倍他樂克在心力衰竭治療中的作用,慢性心衰（CHF）是一種以呼吸困難、無力、和液體潴留為主要表現的復雜的臨床綜合征。它是由于任何原因的初始心肌損傷（如心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎癥等），激活神經內分泌，引起心肌結構和功能的變化，最后導致心室泵血和(或)充盈功能低下。,據2003年的調查統計顯示，我國心衰患病率為0.9%，其中男性為0.7，女性為1.0，女性患病率高于男性，約有400萬心衰患者。近年來，人口老齡化和急性心肌梗死后生存率的改善，使CHF患者數量迅速增加。,心衰發生發展階段劃分,階段A （Pre-Heart Failure）：心衰高危人群，尚無心臟的結構或功能異常，也無心衰的癥狀和(或)體征。階段B （Pre-Clinical Heart Failure）：已發展成結構性心臟病，但從無心衰的癥狀和(或)體征。階段C（Clinical Heart Failure）：已有結構性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀和(或)體征；或目前雖無心衰的癥狀和(或)體征，但以往曾因此治療過。階段D（Refractory Heart Failure）：有進行性結構性心臟病，雖經積極的內科治療，休息時仍有癥狀，且需要特殊干預。,心衰各階段的防治措施,階段A：控制危險因素和原發病，可用ACEI或ARB。階段B：階段A的措施，酌情應用ACEI、受體阻滯劑或ARB，冠狀動脈血運重建術，瓣膜置換或修補術，ICD。階段C：階段A、B的措施，并常規應用利尿劑、ACEI、受體阻滯劑，酌情加用地高辛。醛固酮受體拮抗劑、ARB可用于某些選擇性患者。CRT、ICD可選擇合適病例應用。階段D：階段A、B、C的措施，并可應用心臟移植、左室輔助裝置、靜脈滴注正性肌力藥、超濾法或血液透析。處理重要的合并癥（睡眠障礙、抑郁、貧血、腎功能不全等）。,不同種類心衰中受體阻滯劑的應用,對受體阻滯劑在心衰治療中作用的認識不斷提高,既往由于擔心受體阻滯劑負性肌力藥理作用的影響，普遍認為它不宜用于心衰的治療。自從20世紀70年代研究者將受體阻滯劑用于心衰治療，B受體阻滯劑針對慢性收縮性心衰的幾項大規模臨床研究表明，受體阻滯劑能減輕患者癥狀、改善左室功能和功能性容量，改善左室重構，進而降低患者入院率、病死率，并且患者耐受性較好。,1999年以來發表的幾個大規模臨床試驗(MERIT-HF, CIBIS-II 和COPERNICUS)奠定了受體阻滯劑治療心力衰竭的有力地位, 以令人信服的證據結束了使用受體阻滯劑治療心力衰竭中存在的爭議和困惑, 是具有里程碑式的臨床試驗。 目前，受體阻滯劑已經成為治療心力衰竭的基本藥物，這是受體阻滯劑問世40多年來最大的進步之一。,心衰的內科治療措施已從短期、血流動力學藥理學的模式轉為更長期的修復性的策略，目的是有力地改變衰竭心臟的生物學性質。,在紐約舉行的2012年美國高血壓學會年會，公布了美國學者Elliott教授等人關于受體阻滯劑對死亡和心衰住院影響的薈萃分析結果。該薈萃分析顯示：整體而言，受體阻滯劑較安慰劑在預防伴左室功能受損的心衰患者的死亡和心衰住院方面療效更顯著。,研究人員對2001貝葉斯薈萃分析(Ann Intern Med. 2001;134:55060)進行了更新，增加了近期5 項臨床試驗（ 美國卡維地洛試驗，COPERNICUS, BEST, CAPRICORN,SENIORS）結果。此薈萃分析共納入27項試驗(n=20313) 。在安慰劑對照試驗中，死亡發生率分別為16% (安慰劑: 1637/9792), 8% (卡維地洛:315/3819), 7% (美托洛爾: 183/2477), 13% (比索洛爾: 209/1647), 28% (布新洛爾:415/1500), and 16% (奈必洛爾: 169/1078)。,受體阻滯劑治療心衰的理論基礎,心衰時患者的1受體下調，mRNA表達下降，參與受體減敏的G蛋白偶聯受體激酶GRK2增加，促進心功能惡化，而受體阻滯荊就是通過1受體阻滯作用及降低GRK2水平，抑制受體下調，而保護心功能。腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)的過度興奮則加速心肌重構。除交感神經系統(NS)和RAAS外，內皮素、白介素等細胞因子的持續激活能夠導致心肌細胞的功能異常、損傷和細胞凋亡，介導心肌重構。受體阻滯劑阻斷心臟的1腎上腺素受體，減小心臟收縮力和速率，進而減小動脈血壓和心臟負荷。此外，腎臟1腎上腺素受體阻斷抑制腎素的釋放，進而減少血管緊張素和血漿醛固酮水平。它們還有一個主要的作用，降低整個交感神經的活性。,受體阻滯劑在心衰治療的初期具有一定的負性肌力作用，可能降低LVEF，但是長期治療(3個月)后，則可以改善心功能，提高LVEF。治療412個月，則能降低心室肌重量和容量、改善心室形狀，提示其能夠延緩和逆轉心肌重構。另一方面，受體阻滯劑能夠減慢心率，延緩心室充盈時間，有利于冠狀動脈灌注，減少心肌耗氧量，降低游離脂肪酸的釋放，改善心臟能量代謝，并減少心肌氧化應激反應，以及抗心率失常作用，降低猝死率等而有利于心衰的治療。,雖然對抗1受體激活(從而阻止其長期的有害作用)是所有阻滯劑的通有性質并已被臨床療效所證實，但是最近發現的幾個特性將作為預測其有益作用的關鍵因素。這些因素包括受體多形性或蛋白受體激酶調節受體的減感，以及特殊的阻滯劑輔助的藥效學屬性。目前受體阻滯劑的作用機制并沒有完全闡釋清楚，而且它們之間的作用機制顯著不同。不同的受體阻滯劑在藥效動力學和藥代動力學特性方面也有明顯不同。新型受體阻滯劑在對腎上腺素受體的親合力、選擇性以及部分激動活性方面不同于以往的受體阻滯劑。這可能對它們的作用機制以及臨床應用產生重要影響.,受體阻滯劑治療心衰的適應癥,(1)所有慢性收縮性心衰、NYHA I級病情穩定以及階段B、無癥狀性心衰的患者均必須應用受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA IV級者需待病情穩定后，在嚴密監護下由?？漆t師指導應用。(2) 受體阻滯劑應盡早開始應用，不要等到其他療法無效時才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡。受體阻滯劑如能早期應用，有可能防止患者死亡。(3)應告知患者：癥狀改善常在治療23個月后才出現，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進展；不良反應常發生在治療早期，但一般不妨礙長期用藥。(4)一般應在利尿劑和ACEI的基礎上加用受體阻滯劑。,禁忌證,(1)支氣管痙攣性疾病、心動過緩(心率60次min)、二度及以上房室傳導阻滯(除非已安置起搏器)者均不能應用。(2)心衰患者有明顯液體潴留、需大量利尿者暫時不能應用，應先利尿，達到干體重后再開始應用。,受體阻滯劑分類,根據其作用特性不同而分為三類:第一類為非選擇性的,作用于1和2受體,常用藥物為普萘洛爾（心得安）,目前已較少應用;第二類為選擇性的,主要作用于1受體,常用藥物為美托洛爾（倍他樂克）、阿替洛爾（氨酰心安）、比索洛爾（康可）等;第三類也為非選擇性的,可同時作用于和1受體,具有外周擴血管作用,常用藥物為卡維地洛、拉貝洛爾。,研究發現，所有被證實能顯著降低猝死發生的受體阻滯劑都是高度親脂性、脂溶性受體阻滯劑。理論上認為親脂性好、1選擇性強、無內源性擬交感神經作用的受體阻滯劑可能會使患者的治療效果更好。,美托洛爾,特點：親脂性，1選擇性，極大部分肝臟代謝，胃腸道吸收，酒石酸美托洛爾（倍他樂克平片）琥珀酸美托洛爾（倍他樂克緩釋片）,酒石酸美托洛爾,自2002年國內一直應用美托洛爾平片治療HF，根據我國的研究和經驗，包括國內核心期刊800多例的報道，HF患者能從治療中獲益，且耐受性良好。因此，結合我國的國情，中國2007年慢性心力衰竭診斷治療指南仍建議美托洛爾平片可以用來治療HF。,琥珀酸美托洛爾,1986年最先在歐美上市的新型美托洛爾緩釋片(倍他樂克緩釋片)，采用了各自均能作為獨立恒速釋放單元的多微囊技術。藥片進入胃內迅速崩解，微囊釋放并廣泛分布于消化道內，釋放過程十分穩定，不受進食、體液pH值、腸蠕動等生理因素影響。,與平片和其他常用的受體阻滯劑，如比索洛爾、卡維地洛等相比，美托洛爾緩釋片在藥代動力學和藥效學方面具有顯著優勢，突出表現為: 覆蓋24小時平穩均衡的血藥濃度；能保持理想的選擇性1受體阻滯效應；降壓谷峰比89%；給藥后18 h24 h 的1受體阻滯作用強，有利于控制血壓晨峰。由于給藥次數 1日1次，不良反應明顯減少，因而改善患者的依從性。MERIT-HF的亞組分析表明：與安慰劑相比，對氣道阻力的干擾、對糖代謝的影響均無差別，特別是新發糖尿病并未增加；而各種原因的撤藥率更低于安慰劑組。因而，美托洛爾緩釋片已被廣泛應用于CHF患者。,美托洛爾相關研究,MDC研究美托洛爾治療非局部缺血性心肌病及輕至中度心力衰竭患者，在12個月時提高了運動耐力、生活質量和心功能，使得死亡和需要心臟移植患者及心力衰竭惡化的聯合危險度降低了34(P=0.058)使列人心臟移植的危險度顯著降低(P=0.0001) 。,MERIT-HF研究(美托洛爾控釋劑、緩釋劑干預充血性心力衰竭試驗)共人選3991例缺血性或非缺血型心肌病，NYHA心功能I級，LVEF40的慢性心力衰竭患者。平均隨訪l8個月，美托洛爾起始劑量為12.5mg/d或25mg/d，目標劑量每日200mg，劑量在8周內逐步遞增，實驗結果提示美托洛爾組較安慰劑組死亡危險相對下降34，猝死率下降41，心率衰竭引起的死亡下降49。,MERIT-HF Study Group. Lancet 1999, 353(9169):2001-7,隨訪月,累積死亡率(%),安慰劑組P= 0.0062 (校正后)P= 0.00009 (原始數據),美托洛爾組,相對危險性降低=34%,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,MERIT-HF 試驗結果：倍他樂克降低心衰患者總死亡率,目標劑量的確定：,應盡量達到臨床試驗推薦的目標劑量或患者能耐受的劑量。治療宜個體化，一般以心率為準：清晨靜息心率55-60次min(不低于55次min)即為達到目標劑量或耐受劑量。,起始和維持必須從極低劑量開始，如美托洛爾緩釋片12.5 mg，每日1次，美托洛爾平片6.25 mg，每日2-3次，如患者能耐受前一劑量，每隔2-4周將劑量加倍；如出現不良反應，可延遲加量直至不良反應消失。起始治療時阻滯劑有時可引起液體潴留，需每日測體重，一旦出現體重增加，即應加大利尿劑用量，直至恢復治療前體重，再繼續加量，并達到目標劑量。,受體阻滯劑治療心力衰竭, 早期可能會由于其明顯的負性變力及變時作用而使血流動力學改善不明顯甚或加重( 急性期藥理學作用), 所以在治療時強調以小劑量起始治療 ，以緩慢的速度遞增, 2 4周劑量加倍, 盡量達到患者的最大耐受劑量, 慢慢改善患者的心功能。,與ACEI的合用,ACEI一般與受體阻滯劑合用，因兩者有協同作用。切勿因為不能達到ACEI的目標劑量，而推遲受體阻滯劑的使用。ACEI與受體阻滯劑孰先孰后并不重要，關鍵是兩藥合用，才能發揮最大的益處。因而，在應用低或中等劑量ACEI的基礎上，及早加用受體阻滯劑，既易使臨床狀況穩定，又能早期發揮受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協同作用。兩藥合用以后，還可以根據臨床情況的變化，分別調整各自的劑量。,應用ACEI聯合美托洛爾，可以從不同途徑抑制心肌重塑，長期應用有助于老年慢性心衰患者逆轉左室肥厚，改善心肌缺血，提高運動耐量，減少住院率，降低死亡率。ACEl對局部RAAS的直接作用，抑制心肌間質膠原的生成，抑制心肌梗死后心室重構。受體阻滯劑通過提高1受體密度，恢復受體對正性肌力藥物的敏感性，抑制心衰患者過度激活的腎素血管緊張素系統及交感神經系統活性。,總之，ACEI聯合受體阻滯劑（美托洛爾），能改善心肌重塑的神經內分泌機制，雖然對血流動力學的改善不明顯，但長期應用卻能改善心肌的生物學功能，改善臨床癥狀和心功能，使左室射血分數增加，提高生活質量，降低死亡和心血管事件的危險性。,美托洛爾對擴張型心肌病心衰治療,擴張型心肌?。―CM）的發生、發展的基本機制是交感神經系統與腎素血管緊張素醛固酮系統的長期慢性激活促進心肌重塑，造成心功能惡化。受體阻滯劑主要通過阻斷過度激活的神經內分泌系統、阻斷心肌重塑來治療擴張型心肌病。,有研究顯示，美托洛爾無論是平片還是緩釋片，均對治療DCM有效，不僅能協同控制心力衰竭，而且能夠提高患者的生活質量。因此，對于無室性心律失常發生危險的患者，在應用緩釋片有困難的前提下，合理使用平片也能獲得較好的臨床療效。該研究進一步肯定了美托洛爾在DCM心力衰竭中的應用價值，尤其是緩釋片，吸收過程更加穩定持久，血藥濃度更為均衡一致，每天服藥1次，患者依從性高，療效更佳，不僅可逆轉心室重構，改善心功能，還可減少惡性心律失常及心源性猝死的發生，提高患者的生活質量，降低病死率。,受體阻滯劑在急性失代償性心衰中的應用,急性失代償性心衰（ADHF）包括新發生的及由慢性心力衰竭引發的急性失代償心衰。早期由于受體阻滯劑具有負性肌力作用，并能引起短期內血流動力學惡化，而作為心衰患者的禁忌癥。,近年來，臨床薈萃分析結果顯示：1、ADHF患者入院和出院時均服用受體阻滯劑者，預后最好；而入院前在服用，出院時停用者，預后最差，故ADHF患者在出院前，如無禁忌癥，均應起始受體阻滯劑治療。2、隨機臨床研究證實，ADHF患者院內使用受體阻滯劑是安全的，因此，如果患者血流動力學穩定，無明顯低心悸，可考慮謹慎起始受體阻滯劑治療。,3、對于慢性心衰發生急性失代償時，應注意鑒別是否與阻滯劑的應用相關；如果ADHF與受體阻滯劑應用有關，常發生在啟用或劑量調整時： 如果患者為輕至中度加重，可加大利尿劑和ACEI用量，以穩定臨床狀況，待穩定后仍可繼續使用受體阻滯劑； 如果患者心衰惡化較重，可酌情暫時減量或停用受體阻滯劑，待臨床狀況穩定后，再加量或繼續使用受體阻滯劑。,4、應盡量避免突然撤藥，以免引起反跳和病情顯著惡化；5、在應用受體阻滯劑出現心功能降低，心排血量顯著下降時，必要時可短期靜脈應用正性肌力藥。綜上所述，ADHF患者院內謹慎起始或延續受體阻滯劑治療相對是安全的，可能降低長期死亡率，改善長期治療