從大型薈萃研究結果看早相胰島素在2型糖尿病發病及餐后血糖升高中的重要作用,內容提要,早相缺失對2型糖尿病發病及餐后血糖升高的作用早相缺失是2型糖尿病發生的決定因素早相缺失導致餐后高血糖瑞格列奈重塑早相，全面降糖 最新薈萃研究：瑞格列奈降糖療效優于磺脲類，安全性更佳瑞格列奈單藥及聯合治療均具有理想的降糖療效,National Diabetes Fact Sheet, 2011 CDC,比較美國的東亞裔和白人的糖尿病危險度,東亞裔患糖尿病的危險度明顯高于白人,華裔細胞功能顯著低于白人,美國女性健康研究：橫斷面研究，共納入3302人，包括白人1550人，華裔250人校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素后顯示：,Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,p=0.0011,最新研究揭示胰島功能/胰島素敏感性的族裔特征及其在糖尿病發生中的作用,2013年最新發表的大型薈萃研究包括的人種：白人、黑人、東亞人群包括74項研究 （19項黑人研究，31項白人研究，24項東亞族群研究）共納入受試者3813人其中東亞人群和白人的試驗級別都很高。,Kodama K , et al. Diabetes Care. 2013;36(6):1789-96.,Kodama K , et al. Diabetes Care. 2013;36(6):1789-96.,SI,胰島素敏感性;NGT,糖耐量正常IGT,糖耐量減低;T2DM,2型糖尿病,文獻篩選流程圖,Kodama K , et al. Diabetes Care. 2013;36(6):1789-96.,入選研究的質量評估,最新研究再次證實：早相缺失是T2DM發生的決定因素,Kodama K , et al. Diabetes Care. 2013;36(6):1789-96.,IGR(糖調節受損 ),中國研究評估了早相胰島素與胰島素敏感性在糖尿病發生中的作用,納入受試者220人：NGT 29人 肥胖NGT 63人 肥胖IGT 69人 肥胖T2DM 59人胰島素敏感性使用微小模型評估早(I)相：0-10分鐘胰島素分泌增加值,Hong J, et al. Endocrine. 2007;31(2):93-99,中國研究：早相缺失是T2DM發生的決定因素,Hong J, et al. Endocrine. 2007;31(2):93-99,早相分泌在2型糖尿病發病過程中的關鍵性再次在中國研究得到證實,Lin JD, Pei D. Diabetes Res Clin Pract. 2013 Jun;100(3):391-7.,96例40-70歲患者，BMI 20.0-30.0Kg/m2按空腹血糖分組： 正常血糖， FPG5.6mmol/l 糖尿病前期，FPG 5.6-7.0mmol/l 2型糖尿病，FPG7.0mmol/l以改良小劑量分級葡萄糖輸注試驗和頻繁取樣靜脈葡萄糖耐量試驗測患者的胰島素分泌和胰島素敏感性,肝竇內早(I)相直接抑制肝糖輸出,Catherine AD., et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005. 289:E46-52,13,重塑早(I)相可增加外周組織葡萄糖攝取,Bergman RN,et al. Diabetes, 1998,47,1941-1947,時間(min),時間(min),時間(min),600,400,200,0,0,20,40,60,80,100,120,600,400,200,0,20,40,60,80,100,120,9,6,3,0,0,0,20,40,60,80,100,120,門靜脈胰島素(U/ml),血漿胰島素(U/ml),葡萄糖攝取率(mg/min/kg),800,800,12,Cherrington AD. ADA Banting lecture, Diabetes 1999;48:11981214.,胰高糖素 vs 肝糖輸出,肝血竇胰高糖素(ng/L),肝糖凈輸出Umolkgmin-1,胰高糖素水平升高可導致肝糖輸出增加,在一定范圍內，胰高糖素的輕微增加可導致肝糖輸出明顯增加,胰島素分泌可抑制負荷后胰高糖素分泌,Unger R H , Orci L PNAS 2010;107:16009-16012。,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,早相缺失導致胰高糖素升糖作用顯著加強,血糖濃度,正常早相時，胰高糖素僅輕微升高血糖,低胰高糖素,高胰高糖素,早相缺失時，胰高糖素顯著升高血糖,早相缺失是導致餐后高血糖的主要途徑,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381Pankaj Shah P, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1999; 277:283-290.,肝糖輸出相對增加外周葡萄糖攝取減少胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素升糖作用不受抑制,小結,國內外研究證實：早相缺失是2型糖尿病發生的決定因素早相缺失通過多個環節導致餐后血糖升高肝糖輸出相對增加外周葡萄糖攝取減少胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素升糖作用不受抑制,內容提要,早相缺失對2型糖尿病發病及餐后血糖升高的作用早相缺失是2型糖尿病發生的決定因素早相缺失導致餐后高血糖瑞格列奈重塑早相，全面降糖 最新薈萃研究：瑞格列奈降糖療效優于磺脲類，安全性更佳瑞格列奈單藥及聯合治療均具有理想的降糖療效及安全性,Polonsky KS et al., N Engl J Med 1988;318(19):1225-30,800,6am,時 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,胰島素分泌速率,2型糖尿病患者存在早相缺失,pmol/min,16例T2DM患者和14例年齡、性別和肥胖情況匹配的健康對照；T2DM患者平均病程6.31.4年，HbA1c 10.30.8%；高糖鉗夾測胰島素分泌,健康對照,2型糖尿病患者,過依、寧光等.,中華內分泌代謝雜志2005;21(3):206-210,瑞格列奈重塑早相胰島素分泌,1. Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug. 2007;7(5):319-335. 2. Sheehan MT, et al. Clinical Medicine & Research. 2003;1(3):189-200.,瑞格列奈全面控糖，餐后尤佳,HbA1c,PPG,FPG,1.5-2.0%2,3.7-7.2mmol/L1,1.8-3.9mmol/L1,瑞格列奈降糖療效強,Sheehan MT, et al. Clinical Medicine & Research. 2003;1(3):189-200.,中國人群研究的薈萃研究顯示：與磺脲類相比，瑞格列奈療效及安全性更佳,患者數,Rep,SU,2310 2147,Rep占優 SU占優,-1 -0.5 0 0.5 1,HbA1c,加權均數差值(95%可信區間),-0.23-0.41,-0.06 P=0.008,患者數,Rep,SU,936 894,Rep占優 SU占優,0 0.5 1 1.5 2,低血糖,優勢比(95%可信區間),0.270.19,0.38 P0.05,患者數,Rep,SU,504 456,Rep占優 SU占優,-1 -0.5 0 0.5 1,BMI,加權均數差值(95%可信區間),-0.71-1.2,-0.23 P005,Rep 瑞格列奈SU 磺脲類BMI 體重指數,紀立農等.中國糖尿病雜志.2013年第21卷第10期 907-912,瑞格列奈降HbA1C優于磺脲類,瑞格列奈低血糖發生率低于磺脲類,瑞格列奈體重降低優于磺脲類,本薈萃分析中涉及到的磺脲類，包括了格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮這幾種臨床常用藥物。,Nattrass and Lauritzen. International Journal of Obesity. 2000. 24, Suppl 3, S21-31,對4項為期一年的雙盲、比較研究進行薈萃分析,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,* 瑞格列奈 vs. 磺脲類:p0.03,瑞格列奈,格列本脲,格列齊特,格列吡嗪,磺脲類匯總,*,重度低血糖發生率（%）,瑞格列奈重度低血糖發生率比磺脲類減少60,瑞格列奈臨床研究-單藥治療,中國T2DM患者中瑞格列奈的研究,瑞格列奈+二甲雙胍 (218例),瑞格列奈 (215例),時間 (周),2,4,8,6,10,12,14,16,0,T2DM 年齡:18-75歲 未接受過OAD治療 HbA1c 8.5% BMI 35kg/m2,為期16周、 多中心、 開放、平行隨機對照研究,主要入選標準,退出標準,不能耐受最小治療劑量(瑞格列奈+二甲雙胍1mg/500mg TID 或瑞格列奈 1mg TID) 無法控制的高血糖/低血糖,藥物劑量調整期,藥物劑量維持期,隨機 入組,篩 查,-2,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.,53,聯合及單藥組均有理想的降糖療效,0,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,瑞格列奈二甲雙胍,瑞格列奈,血糖降幅(mmol/l),HbA1c 降幅（%）,基線,10.91,0,10.73,-4.05,P=0.0017,基線,11.17,10.74,19.21,18.71,-3.78,P=0.0002,-6.60,P=0.0233,-4.51,-4.80,-7.70,54,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.郭曉蕙等.中華糖尿病雜志.2012. 4(8):474-478,單藥及聯合組均有理想的降糖達標率,55,HbA1c 8%的患者達標率,瑞格列奈,那格列奈,HbA1c20歲 既往8周接受飲食和運動治療 HbA1c :6.9-9.4% FPG120mg/dl或PPG200mg/dl,為期16周、 多中心、 開放、平行隨機對照研究,主要入選標準,退出標準,既往24周內接受過胰島素，那格列奈或磺脲類治療或12周內其他口服降糖藥或類固醇治療 心臟病，糖尿病并發癥 AST，ALT或ALP高于正常上限2.5倍 肌酐2mg/dl 惡性腫瘤 妊娠及哺乳期,0.25mg tid,0.5mg tid,隨機 入組,Ryuzo Kawamori., et al. J Diabetes Invest,2012，3(3):3028,瑞格列奈控制血糖顯著優于那格列奈,0,20,40,60,HbA1c,血糖降幅(mg/dl),HbA1C 降幅（%）,基線,7.72,0,1.0,1.5,7.59,-0.81,p0.001,基線,150.3,147.9,-18.3,p0.001,-1.17,-26.0,0.5,空腹血糖,Ryuzo Kawamori., et al. J Diabetes Invest,2012，3(3):3028,瑞格列奈,那格列奈,瑞格列奈組達標率優于那格列奈組,75%,59.1%,80%,60%,40%,20%,Ryuzo Kawamori., et al. J Diabetes Invest,2012，3(3):3028,HbA1c6.9%的達標率,瑞格列奈,那格列奈,兩組低血糖發生率相當，均無重度低血糖發生,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,重度,輕度,低血糖事件發生率（）,Ryuzo Kawamori., et al. J Diabetes Invest,2012，3(3):3028,瑞格列奈,那格列奈,0,瑞格列奈臨床研究聯合治療,*排除標準：處于臨床活躍期的心血管疾?。ㄐ墓δ芊旨塏YHA III和IV），包括研究前6個月內發生過心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙轉氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影響糖代謝調節的藥物治療（糖皮質激素）。,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,聯合二甲雙胍，瑞格列奈與格列美脲的比較,二甲雙胍瑞格列奈,二甲雙胍格列美脲,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,瑞格列奈聯合二甲雙胍：餐后血糖控制和HbA1c降低幅度顯著優于格列美脲,低血糖發生次數(次),0,0,5,7,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,兩組低血糖無統計學差異,-4 -2 0 2 16(周),藥物劑量維持期,既往SU既往Met或格列本脲+雙胍,篩查 隨機,那格列奈（n = 96）120mg 餐前,藥物劑量調整期,500 mg bid,1000 mg bid,1000 mg bid,瑞格列奈( n=96) 從1.0mg增至4.0mg/餐前,二甲雙胍導入,16周開放、對比、隨機的多中心臨床試驗16周結束時，餐時促泌劑給藥劑量的中位數為：瑞格列奈5.0 mg/d,那格列奈360 mg/d 治療全程二甲雙胍劑量為1000 mg bid,病程3個月以上，BMI 24-42 kg/m2，既往接受磺脲類藥物、二甲雙胍或低劑量格列本脲+二甲雙胍固定復方劑型,7 HbA1c12,聯合二甲雙胍的療效：瑞格列奈與那格列奈的比較,Raskin P, et al. Diabetes Care 2003;26(7):20632068,*兩組之間比較p8%的患者達標率,瑞格列奈,那格列奈,HbA1c7%)后加用單個口服藥治療16周以上的共33個研究薈萃分析，共5000例患者,Muthusamy K et al., Diabetes 2010 Suppl. P711.,瑞格列奈組與磺脲組相當,vs 其他組：p0.0001TZD vs DPP-4抑制劑：p=0.11那格列奈vs阿卡波糖：p=0.30,雙胍失效加用瑞格列奈進一步降低HbA1c1.2%,Raskin P. Diabetes Obes Metab. 2008 Dec;10(12):1167-77.,二甲雙胍聯合瑞格列奈是療效互補的理想方案,瑞格列奈,瑞格列奈聯合地特胰島素全面改善血糖控制,Andreas Liebl, 68th ADA poster,前瞻性、觀察性研究；n=