疾病狀態下的藥代動力學,北京大學人民醫院藥劑科顧 健,1,主要內容,引言機體對藥物體內過程的影響疾病對藥代動力學的影響,肝臟疾病狀態下的藥代動力學 腎病狀態下的藥代動力學 心衰狀態下的藥代動力學 內分泌疾病狀態下的藥代動力學,2,臨床藥代動力學的由來,苯巴比妥減弱氯丙嗪的睡眠作用 發現藥物代謝酶的誘導作用士的寧所致痙攣死亡的性別差 藥物代謝酶活性的性別差,3,早期 藥物療效的差異主要來源于人體對藥物的敏感度 之后 藥物作用和毒性反應的差異更多的來源于作用部 位的藥物濃度藥動學的差異,引 言,研究和學習的意義,對自身健康的重視 對于治療過程生活質量的提高 患者自身對醫療知識水平的提高醫療體制的改革，保險制度的規范化 提高藥物治療的有效性 保證患者用藥的安全性 重視治療費用的經濟性,4,臨床藥代動力學的定義,臨床藥代動力學是應用藥代動力學的原理，研究人體對藥物的作用，闡明藥物及制劑在人體內的吸收、分布、代謝、排泄的規律，以及內部因素（生理、病理和遺傳）、外部因素（藥物劑型、給藥方式和飲食）與藥效之間的相互關系。對患者實施個體化藥物治療，以期達到藥效的個體差異最小化，毒副反應發生率最低化。,5,6,6,模型框圖,藥時曲線,給藥方式,恒速靜脈點滴,靜脈注射,血管外給藥,恒速靜脈點滴,靜脈注射,血管外給藥,ka,藥代動力學表達形式,藥動學方程（一室模型）,7,靜脈注射,持續點滴,口服給藥, 吸收速率常數（ka ） 生物利用度（F） 分布容積（Vd=D/C） 消除速率常數 （ ke） 半衰期（ t1/2=0.693/ke） 全身清除率（Cltot=k0 /Css ）,8,藥代動力學的基本參數,藥物的體內過程,吸收 (Absorption) 分布 (Distribution） 代謝 (Metabolism） 排泄 (Excretion),9,引 言,10,藥物的體內過程,分布,代謝,吸收,排泄,人體對藥物吸收過程的影響,腸胃蠕動速度,11,機體對藥物體內過程的影響,機體局部的因素,胃腸內的pH值,首過效應,胃排空速度,吸收面積、血流量、藥物濃度,對藥物解離度的影響,代謝酶的量和活性對藥物作用的影響,不同的給藥途徑，其吸收速度順序 吸入速度： 舌下 直腸 肌注 皮下 口服 皮膚,12,由于局部血流的不同，導致藥物的達峰時間不同,胃腸道的pH值,藥物的被動吸收均以分子狀態通過膜屏障 大多數藥物為有機弱酸或弱堿，解離度影響藥物的吸收 解離度與藥物所處環境的pH值,13,弱酸性藥物,弱堿性藥物,HA=H+A-,BH=H+B-,例如：甲磺丁脲為弱酸性 pKa=5.4 血液中的pH=7.4 胃液中的pH=1.4 在兩種體液分子濃度相同時，血液中的離子濃度是胃液的多少倍,14,血液中,10pH-pKa,=,A-,HA,10pH-pKa,=,A-,HA,107.4-5.4,=,10000,100,101.4-5.4,=,0.01,100,胃液中,100萬倍,巴比妥類藥物（pka=7）中毒時，為了加速藥物的排泄，我們可采什么方法？,15,1、堿化血液和尿液,2、口服活性炭（活性炭加在山梨醇 溶液中）,16,胃腸道的pH值,首過效應,藥物在經過吸收過程中進入循環前，由于代謝酶的作用而消失，以及與p-AG特異性結合后，重新泵回吸收部位不能進入循環系統，使藥物吸收率的明顯降低的現象。 可分為： 腸道首過效應 5-FU 肝首過效應 大多數從肝臟代謝的藥物 肺首過效應 氯仿,17,18,腸內代謝的藥物,P-gp 是多藥耐藥基因（MDR1）的表達產物，分子量為170000，是ATP結合式轉運體家族重要成員。存在于腸上皮細胞、血腦屏障、內皮組織、肝細胞和腎小管的細胞膜上。 其在腸壁細胞膜內與藥物結合后，再通過腸壁將進入腸壁細胞的藥物釋放于腸道內，減少藥物在腸內的吸收。 例如 減少地高辛、環孢霉素的吸收 增加紫杉醇的外排,19,P-糖蛋白,胃排空速度(GER),20,膜屏障血漿蛋白體液的pH局部的血流速度,21,對于分布的影響,血液組織的屏障 血腦屏障（BBB） 血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞外液間的屏障和由脈絡叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。只有脂溶性高的小分子藥物才能通過血腦屏障，當有炎癥發生時，增加小分子物質的通透性。同時也有載體的參與, 如像p-糖蛋白的存在, 使泵入的藥物重新泵出來, BBB對于保護腦組織有重要的意義,22,胎盤屏障 胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障可經口服吸收的藥物幾乎都能通過胎盤屏障進入胎兒，只是進入程度和速度的不同脂溶度、分子大小是主要影響因素 (MW 600易通過；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉運方式主要以簡單擴散,23,血-眼屏障 血-關節囊屏障,24,25,蛋白結合率,可逆性 藥物的結合型與游離型呈動態平衡 結合物的藥理活性暫時消失，儲存于血液中 特異性低 血漿蛋白可以與不同的藥物結合，不同的藥物的蛋白結合率有 明顯的差異 競爭性 藥物間或藥物與內源物間的蛋白結合可能出現競爭 和置換 飽和性,血漿白蛋白 血漿白蛋白的濃度存在著明顯的個體差異，且白 蛋白濃度與藥物的非結合型藥物濃度無相關性。 1-酸性糖蛋白 其濃度僅為白蛋白的1/50-1/60，容易引起飽和， 因此，對于與1-酸性糖蛋白結合的藥物更易該引起 游離藥物濃度變化,26,白蛋白結合酸性藥物1酸性糖蛋白或脂蛋白結堿性藥物球蛋白許多內源性物質及維生素等,27,選擇性結合,特殊組織的結合 碘 甲狀腺 硫噴妥鈉 脂肪 四環素 骨骼 地高辛 心肌,28,藥物代謝過程,酶的作用（蛋白的量和活性） 脂溶性藥物 第一相反應（氧化、 還原、水解反應） 第二相反應（葡萄糖醛酸化、硫酸化、 氨基酸化、乙酰化、谷胱甘肽化） 水溶性代謝產物 尿和膽汁排泄,29,30,藥物氧化代謝 細胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶,31,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,CYP2E1,細胞色素P450代謝酶的特點,主要存在于微粒體內 少數存在于其它核膜中在肝臟的活性特別強 為其它臟器的3-30倍 其中CYP3A活性在小腸也特別高分子多樣性 同一類酶有多個分子種類只氧化脂溶性藥物基質特異性差 一種酶可代謝多個藥物 一個代謝途徑可有多個酶參與活性可被多個化合物誘導活性容易被其它化合物所抑制,32,人類肝藥酶活性的影響因素,33,藥物的排泄,尿中排泄 腎小球濾過（40埃） 腎小管分泌 腎小管再吸收膽汁中排泄 代謝產物的硫酸化 葡萄糖醛酸化等 排泄后在腸道吸收腸肝循環非膽的消化道排泄 唾液 胃液 胰液 腸液 其它途徑 汗腺 乳腺,34,35,局部血流速度,36,綜上所述，影響藥物的體內藥代動力學主要原因在于： 1）肝臟代謝酶活性 2）肝血流的變化 3）血漿中藥物蛋白結合率； 4）藥物局部環境的pH 5）腎臟血流的變化,疾病狀態下的藥代動力學,肝病 腎病 循環系統疾病 內分泌系統疾病,37,肝病狀態下的藥代動力學,38,主要內容,肝臟的生理結構 疾病狀態下的病理過程 與藥代動力學相關因素 藥動學參數與肝功檢查值 對于肝病患者用藥時的注意點,肝病狀態下的藥代動力學,39,肝臟的解剖位置,40,肝臟的組織學結構,41,肝內血流（膽汁）走向,42,毛細膽管,膽小管,膽管,肝外膽道,43,肝臟的血液供應及血流動力學,肝臟是體內實質器官中血供最為豐富，代謝率最高的器官， 血流量約占心血流量的25%，約為1-1.3ml/min/g肝重，全身 血量約每兩分鐘流經一次 肝臟的血流量主要受肝動脈和門靜脈雙重供應，肝動脈占 25%,門靜脈占 75% 肝臟的血流也受體液、神經和肝血竇內壓力等因素的調 節。 當病態時，門脈和肝動脈的的血流比例可能發生變化。門 靜脈和肝動脈間有一定的代償互補機制，門靜脈的血供可 以相當程度地補償肝固有動脈的供給，但肝動脈不能完全 補償減少的門靜脈血流,44,45,肝臟的主要生理功能,肝臟的造血功能 當造血需要增加過高超過骨髓造血能力的時候，肝臟可以補償性 造血內分泌功能 肝臟存在APUD細胞又產生胰島素、絨毛膜促性腺激素及促腎上腺 皮質激素等細胞，也可以提供一些激素合成的底物肝臟的免疫功能 肝臟存在的枯否細胞，肝內的內皮細胞和Pit細胞及含有的IgG、 IgA、IgM等多種分泌細胞為肝臟的免疫功能發揮作用營養物質代謝功能合成膽汁功能 蛋白質合成功能生物轉化功能,46,肝臟與藥物的代謝相關的功能,膽汁分泌起著重要的作用 肝細胞分泌的膽汁達600-1200ml/天,是促進脂類的消化和吸收是磷脂和膽固醇合成的重要場所在蛋白質的合成和分解過程中起著重要作用 除了合成自身的蛋白質以外，還合成大部分血漿蛋白質,占全身總蛋白量的40%以上 另外， 組織中含有豐富的氨基酸代謝酶，氨基酸代謝活躍生物轉化（包括藥物、毒物、外來物）,47,肝的生物轉化反應,48,49,常見肝臟疾病病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）免疫性肝炎藥源性肝炎脂肪肝肝硬化肝癌,臨床表現,黃疸、肝腫大、門脈高壓、 腹水、肝性腦病和肝衰竭,慢性病毒性肝炎,是指既往有乙型、丙型、乙型重疊丁型肝炎病毒感染半年以上，并有肝炎臨床表現者。組織學檢查可顯示不同程度的肝細胞壞死和炎癥乙型肝炎病毒進入靶細胞胞漿后侵入肝細胞核，在體內復制的病毒經單核/巨噬細胞吞噬、加工、遞呈進而激活免疫應答反應，誘發肝臟的免疫病理損傷丙型肝炎病毒進入細胞后的復制過程，可直接損傷肝細胞，同時誘導免疫病理損傷，以及機體對病毒的某些病毒成分發生的自身免疫反應,50,常見肝病,根據肝組織的損害程度分級（慢性肝炎）,輕度表現為門管區炎癥，有中性細胞和漿細胞浸潤，肝小葉保持完整，肝小葉內可有輕度肝細胞變性或點狀壞死中度炎癥可見門管區擴大，有大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，炎性細胞浸潤至門靜脈周圍，使肝界板破壞，侵入肝小葉。肝細胞可有嗜酸性變，氣球樣變等改變，肝小葉受累范圍和程度不勻，常成灶性分布，結締組織增重癥時，肝細胞壞死融合成帶形成橋接壞死，這種病變多發展成肝硬化,51,52,肝功能不全的分級方法1、采用生化指標，常用指標ALT或AST、ALP、BIL2、Child-Turcotte（CT)評分3、 Child-Turcotte-Pugh（CTP)評分4、Mayo評分5、Model for End-stage Liver Disease（MELD）評分,-朱珠等，肝功能不全分級方法概述，中國藥師；2012：15（3）：418,自身免疫性肝炎（AIH）,定義：是一類以自身免疫反應為基礎，以高丙種球蛋癥、高血清自身抗體為特征肝臟炎癥性病變。 病理：門管區大量漿細胞浸潤，并向周圍肝實質侵入行程界板炎癥是主要特征。肝小葉內可見點狀或片狀或碎片狀壞死，病情進展時也可出現橋接壞死，但門管區炎癥一般不侵犯膽管系統，無脂肪變性及肉芽腫，除最輕癥外幾乎所有的AIH都存在不同程度的的纖維化，嚴重病例可有肝硬化。當用免疫抑制劑治療炎癥可以改變，可恢復到正常至靜止期,53,藥物源性肝炎,定義 是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產物而引起的不同程度的肝損害發病機制 * 藥物代謝異常 I相反應中，最重要的肝藥酶P450酶，受許多因素 的影響，解毒的速度變慢或毒性誘導酶速度加速；II相反應中還原 型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等絕對或相對不足影響藥物毒性代謝產物 的生物轉化，產生肝毒性 * 免疫反應 藥物或代謝產物與肝內某些特異性蛋白結合成抗原誘導 免疫應答，導致肝臟免疫病理損傷 * 遺傳因素，CYP450多態性影響藥物或毒性代謝產物轉化速度，導致 毒物蓄積，產生肝臟損傷,54,脂肪性肝病,定義 以肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征，無過量飲酒史的臨床 綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化 單純性脂肪肝 肝細胞脂肪變30%，無明顯炎癥、壞死和纖維化，視可見脂肪病變 的多少分為輕、中、重 脂肪性肝炎 以肝細胞大泡性脂肪變為主，肝細胞呈氣球樣變，甚至伴有不同程 度的壞死，小葉內混合性炎癥細胞浸潤，是進展為肝硬化的關鍵期 脂肪性肝纖維化和肝硬化 肝腺泡形成廣泛竇周纖維化，繼而出現局灶性或廣泛門靜脈周圍纖 維化，再出現局灶性 或廣泛橋接纖維化，而后出現脂肪性肝硬化,55,肝硬化,定義 是有不同原因引起的慢性、進行性、彌漫性，在肝細胞廣泛變性和壞死基礎上產生肝纖維組織彌漫性增生，并形成再生結節和假小葉，導致肝小葉正常結構和血管解剖的破壞，至晚期出現肝功能衰竭，門脈高壓，和多種并發癥的肝病肝臟 在肝細胞壞死的基礎上，小葉結構塌陷，彌漫性纖維化及肝臟結構破壞，代之以纖維包裹的異常肝細胞結節。根據結節的形態可分為：小結節型肝硬化（酒精性和淤血性）、大結節型肝硬化（慢性乙肝、丙肝繼發的肝硬化)和大小結節混合型肝硬化(1-AT缺乏癥，有些Wilson病和一些乙肝繼發的肝硬化）脾 常中等腫大，門靜脈壓增高，脾慢性淤血，脾索纖維組織增生所致,56,胃腸道 由于門脈高壓，食管、胃底和直腸粘膜下層靜脈曲張、淤血。胃腸粘膜常因淤血、水腫而增厚，常伴有慢性炎癥腎臟 乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗原-抗體循環免疫復合物形成的免疫損傷，造成膜增殖性和系膜增殖性腎小球腎炎和腎小球硬化。門脈的增高使腎小球入球動脈痙攣，隨著腎小球血流量的減少，可導致腎小管變性壞死，由于肝硬化時膽紅素在腎小管沉積，膽栓形成，引起腎小管變性、壞死，導致急性腎功能衰竭,57,肝病的臨床特點,初發時較為隱蔽 在一般的生化檢查中,指標并無明顯的異常，但實際上多有不同程度的肝細胞損壞臨床的表現從幾乎無癥狀到肝功能衰竭檢驗結果往往同臨床表現有些差異,58,59,黃疸 黃疸是由血液中的膽汁色素、膽紅素的不正常增高引起的皮膚、鞏膜的黃色改變。 其原因是由于在膽汁的分泌和排泄過程受到阻礙，過量的膽紅素逆流入血所致。 肝細胞發炎或其他異常可阻礙膽紅素分泌入膽管，導致血中膽紅素水平升高；另一方面，肝外膽管由于結石或腫瘤阻塞和較為少見的大量紅細胞破壞，也可引起高膽紅素血癥。血漿中總膽紅素34mol/L時出現顯性黃疸大量的游離膽紅素存在于血漿中，與藥物競 爭結合蛋白，使藥物游離濃度增高，影響藥 物代謝,常見臨床癥狀,60,肝 腫 大 肝臟增大（腫大）意味著肝臟病變。 但實際上，許多肝病病人的肝臟還是在正常大小范 圍，甚至有縮小。肝大通常無臨床表現，但如果肝臟增 大明顯，可引起腹部不適，如脹滿感。如果發現肝增大 迅速，可有觸痛，臨床上通常通過腹壁觸摸肝臟來了解 肝臟的大小和質地，判斷肝臟病變。 通常肝炎癥、脂肪浸潤、充血或早期膽管梗阻而增 大的肝臟觸之柔軟，肝硬化時增大的肝臟觸之較硬且不 規則，而肝癌則表現為局限性腫塊。,61,門脈高壓癥 最常見的導致門靜脈高壓的原因是肝硬化引起的 血流阻力增加。 門靜脈高壓導致靜脈血管增多、變粗（叫做側支血管） 以溝通門靜脈系統和體循環。這些血管繞過肝臟運送血流， 因為這些旁路，正常時經肝臟分解、排泄物質得以直接進 入體循環。,門靜脈高壓導致的門靜脈-體循環旁路，而使經肝臟 代謝的藥物不經肝臟代謝，直接進入體循環，而導致 藥物代謝速率下降，半衰期延長，可能出現藥物療效 增加，甚至出現毒副反應,62,腹 水 腹水是液體在腹腔的聚積。 腹水傾向于以長期（慢性）的形式存在，最經常發生于肝硬化，特別是酒精性肝硬化。非肝臟疾病如癌癥、心衰、腎衰竭和結核病也可引起腹水。 肝病患者，液體由肝、小腸表面漏出，往往由多種原因聯合作用而致，包括門靜脈高壓，血管保留水分能力降低，管理體液的激素和化學物質變化等。,腹水的多少將影響到水溶系藥物的分布容積。,63,肝性腦病 肝性腦病（也稱做門靜脈系統腦病、肝昏迷）是 由于嚴重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎、中樞神 經系統功能失調的綜合癥。 由于肝損害，經由肝臟代謝或排泄的毒素，不能 被排除，同時，由于門靜脈-體循橋的建立使某些毒素 可繞過肝臟進入體循環，毒素進入大腦而影響其功能。 通常認為蛋白質降解產物，如氨的濃度增加，可 能是主要原因。 肝性腦病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能 損害的事件觸發，如急性感染或酗酒，消化道大出血， 進食過多蛋白，增加了血中蛋白降解產物的水平。另 外，某些藥物，特別是某些鎮靜劑、止痛藥和利尿劑 也可誘發肝性腦病。消除這些誘因，腦病可得到緩解。,64,肝功能衰竭 肝功能衰竭(hepatic failure)肝細胞受到廣泛、 嚴重損害，機體代謝功能發生嚴重紊亂而出現的臨 床綜合征，簡稱肝衰竭。 臨床表現：肝性腦病、腹水、黃疸、出血、 腦、肺水腫等 任何類型的肝臟疾病，包括病毒性肝炎、肝硬 化、酒精或藥物（如解熱鎮痛劑）性肝損害均可導 致肝功能衰竭。,65,已有文獻報道證實，肝臟疾病可以改變藥物吸收和處置（PK），也可以改變其有效性和安全性（PD） 慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎， 急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、 酒精性肝病 藥源性肝炎 原發性膽汁性肝硬化 黃疸 1-抗胰蛋白酶缺乏癥等肝病,肝細胞損害引起的生理功能障礙,代謝障礙 糖代謝 可導致低血糖 蛋白代謝 主要是低蛋白血癥 電解質代謝紊亂 鈉、水儲留膽汁分泌和排泄障礙 可產生高膽紅素血癥和肝內膽汁淤積凝血功能障礙 凝血因子在肝臟的合成減少，同時激活的凝血因子，在肝臟滅活清除減少，可誘發DIC生物轉化功能障礙 藥物代謝障礙 解毒功能障礙 激素滅活減弱,66,肝功能損壞引起的藥物體內過程的改變,使藥物的蛋白結合率降低,67,蛋白質合成的障礙,出現低蛋白血癥： 血漿膠體滲透壓降低，導致水腫，使有效循環減少； 可引起轉運蛋白減少，使藥物的蛋白結合率降低， 代謝酶數量的減少，影響藥物代謝,生物轉化功能障礙,酶的活性降低，使藥物代謝降低,膽紅素代謝障礙,與藥物代謝相關酶的活性的變化,急性肝病狀態下幾乎無變化，或僅輕 度降低 慢性肝病特別是隨著肝硬化程度的加 重，藥酶活性呈明顯的降低 對于P450酶系以外的代謝酶即使在慢 性肝病過程中活性降低也是輕微的 P450酶系以外的酶的活性僅有輕度降 低的傾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫 酸化、乙酰化，醇羥基脫氫化的酶的 活性即使在慢性病態下降低也是輕微的。,68,69,CYP450酶系的含量的減少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化時CYP的含量僅為正常肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低肝硬化時，總的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯降低,70,肝硬化導致肝清除率下降 肝硬化時由于肝細胞廣泛被破壞，導致細胞內藥物代謝酶的數量減少，和活性的降低，使肝臟的固有清除率（CLh，int）降低 肝硬化時，肝臟的血流也明顯降低，導致肝的總的清除率（CLh）降低 肝硬化時半衰期延長的藥物,肝固有清除率 肝臟對藥物分子代謝的能力，通常用CLh，int肝清除率 藥物從在肝臟消除的量與血的流量呈正比（假設不考慮蛋白結合率），即,71,肝清除率與肝血流和其固有清除率有關,在肝臟代謝藥物的肝固有清除率,72,安替比林在肝臟的消除率在0.05以下，幾乎不受血流的影響，是代謝依賴型藥物，蛋白結合不太高，并且幾乎不從腎臟排泄,73,不同程度的肝病與CYP酶及藥動學參數的關系,74,氯苯丁酯是降脂類藥物，蛋白結合率為90%以上，是代謝依賴型高蛋白結合率類藥物,75,血漿蛋白結合率降低,肝功能障礙，低蛋白血癥 白蛋白 白蛋白30g/L時，無變化 白蛋白30g/L時，逐漸降低 1-AG 濃度減低，結合率下降 內源物質蓄積，產生競爭性抑制 血中的游離脂肪酸、高膽紅素、尿素 結合力減弱，結合率降低,76,游離藥物的增加明顯增加藥物中毒的危險,77,肝臟疾病對于肝固有清除率高藥物和肝固有清除率低的藥物在血中蛋白結合率的影響是不同的,肝臟疾病對藥物結合率的影響,肝硬化對于肝固有清除率低的藥物的影響更明顯,AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化,78,肝硬化患者的血漿中游離型利多卡因與血漿酸性糖蛋白濃度的關系,1-AG (mg %),利多卡因游離型（%）,a為輕度；b為中度；c為重度,79,肝臟血流的影響,肝血流的減少，對不同種類藥物清除率的影響不同,80,81,肝硬化時肝血流減少的原因正常人肝血流為心輸出量的1/4，約1.5L/min肝血流的75%由門靜脈供給，25來自肝動脈肝硬化時由于肝外側枝循環的形成，門靜脈血流的5075不經肝而進入大循環，導致肝血流量明顯減少。,肝硬化時不同類型藥物的清除率,82,肝清除率（CLh）與肝血流和蛋白結合率的關系,當游離藥物百分率fub 90%時，當游離藥物百分率 fub Q