矮身材兒童診治指南中華醫學會兒科學會內分泌遺傳代謝學組,中華兒科雜志, 2008, 46(6): 428-430,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,內 容,矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問和體格檢查實驗室檢查 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,內 容,矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問和體格檢查實驗室檢查 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,什么是矮身材？,在相似生活環境下，同種族、同性別和同年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標準差者（-2 SD），或低于第3百分位數（-1.88 SD）,中國0-18歲兒童、青少年身高標準差單位數值表的解讀,身高標準差單位數值表,李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7): 487-492。,身高百分位數值表,中國0-18歲兒童、青少年身高百分位數值表的解讀,李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7): 487-492。,內 容,矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問和體格檢查實驗室檢查 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,生長激素神經分泌功能障礙、神經傳遞缺陷,垂體解剖缺陷、生長激素基因突變、腦損傷、特發性,GH 抗體、GHBP 增多、GHR 缺陷、存在抗GHR 抗體、GH 受體后缺陷,IGF-1受體數量減少IGF-1 受體缺陷IGF-1 抗體IGF-1 受體后缺陷,大腦皮質功能障礙,下丘腦性GHD,IGF-1 產生部位缺陷IGFBP3變化IGFBP3 抗體出現,炎癥性、產傷、外傷、浸潤性、激素誘導(糖皮質激素或性激素)、腫瘤 (淋巴瘤、白血病或轉移腫瘤),垂體性 GHD,GH 不敏感(GH 分泌后疾病),IGF-1 合成缺陷,IGF-1 不敏感(IGF-1 分泌后缺陷),GH 分泌障礙,GH-IGF-IGFBP 軸病病因分類,GHD,ISS，SGA,Laron 綜合征，,Turner 綜合征,ISS,兒童矮身材病因 (2),繼發性：長期慢性疾病：慢性腎功能衰竭腎小管酸中毒先天性或后天性心臟病佝僂病慢性腸炎,病史詢問,中國不同胎齡男、女新生兒體重百分位數表,中國15城市新生兒體格發育科研協作組。實用兒科雜志，1992，7(6):306-307,靶身高的計算,靶身高 (Target Height, TH)，又稱為遺傳身高計算公式：CMH (the Corrected Midparental Height)法:男孩：靶身高= (父身高+母身高+13)/2 5(cm)女孩：靶身高= (父身高+母身高-13)/2 5(cm)FPH (the Final Height for Parental Height)法:男孩：靶身高=45.99+0.78(父母身高中值)5.29(cm)女孩：靶身高=37.85+0.75(父母身高中值)5.29(cm),或4cm,體格檢查,體格檢查注意事項,身高的測量時機：每天的同一時間身高的測量：3歲以下，量身長使用量床，仰臥位測量，測量時小兒頭頂與頭板接觸，雙耳在同一水平，雙膝和下肢并攏緊貼底板，測量時測定板緊貼足跟和足底3歲以上者，量身高取正位測量，測量時枕部、臀部及雙足跟均緊貼尺板，雙足跟靠攏，兩足尖成45度，稍收下頦，使耳屏上緣與眼眶下緣的連線平行于地面,身高SDS 的計算,SDS (標準差數值，Standard Deviation Score)的計算 身高SDS= (實際身高cm-同種族同年齡同性別平均身高cm)/(同種族同年齡同性別人群身高標準差)男性，8歲，身高116 cm中國8歲男童身高平均值為 130.0cm，標準差 (SD)為5.3 cm，則該男孩的身高SDS 為 (116-130)/5.3=-2.64,體格檢查注意事項,年生長速率的計算除嬰幼兒期外，一般以6個月-1年的生長數據評價計算公式：(目前身高- n個月前身高) 12/n如：6個月前身高 114 cm，目前身高119 cm，年生長速率(119-114)12/6=10 cm/yr,2-18歲兒童青少年BMI 百分位數表,肥胖,李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7): 487-492。,超重,上下部量的定義和測量,上部量代表脊柱長度恥骨聯合上緣到頭頂下部量代表下肢長度恥骨聯合上緣到足底,實驗室常規檢查,相關指標說明,肝功能ALT: 谷丙轉氨酶AST:谷草轉氨酶GGT: -谷氨酰轉肽酶 (-GT)腎功能：尿素氮(BUN)肌酐 (Cr),血常規：紅細胞計數血紅蛋白的克數白細胞計數中性粒細胞和淋巴細胞的百分比尿常規：紅細胞潛血pH 值,特殊檢查項目,骨齡測定GH激發試驗IGF-I、IGFBP3 水平測定IGF-I 生成試驗染色體核型分析鞍區MRI：蝶鞍容積大小，垂體前、后葉大小等其他激素：血ACTH、皮質醇、血糖、性激素、PRL,進行特殊檢查的指征,身高低于正常參考值-2SD（或低于第3百分位數）骨齡低于實際年齡 2 歲以上者身高增長率在第25百分位（按骨齡計）以下者 2 歲： 7 cm/年4.5歲至青春期開始： 5 cm/年青春期： 6 cm/年臨床有內分泌紊亂癥狀或畸形綜合癥表現者有慢性疾病史（肝、腎疾病）其他原因需進行垂體功能檢查者,骨齡,骨齡（BA）代表發育年齡，根據X線的特定圖像確定，比實際年齡（CA）更能反映人體骨骼的成熟度BA通過觀察各骨化中心出現的時間、面積大小，判斷骨骼實際發育程度通過骨齡可預測成年終身高：CHN法與B-P法, TW2 和TW3 法,對左手腕、掌、指骨正位X片G-P法、TW3 法按BA發育速度可分為：BA正常：BA-CA 在-1+1歲之間BA提前：BA-CA 1歲BA落后：BA-CA -1歲,GH 缺乏試驗,原理：空腹時進行運動試驗誘發低血糖狀態，低血糖刺激GH 釋放操作流程：空腹4小時以上采血2ml后開始運動,先快走15分鐘，接著快跑5分鐘，一般心率達120140次/分以上時即可，再次采血2ml運動激發試驗的評價： 8090%正常兒童運動后GH峰值6ng/mlGH 峰值5ng/ml提示GH缺乏,運動試驗,深睡眠試驗,原理：監測自然情況下的GH 脈沖數和/或GH 濃度操作流程：在腦電圖監視下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分鐘各采血 2ml；或在睡眠后每2030分鐘采血一次測GH，共歷時12小時，計算平均GH濃度試驗結果判斷6070%正常兒童入睡后GH峰值超過10ng/ml。GH峰值低于3ng/ml常提示有GH分泌不足GH脈沖頻數少或幅度低，提示GH分泌不足12小時平均GH濃度測定對于GH神經分泌功能紊亂（GHND）所致生長遲緩有診斷意義,GH 缺乏確診試驗,刺激試驗藥物: 胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴 (L-多巴)及生長激素釋放激素 (GHRH, 用于鑒別診斷）作用原理：抑制生長抑素釋放：胰島素、精氨酸促進GHRH釋放激素：可樂定、左旋多巴兩種不同作用方式的藥物試驗，如胰島素和可樂定，或胰島素和左旋多巴結果判斷：只要有一項試驗 GH 峰值10 ng/ml，即排除GHD完全性GHD ：GH 峰值 20%，Laron 綜合征矮身材的IGF-I 濃度仍為低水平,染色體核型分析,染色體核型分析：矮身材女性均應做染色體核型分析Turner 綜合征的確診依賴于染色體核型分析染色體核型分析：一般取外周血淋巴細胞檢測若患者外周血淋巴細胞核型分析正常，但患兒出現難以解釋的生長落后、性發育遲緩，臨床高度懷疑Turner 綜合征，則有必要進行皮膚成纖維細胞的培養以排除嵌合體的情況,影像學檢查和激素檢測,下丘腦、垂體的影像學檢查一般矮身材兒童均應進行顱部的MRI檢查，以排除先天發育異常或腫瘤的可能性其他內分泌激素的檢測： 依據患兒的臨床表現，可視需要對患兒的其他激素選擇進行檢測 (如： ACTH、促甲狀腺素釋放激素、促性腺激素釋放激素),小 結,矮身材的定義中需注意同種族、同年齡、同性別矮身材的病因以下丘腦-垂體-GH-IGF 軸分析為主，再以原發性和繼發性分析矮身材病因實驗室常規檢查項目，如肝功能、甲狀腺功能等，及其異常時提示的疾病矮身材特殊檢查項目，如骨齡、GH 釋放激素試驗，及其異常時提示的疾病,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner 綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi 臨床特征鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實際年齡2歲以上兩種藥物GH激發試驗，GH峰值均10ng/ml身高增長速率4cm/y智能正常 身材勻稱、幼稚、皮脂豐滿出生時可能伴有難產或缺氧史，嬰兒期低血糖史部分患兒可伴有尿崩癥或甲低頭顱MRI顯示垂體前葉縮小,生長激素缺乏癥的診斷要點,10歲兒童,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner 綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi 臨床特征鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上生長速率正常或偏慢，一般生長速率10 ng/ml，血IGF-I正常或偏低或升高骨齡正常或稍落后出生時身長、體重正常，身材勻稱無慢性器質性疾病 (肝、腎、心、肺和骨骼畸形)無心理疾病或嚴重情感障礙，攝食正常也包括家族性矮身材和體質性青春發育延遲,特發性矮身材診斷要點,家族性身材矮小,父母身材矮小骨齡正常生長速率4cm/yr智力和性發育正常生長激素濃度正常體態大多勻稱，少數有輕度不勻稱X線可見管狀骨改變，包括第5掌骨縮短、第5指(趾)骨縮短、手臂和肢體有不成比例短小,體質性青春發育延遲,臨床特征：男孩發生率高于女孩生長速率4cm/yr矮身材，但身高與骨齡常相吻合；上下部量比例正常GH 水平常低下，甚至可達到GHD 水平，當攝入小劑量性激素后可恢復到正常骨齡、促性腺激素和性激素水平與年齡不相稱，低于相應年齡的正常值青春期延遲診斷標準：女孩于14周歲以后，男孩于15周歲以后尚完全第二性征出現(男性睪丸增大、女性乳房增大等) ；或女孩18周歲仍無月經初潮,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner 綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi 臨床特征鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,Turner 綜合征,臨床特征：身材矮小 (-2.5 SDS 以下)表現為與性腺發育不全有關的軀體異常：子宮幼稚型或發育不良、條索狀卵巢、外陰部呈幼女型青春期延遲伴血漿促性腺激素水平升高青春期無第二性征出現，原發性或繼發性閉經新生兒頸璞或先天性淋巴水腫多種軀體畸形染色體核型提示異常，常見如45 X, 45X/46XX,45X/47XXXTurner 綜合征的診斷應結合臨床癥狀和染色體核型，而染色體核型是確診的依據,A 頸璞B 肘外翻C 足部淋巴水腫D 盾形胸,D,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner 綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi 臨床特征鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,小于胎齡兒 (SGA)矮身材,小于胎齡兒又稱為宮內生長發育遲緩 (IUGR)，或小樣兒出生體重低于同胎齡、同性別嬰兒體重的第10百分位以下或低于平均體重2SD 以上；或出生身長在標準化生長表中對應胎齡的第3-10百分位臨床體征：出生時消瘦、皮下脂肪薄、皮膚干燥和營養不良 ；低血糖；宮內缺氧癥狀；宮內感染癥狀等身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上GH 激發試驗提示GH 峰濃度10g/L染色體檢查排除Turner 綜合征等,SGA 的特點,足月產體重1670 克智力落后動手能力差,注：早產兒和SGA 的區別早產兒指嬰兒出生時胎齡的概念，指胎齡不足37周SGA 是嬰兒出生時體重、身高的概念,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner 綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi 臨床特征鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,Prader-Willi 綜合征,Prader-Willi 綜合征( PWS) 是基因組印跡缺陷疾病母孕期：胎動減少新生兒期：嚴重肌張力低下, 喂養困難, 陰囊發育不良，隱睪生長遲緩、身材矮小、手足過小幼兒期：肌張力、食欲隨年齡增長逐漸改善, 開始肥胖，尤其是下腹部、臀部和股部。10%-20% 可伴糖尿病青春期：中樞性性發育低下, 性腺發育不全、小陰莖、隱睪；可能有行為問題, 如脾氣暴躁、偷吃特殊面容：額高而窄，小魚際肌萎縮，杏仁眼，三角形嘴智力低下：智商在20-80 之間垂體MRI 可提示垂體發育不良,Prader-Willi 綜合征,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長激素缺乏癥診斷要點特發性矮身材診斷要點Turner 綜合征診斷要點小于胎齡兒矮身材診斷要點Prader-Willi 臨床特征鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,先天性甲狀腺功能低下,又稱為呆小癥，克汀病主要臨床特征：生長遲緩、智能發育遲滯、全身器官代謝低下實驗室檢查：先天性甲低中 90% TSH 顯著升高，75% T4 降低 TSH 升高 (原發性甲減)、TSH 正常或降低 (繼發性)T4 降低T3，rT3 對甲低的診斷實際意義有限,先天性甲減的癥狀,年齡：13.3身高：111.5 (-8.9 SDS)體重：29kg (+4.5 SDS)骨齡：4.5 歲上下部量比例約為2,年齡：9歲體格發育相當于1歲,舌大外伸，唇厚不會講話、走路皮膚粗糙干厚,先天性軟骨發育不良,軟骨發育不良時最常見的遺傳性身材不成比例的骨骺發育不良，屬常染色體顯性遺傳，男女兩性均可發病診斷要點：頭大，前額突出，軀干大小正常而四肢短小，三叉手，腹部前突，臀部后翹等,先天性軟骨發育不良,8歲10個月,腎小管酸中毒矮身材,病因：慢性酸中毒導致GH釋放減少腎小管酸中毒是一組由不同原因引起的腎小管排泌氫離子和回吸收碳酸氫離子發生障礙使尿酸化受損，以高氯性酸中毒為主要臨床表現的疾病臨床特征：酸中毒癥狀，如惡心、嘔吐、厭食；明顯生長落后；低血鉀致肌肉無力；低血鈣致手足搐愵等 診斷：除臨床癥狀外，主要根據有慢性代謝性酸中毒情況，且酸中毒程度與尿pH值不成比例,矮身材的診斷流程從臨床癥狀方面,矮身材的診斷流程從激素水平方面,小 結,生長激素缺乏癥診斷要點身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實際年齡2歲以上兩種藥物GH激發試驗，GH峰值均10g/L身高增長速率4cm/y智能正常 特發性矮身材診斷要點身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上生長速率正常或偏慢，一般生長速率10 g/L，血IGF-I正常或偏低或升高骨齡正常或稍落后,Turner 綜合征確診依賴于染色體核型分析異常45X, 或45X/46XX，或45X/47XXX小于胎齡兒矮身材診斷要點符合小于胎齡兒定義身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上GH 激發試驗提示GH 峰濃度10g/L染色體檢查排除Turner 綜合征等主要需鑒別的其他矮身材疾病先天性甲狀腺功能低下軟骨發育不良腎小管酸中毒,小 結,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價GH 治療適應癥和治療劑量GH 使用注意事項GH 療效評價指標GH 療效影響因素 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價GH 治療適應癥和治療劑量GH 使用注意事項GH 療效評價指標GH 療效影響因素 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,矮身材的治療,矮身材兒童的治療措施取決于其病因生長激素治療FDA批準的GH治療常見適應癥1985年 GHD1993年 慢性腎功能衰竭1996年 Turner 綜合征2000年 Prader-Willi綜合癥2001年 小于胎齡兒2003年 特發性矮身材2006年 Shox 基因缺乏2008 年 Noonan 綜合征生長激素治療SFDA 批準賽增 治療適應癥1998 年 GHD,生長激素的治療,國內可供選擇的有GH粉劑和水劑兩種，水劑的促生長效應較好劑量根據需要和觀察到的療效進行個體化調整GHD 常用劑量： 0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d)青春發育期GHD、Turner綜合癥、小于胎齡兒、特發性矮身材和某些部分性生長激素缺乏癥患兒，劑量應為0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d)療程推薦治療至達到終身高療程視需要而定，通常12年以上亦可根據療效和家庭經濟狀況而定,注：WHO標準生長激素比活性 1 mg=3.0 U,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價GH 治療適應癥和治療劑量GH 使用注意事項GH 療效評價指標GH 療效影響因素 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,GH 使用注意事項 之肝炎病毒,GH 和肝炎病毒均可能增加腫瘤發生風險GH 可通過誘導肝細胞產生IGF-I 促進細胞的有絲分裂、細胞生長和分化增殖，此外IGF-I 有抗凋亡的作用乙肝病毒和丙肝病毒具有潛在的致肝細胞癌變作用肝炎病毒和肝功能異常時慢性丙型肝炎一般不建議GH治療慢性乙肝處于活動期， AST和ALT異常的，不能用GH治療慢性乙肝處于穩定期或乙肝病毒攜帶者，AST和ALT正常的，可以在嚴密監測肝功能的情況，謹慎用GH治療,GH 使用注意事項之糖尿病,糖耐量異常和糖尿病不是GH 的禁忌癥治療過程中應嚴密監測血糖和血胰島素水平NCGS 等研究認為GH 治療不會導致1型糖尿病的發生；由于2型糖尿病的發生率在兒童中逐年上升，且不同的種族，其發病率并不一致，目前對GH 是否影響 2型糖尿病發病的評價尚不一致由于在治療過程中，部分患者會出現高胰島素血癥，故在GH 使用過程中，應嚴密監測糖代謝相關指標，如空腹血糖和胰島素水平Turner 綜合征、SGA、PWS 以及糖尿病家族史同時肥胖的兒童糖尿病發生風險較高，GH治療前應測定血糖和血HbA1c，并評價糖尿病危險因素,GH 使用注意事項之惡性腫瘤,有腫瘤既往史研究認為對于有腫瘤發生危險的患者，GH 可能增加其發病風險1不提倡在放射治療顱部惡性腫瘤后2年內進行GH 治療2無腫瘤既往史目前尚無文獻認為對無腫瘤史或無腫瘤發生風險的患者禁用GH治療前排除腫瘤發生風險家族史 (消化道腫瘤，如結腸癌)：有家族史者，實驗室檢查腫瘤相關指標 (如CEA，CA242等)常規頭顱部MRI,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-177Clayton PE, et al. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價GH 治療適應癥和治療劑量GH 使用注意事項GH 療效評價指標GH 療效影響因素 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,GH 療效評價的指標,短期療效指標身高SDS 及其變化年生長速率長期評價指標終身高SDS與靶身高SDS 差距,GH 療效評價的指標,GH 治療的最大效應在治療612個月時出現，建議療效評價在治療6個月之后進行個體對GH 的治療反應存在很大差異短期治療有效的評價第1年身高至少增加0.25 SDS1ISS 患者2第1年身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生長速率 3cm,中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝病學組，中華兒科雜志, 2008, 46(6): 428-430 Cohen, et al. J Clin Endocrinol Metab,2008, 93: 42104217,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價GH 治療適應癥和治療劑量GH 使用注意事項GH 療效評價指標GH 療效影響因素 生長激素治療的安全性分析 臨床常見問題討論,GH 療效影響因素,激發試驗最高GH峰值第1年身高增長率 開始治療年齡、骨齡開始治療時身高/開始發育時身高父母身高SDS（靶身高）IGF-I 水平GH劑量治療持續時間,ISS療效：有一定改善，但個體差異很大，不一定能滿足患者或家長對身高的期望，在治療前進行知情同意很重要,當GH 療效不佳時，還需考慮：,GH劑量不足 治療依從性差GH粉劑產生抗體 甲狀腺功能低下 合用大劑量糖皮質激素 骨骺閉合 測量不準確 存在全身慢性疾病 GH治療無效,小 結,生長激素治療劑量：GHD 常用劑量：0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d)其他適應癥劑量：0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d)治療前應評估的治療風險：肝炎病毒糖尿病發生風險腫瘤發生風險糖尿病發生高危險人群：Turner 綜合征、小于胎齡兒、Prader-Willi 綜合征糖尿病家族史同時肥胖者,短期治療有效的評價第1年身高至少增加0.25 SDSISS 患者第1年身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生長速率 3cm生長激素治療療效評價指標身高SDS 及其變化年生長速率終身高SDS與靶身高SDS的差距,小 結,小 結,生長激素療效影響因素激發試驗最高GH峰值第1年身高增長率 開始治療年齡、骨齡開始治療時身高/開始發育時身高靶身高IGF-I 水平GH劑量治療持續時間,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析隨訪監測內容不良事件發生機理、發生時間和處理NCGS 最新安全性數據報告 臨床常見問題討論,療效的評價和隨訪間隔治療過程中需監測的實驗室項目,注：長期隨訪每3個月一次同時記錄各項不良事件主訴、體格檢查情況療程中應觀察性發育情況，按需處理骨齡一般每年測定1次,內 容,矮身材定義及臨床診治流程 矮身材疾病的診斷和鑒別診斷 生長激素治療的療效評價 生長激素治療的安全性分析隨訪監測內容不良事件發生機理、發生時間和處理NCGS 最新安全性數據報告 臨床常見問題討論,rhGH 治療的不良事件,局部反應亞臨床型甲低水腫關節痛特發性顱內壓升高股骨頭滑脫脊柱側彎GH 抗體糖代謝異常惡性腫瘤男性乳房發育,不良事件發生時間,金賽藥業藥物不良事件監測系統數據,局部注射反應,產生機制：主要是對雜質蛋白的過敏反應主要與GH 制劑的純度和個體反應性有關出現時間常在首次用藥后即刻出現，第23 天達高峰，1周后消失處理原則一般為輕度，無需特殊處理如有嚴重全身性過敏反應出現，需停藥觀察,亞臨床性甲低或低T4 癥,發病率：34%-60%病因：目前多數研究認為rhGH 治療是使隱匿的中樞性甲狀腺功能低下變為顯性的1,2，而不是由rhGH 治療導致亞臨床型甲低使用外源性GH后，由于GH的負反饋作用使生長抑素水平增加，導致垂體對下丘腦釋放的TRH反應遲鈍，TSH的分泌受到抑制3外源性GH治療使得T4的利用和轉換增加，TSH的儲備功能不足，使T4合成下降，導致血清T4水平下降4處理：治療前全面評價甲狀腺功能，以發現甲狀腺激素分泌降低現象補充甲狀腺素 (L-T4),Giavoli C, et al. Horm Res,2006,65(5):223-230Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:2Alcantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-864Seminara S, et al. Horm Metab Res，2005，37（12）：751-756,特發性顱內壓升高,病因：在沒有占位性病變的情況下，中樞神經系統的體液轉移造成腦脊液壓力增加，這種體液轉移和腦脊液的生成增加或排出減少有關1GH通過腎素-血管緊張素系統導致細胞外液增加GH 通過血腦屏障使腦脊液中IGF-I水平升高，通過作用于鼠脈絡膜上豐富的IGF-I受體介導腦脊液的產生2,1 Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1. Res 2000;10:3062 Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,特發性顱內壓升高,發生時間1 ：約60% 在6個月之內，22% 在用藥2年后發生率：在慢性腎功能不全，Turner 綜合征，器質性GHD 患者發生率較高，在ISS 患者發生率最低處理2：停藥數周或數月后緩解，再次使用GH，特發性顱內壓升高 一般不會再次發生癥狀重者可采取使腦脊液壓力降低的措施，包括：給予地塞米松、小劑量的脫水劑、利尿劑等,1 Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-1772 Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,糖尿病或糖調節受損,短期效應 在GHD、TS 和ISS 患者短期3-6個月的治療過程中，未發現空腹血糖和糖負荷后血糖濃度發生變化 長期效應可能主要降低肝臟胰島素敏感性，產生高胰島素血癥在對GHD、Turner 綜合征、ISS和Prader-Willi 綜合征長期治療3-5年后，發現血胰島素水平升高，但糖代謝處于正常穩態最終是否導致糖調節受損，甚至糖尿病的產生，目前尚無定論,Clayton PE, Cowell CT. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317,注意事項：GH治療前應做血糖檢查，排除糖尿病GH 治療期間定期復查血糖，通常每3月1次；用藥1年后如無異常，可每年復查1次有SGA患兒、Turner 綜合征、Prader-Willi 綜合征、有糖尿病家族史合并肥胖患者，需謹慎用藥及密切隨訪！Turner 綜合征、PWS、宮內發育遲緩這些疾病本身就是發生2型糖尿病的高危人群，具有糖尿病家族史的肥胖兒童也是糖尿病的高發人群Turner 綜合征患兒使用氧雄龍治療也會增加胰島素抵抗，是干擾糖代謝的一個因素,糖尿病或糖調節受損,處理原則：輕度血糖或胰島素升高，在嚴密監測的同時，可暫不予特殊處理發生空腹血糖受損、糖耐量減退或糖尿病者，GH應減量或停用若糖尿病患者需進行GH 治療，應簽署知情同意，治療過程中需及時調整降血糖藥物劑量,糖尿病或糖調節受損,源于1： 1988年日本學者首次報道了5例接受GH治療后發生白血病的患者，和同年齡的正常兒童相比，白血病的發病率增加了9倍 2例治療前就具有高危因素：1例曾經接受過放療，1例具有染色體異常NCGS數據庫2對腫瘤的長期監測說明GH長期治療不會增加無腫瘤發生風險患者的白血病、中樞神經系統腫瘤或顱外惡性腫瘤（新發或復發）的發病率,惡性腫瘤,Watanabe S, et al. Lancet 1988 May 21;1(8595):1159-60Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,NCGS 最新長期安全性分析報告中指出， 無腫瘤發生風險的患者中，GH 治療后，新發惡性腫瘤標準發生率為1.12 (95% CI: 0.751.61)，與正常人群無顯著差異在有惡性腫瘤發生風險的患者中惡性腫瘤既往史者第二腫瘤的發生風險性更高，尤其是對原發腫瘤進行放射治療的患者；雙側視網膜神經膠質瘤的兒童患者風險性更高,GH 不會升高惡性腫瘤發生風險,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,嚴密監測IGF-1水平有助于排除腫瘤發生風險,治療過程中，嚴密監測血清IGF-I 和IGFBP-3 水平，使其維持在-2SD+2SDIGF-I 水平升高高于+2SD， GH 需要減量若IGF-I 水平異常升高，而 IGFBP3 水平未見顯著升高，應高度警惕腫瘤的發生,IGF-1和IGFBP3 水平的平行改變不會增加腫瘤的發生風險,Cohen P, et al.Growth Horm IGF Res 2000,10:297-305,IGF-1 水平與腫瘤發生風險之間不存在顯著的相關性高IGF-1 + 低IGFBP3 水平可導致結直腸癌風險增高,生長過快引起的不良事件,股骨頭骺滑脫脊柱側彎,股骨頭骺滑脫,機制：目前具體原因不清，股骨頭骺是骨質薄弱環節營養供給不能滿足骨骼生長需要軟骨發育不良：骺板軟骨不能正常化骨而轉化為纖維組織導致內分泌學說：青春發育期的激素分泌紊亂可時股骨頭骨骺端變薄外傷學說：骺板本身軟弱，外傷是產生滑脫的誘因危險因素：生長速度過快、肥胖、外傷、放射治療、甲低等處理：長期的