全的方案,抗菌藥最突出的特點(diǎn)獨(dú)特的抗菌特點(diǎn) 耐藥革蘭陽(yáng)性菌 萬(wàn)古霉素 替考拉寧 利奈唑酮、 產(chǎn)ESBL革蘭陰性菌 碳青霉烯類、酶抑制劑復(fù)合劑、頭 霉素 耐慶大革蘭陰性菌 異帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麥芽窄食單胞菌 特美汀、舒普深、氟喹諾酮類感染部位藥物濃度高安全,次要特點(diǎn)不單獨(dú)用于臨床 單純G+菌感染不選用： 三代頭孢 氨基苷類 氟喹,強(qiáng)調(diào)給藥方案科學(xué)合理劑量途徑次數(shù)療程,強(qiáng)調(diào)個(gè)體化給藥特殊生理狀態(tài)老年人新生兒 兒童孕婦授乳婦特殊病理狀態(tài)肝功能不全 腎功能不全免疫功能缺陷,老人感染特點(diǎn)易發(fā)生細(xì)菌感染常見(jiàn)肺炎、慢支、尿感、膽道感染、敗血癥常見(jiàn)菌：G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌,老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退、劑量低、分次注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡,小兒抗菌治療劑量宜低避免應(yīng)用毒性明顯的藥物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮避免肌注,孕婦抗菌藥藥理血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量宜增，對(duì)藥物毒性敏感藥物通過(guò)胎盤，影響胎兒,乳婦抗菌治療授乳影響胎兒： 磺胺、異菸肼、四、喹諾酮、紅、甲硝唑安全：b-內(nèi)酰胺類,肝功能減退時(shí)適用的抗菌藥 b-內(nèi)酰胺類 多粘菌類 氨基糖苷類 磷霉素 萬(wàn)古霉素類,腎功能減退時(shí)應(yīng)注意：1、四環(huán)素類、磺胺藥等不宜應(yīng)用；2、青霉素類（苯唑西林除外）、兩性霉素B、林可霉素類等在腎功能中度減退時(shí)劑 量宜適當(dāng)減少；3、頭孢菌素類、氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素類、多粘菌素類按腎功能減退程度調(diào)整給藥方案,三、抗菌藥物的臨床應(yīng)用一)、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 1、抗菌藥物治療性應(yīng)用基本原則(1) 根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者以及經(jīng)病原檢查確診為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物；由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲(chóng)等病原微生物所致的感染亦有指征應(yīng)用抗菌藥物。,（2）盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥敏結(jié)果選 用抗菌藥物（3）按照藥物的抗菌特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇用藥（4）綜合病情、病原菌種及抗菌藥物特點(diǎn)制訂方案應(yīng) 選品種：根據(jù)病原菌種及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。治療重癥感染（如敗血癥）和抗菌藥物不易達(dá)到的部位的感染（如中樞感染等），藥物劑量宜大（治療劑量高限）；而治單純性下尿路感染時(shí)，因多數(shù)藥物尿藥濃度高于血濃度，可用較小劑量（治療劑量低限）,. 給藥途徑：1)輕癥感染口服，重癥、全身性感染用降階梯法治療2)抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量避免： 給藥次數(shù)：內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林等半衰期短，應(yīng)一日多次。喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日一次。 療程：一般體溫正常、癥狀消退后7296小時(shí)。但敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化腦、傷寒、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、等需較長(zhǎng)的療程。,僅下列情況時(shí)抗菌藥物可聯(lián)合使用：1)病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者2)單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。3)單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。4)需長(zhǎng)程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。5)具有協(xié)同抗菌作用的藥物可聯(lián)合應(yīng)用,二）、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用內(nèi)科及兒科領(lǐng)域抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用1.用于預(yù)防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細(xì)菌入侵，則往往無(wú)效。2.預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效；長(zhǎng)期預(yù)防用藥，常不能達(dá)到目的。,3.患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者，預(yù)防用藥應(yīng)盡量不用或少用。4.對(duì)普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有發(fā)熱的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制劑應(yīng)用者等，預(yù)防用藥既缺乏指征，也無(wú)效果，并易導(dǎo)致耐藥菌感染，對(duì)上述患者通常不宜常規(guī)預(yù)防用抗菌藥。,外科手術(shù)時(shí)抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用外科手術(shù)預(yù)防用藥目的：預(yù)防手術(shù)部位感染，包括切口感染和手術(shù)所涉及的器官和腔隙感染，但不包括與手術(shù)無(wú)直接關(guān)系、術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。外科手術(shù)預(yù)防用藥基本原則：根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防用抗菌藥,）清潔手術(shù)： ）清潔-污染手術(shù)： ）污染手術(shù)： 抗菌藥的選擇及給藥方法：為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)針對(duì)金葡菌選用藥物。預(yù)防器官腔隙感染，則需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用，并參考本醫(yī)院細(xì)菌耐藥狀況選用品種。如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對(duì)大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥。,給藥方法：接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前0.51小時(shí)內(nèi)給藥，或麻醉開(kāi)始時(shí)給藥。如果手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí)，或失血量大(1500ml)，可在手術(shù)中給予第2劑(使用長(zhǎng)半衰期抗菌藥者除外)?？咕幍挠行Ц采w時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過(guò)程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48小時(shí)。,手術(shù)時(shí)間較短(2小時(shí))的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥一劑即可。接受清潔污染手術(shù)者的手術(shù)時(shí)預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí)，必要時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí)。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長(zhǎng)。對(duì)手術(shù)前已存在感染者，抗菌藥使用時(shí)間應(yīng)按治療性應(yīng)用而定。,第三節(jié)抗菌藥的PK/PD理論 及其臨床應(yīng)用,一、抗菌藥PK/PD理論的產(chǎn)生背景,近十多年來(lái)，人們?cè)谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)許多口服抗菌藥物按照NCCLS藥敏試驗(yàn)的分界點(diǎn)來(lái)判斷藥敏試驗(yàn)結(jié)果，常常與藥代動(dòng)力學(xué)、微生物學(xué)以及臨床結(jié)果不符這一發(fā)現(xiàn)引起了實(shí)驗(yàn)和臨床抗感染專家的重視，在專家學(xué)者們的努力下，這一研究工作取得了許多卓著的成就和發(fā)現(xiàn)，一個(gè)全新的抗菌藥PKPD理論呈現(xiàn)在我們的面前,二、臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重要組成部分,藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)：研究抗菌藥的吸收、分布和清除，決定藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥物的劑量有一定的關(guān)系藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)：研究藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系，對(duì)于抗菌藥物而言，研究抗菌活性變化的時(shí)間過(guò)程，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達(dá)到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)兩者結(jié)合起來(lái),三、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達(dá)峰時(shí)間(Tmax 或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T12)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC),四、抗菌藥藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù),MIC和MBC反映的是抗菌藥的(體外)抗菌活性或抗菌潛能，但不能反映抗菌活性在體內(nèi)的時(shí)間過(guò)程MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時(shí)間,抗生素后效應(yīng)(postantibiotic effect ，PAE)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍所需的時(shí)間(與對(duì)照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長(zhǎng)延遲相的長(zhǎng)短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)(Persistent effects)對(duì)于G球菌，所有抗生素都有PAE；對(duì)于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長(zhǎng)的PAE短PAE或無(wú)PAE見(jiàn)于-內(nèi)酰胺類對(duì)G-菌，但碳青霉烯類對(duì)綠膿假單胞菌的PAE延長(zhǎng),PAE在體內(nèi)是變化的，動(dòng)物感染模型發(fā)現(xiàn)：體外PAE不能預(yù)見(jiàn)體內(nèi)PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)PAE長(zhǎng)于體外PAE，在白細(xì)胞存在時(shí)，氨基甙類和喹諾酮類PAE將更長(zhǎng)體外鏈球菌對(duì)-內(nèi)酰胺類的PAE延長(zhǎng)，而體內(nèi)未見(jiàn)延長(zhǎng)體外在長(zhǎng)給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果,亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PA SME)細(xì)菌暴露于高濃度(10MIC)抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍所需的時(shí)間(與對(duì)照組的差)。PA SME的意義與PAE相似，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥物后，