新生兒期疫苗接種及相關問題建議,我國目前開展的新生兒期疫苗接種主要是乙肝疫苗和卡介苗，但由于中國藥典和預防接種管理部門制定的新生兒疫苗接種適應證、禁忌證及相關規定比較籠統，疫苗接種工作人員難以科學掌握；同時醫患關系緊張，偶發的預防接種異常反應被過度渲染等因素，也造成部分疫苗接種工作人員非常謹慎地將一些不必要的輕微癥狀或疾病也列為接種禁忌證。基于上述情況，旨在為從事新生兒疫苗接種相關工作人員提供一定的指導，相關專家結合國內外最新循證醫學研究進展和臨床實踐提出本建議。,母嬰傳播是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的主要途徑，30%50%的慢性乙型肝炎患者通過母嬰傳播途徑感染1,2。研究發現，新生兒和兒童期感染HBV慢性化轉歸比例分別為80%90%和30%50%，明顯高于青少年和成年時期的5%10%3。因此，阻斷母嬰傳播是控制乙型肝炎流行和降低HBV感染后危害的必要手段。乙肝疫苗是唯一的國內外均在新生兒出生時就常規接種的疫苗。1992年起，我國對所有健康足月兒按0、1、6月方案接種乙肝疫苗，乙肝疫苗已被列入法定預防接種項目。新生兒普遍乙肝疫苗接種，結合乙肝母親嬰兒聯合免疫阻斷，我國人群總的HBV表面抗原(HBsAg)攜帶率已降至7.18%。,盡管阻斷乙肝母嬰傳播工作取得了顯著成效，但每年乙型肝炎仍位居我國新發傳染病的前列，新生兒乙肝疫苗接種還存在接種不及時、不規范、第2針禁忌證掌握過嚴等突出問題。為進一步規范新生兒乙肝疫苗首針及第2針接種，減少因疫苗不及時規范接種給乙肝阻斷工作帶來的隱患，中國婦幼保健協會新生兒保健專業委員會和中國醫師協會新生兒科醫師分會在總結國內外相關研究成果的基礎上，提出此建議。,(一)接種時間,1母親HBsAg陰性新生兒乙肝疫苗接種：我國1992年起對所有健康足月兒按0、1、6月方案接種乙肝疫苗，出生體重2 500 g且胎齡37周的健康新生兒，出生24 h內接種首針。國內有研究發現，早產和低出生體重為新生兒出生后未及時接種首針乙肝疫苗的主要原因4。國外多項研究已證實，出生體重2 000 g以上、生命體征穩定的早產兒和低出生體重兒應該與足月兒一樣常規接種乙肝疫苗。大多數情況下，出生體重和胎齡不應作為疫苗接種的限制條件5。美國兒科學會建議臨床狀態穩定、體重2 000 g的早產兒和低出生體重兒應與足月兒一樣，在生后不久完成首針乙肝疫苗接種6。生后日齡不足30 d出院的早產兒和體重2 000 g的低出生體重兒，應在出院時完成首針乙肝疫苗接種7。,中華醫學會婦產科學分會產科學組2013年制定的乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南8中也建議：早產兒如果生命體征穩定，出生體重2 000 g，即可按0、1、6月3針方案接種；如果生命體征不穩定，應先處理相關疾病，待穩定后再按上述方案接種。如果早產兒出生體重2 000 g，待體重到達2 000 g后接種首針(如出院前體重未達到2 000 g，在出院前接種首針)；12個月后再重新按0、1、6月3針方案進行接種。Lian等9研究表明，在臨床狀態穩定時接種乙肝疫苗，78%體重1 800 g的早產兒可獲得血清學保護。Arora等10通過對82名早產兒和60名宮內發育遲緩足月兒進行對照研究發現，無論出生體重多少，出生時在計劃免疫外增加一劑乙肝疫苗對早產兒都是有益的。國內一項多中心臨床研究亦支持此觀點11。,根據上述指南、相關研究及國家衛生計生委發布的國家免疫規劃兒童免疫程序及說明(2016年版)最新要求，本專家小組建議：HBsAg陰性母親所生足月新生兒在出生后24 h內接種首針重組酵母乙肝疫苗或重組倉鼠卵巢(CHO)細胞乙肝疫苗，每劑次10 g，最遲在出院前完成。危重新生兒，如極低出生體重兒，嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應在生命體征平穩后盡早接種首針乙肝疫苗。,2母親HBsAg陽性新生兒乙肝疫苗接種：HBsAg陽性母親新生兒是HBV感染的高危人群，如不采取免疫預防，HBsAg陽性、HBeAg陰性母親的新生兒12月齡時發生慢性HBV感染的比例高達40%50%，而HBsAg和HBeAg同為陽性母親的新生兒12月齡時90%發生慢性HBV感染12。孕婦HBsAg陽性時，無論HBeAg陽性與否，足月新生兒必須及時注射乙肝免疫球蛋白( hepatitis B immunoglobulin，HBIG)和全程接種乙肝疫苗(0、1、6月3針方案)。HBIG需在出生后12 h內(理論上越早越好)使用，其有效成分是抗HBs，肌肉注射后1530 min開始發揮作用，保護性抗HBs至少可維持4263 d，此時體內已主動產生抗HBs，故無需第2次注射HBIG。,美國兒科學會2003年發布的疫苗接種指南和中華醫學會婦產科學分會產科學組2013年制定的乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南8建議：不管胎齡和出生體重，出生后無論身體狀況如何，攜帶HBV母親分娩的新生兒必須在出生后12 h內接種HIBG，HBIG劑量100 IU；體重2 000 g的早產兒如生命體征穩定，無需考慮體重，盡快接種首針乙肝疫苗；如果生命體征不穩定，待穩定后盡早接種首針；12個月后或體重達到2 000 g后，再重新按0、1、6月3針方案進行接種。,廣東省疾病預防控制中心(CDC)發布的相關疫苗接種建議也指出13：母親HBsAg陽性或HBsAg情況未知時，出生體重10 mIU/ml的百分比，差異無統計學意義(P0.05)，分別為94%和98%。但接種3針疫苗后早產兒抗體滴度的幾何平均數低于足月兒組(92.75比310.59)。,根據上述指南、相關研究及國家衛生計生委發布的國家免疫規劃兒童免疫程序及說明(2016年版)最新要求，本專家小組建議：母親HBsAg陽性新生兒，無論出生后身體狀況如何，在12 h內必須肌肉注射100 IU HBIG；若生命體征穩定，無需考慮出生體重及胎齡，應盡快在不同(肢體)部位接種第1針10 g重組酵母乙肝疫苗或20 g重組CHO細胞乙肝疫苗；如果生命體征不穩定，待穩定后，盡早接種首針乙肝疫苗；若為早產兒或低出生體重兒，出生時接種的疫苗劑次不應計算在必須的3針次程序內，在滿1月齡后，再按0、1、6月方案完成3劑次共4針乙肝疫苗接種程序。如果母親HBsAg結果不明，先給新生兒注射HBIG，然后立即對母親進行乙肝標志物快速檢測，根據檢測結果參照上述標準執行。鑒于目前多數文獻研究不支持間隔34周后再注射1次HBIG的策略，故不推薦34周后再次注射HBIG。,(二)接種部位,乙肝疫苗在右上臂三角肌處肌肉注射，HBIG在大腿前外側中部肌肉注射。HBIG與卡介苗在不同部位同時接種不會降低卡介苗的免疫效果。給早產兒肌肉注射疫苗時，建議臀外側注射，針頭長度應適合早產兒的肌肉厚度。,(三)接種后無應答的處理,全程接種乙肝疫苗后，絕大多數接種者體內可產生高滴度的保護性抗體。但由于免疫功能低下或其他原因，少數接種者對疫苗接種無應答(抗HBs10 IU/L)。建議HBsAg陽性母親的嬰兒接種第3針乙肝疫苗12個月后進行HBsAg和抗HBs檢測。若HBsAg陰性、抗HBs10 mIU/ml，可按照0、1、6月方案再接種3針乙肝疫苗。,(四)乙肝疫苗第2針接種問題,目前國內乙肝疫苗第2針接種延遲現象較突出，主要原因：疫苗接種相關工作人員顧忌疫苗接種可能出現的不良反應，CDC制定的疫苗接種禁忌證較為籠統，造成禁忌證被擴大。有研究顯示，常規接種3針乙肝疫苗，首針、第2針和第3針接種后的抗HBs陽轉率分別為20.0%、38.3%和91.7%。世界衛生組織(WHO)相關指南指出13：早產兒和人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性者均可接種乙肝疫苗。中華人民共和國藥典15提出的乙肝疫苗接種禁忌證為：對乙肝疫苗所含任何成分(包括輔料和甲醛)過敏者；患急性疾病、嚴重慢性疾病、慢性疾病的急性發作期和發熱者；患未控制的癲癇和其他進行性神經系統疾病者。,根據上述指南及相關研究，本專家小組建議：下列情況不應作為禁忌證延遲接種乙肝疫苗。1晚發型母乳性黃疸和單純間接膽紅素增高嬰兒：不能僅依據經皮膽紅素增高作為禁忌證。2可能自愈或不影響新生兒血流動力學穩定的早期心臟超聲異常：如卵圓孔未閉、動脈導管未閉、單純房間隔缺損、單純室間隔缺損等。3恢復期、無明確神經系統癥狀的早產兒：如早產兒顱內出血恢復期、早產兒腦白質損傷。,二、卡介苗,據WHO估算，2015年我國結核病新發病數為93萬，僅次于印度和印度尼西亞，居全球22個結核病高發病率國家第3位16。最新一項關于卡介苗接種的Meta分析顯示，接種卡介苗可以預防50%的結核病17。國內有研究發現，未及時接種卡介苗的主要原因是早產、低出生體重、新生兒患病(免疫缺陷、轉兒科、先天畸形)和家長拒絕18。,(一)作用機制,卡介苗的防護作用主要通過誘導細胞介導的免疫反應完成，接種卡介苗后形成初次感染，經過巨噬細胞加工處理，將抗原信息傳遞給免疫活性細胞，使T細胞分化增殖，形成致敏淋巴細胞，機體再次感染結核桿菌時，巨噬細胞和致敏淋巴細胞被激活，引起特異性免疫反應。接種后48周產生免疫力，免疫一般可持續3年以上。雖然卡介苗對結核病的預防作用并不與結核菌素反應一致，但結核菌素(PPD)試驗仍然是目前判斷卡介苗接種是否有效的最有力指標。,(二)接種時間和部位,WHO建議，高危人群盡可能在出生后即給予單劑量的卡介苗，我國疫苗接種計劃規定，胎齡37周且出生體重2 500 g的新生兒應在生后進行接種，接種部位在左上臂三角肌中部略下處皮內注射。未接種卡介苗的嬰兒，如果還不滿3個月，可以直接補種；如果在3個月3歲之間，需先進行PPD試驗，結果為陰性可以補種；4歲及以上兒童不再補種。我國執行的卡介苗接種標準為滿足胎齡37周且出生體重2 500 g。國內有關早產兒接種后免疫效應的研究不多。國外研究發現，低出生體重兒較足月兒有更有效的免疫反應，通過體外檢測淋巴細胞增殖、白細胞介素2的產生和結核菌素轉換率證實，早產并不是卡介苗攝取和細胞介導免疫反應差的原因19。但也有研究認為，胎齡33周的早產兒出生后不應常規接種卡介苗20。關于早產兒卡介苗接種后的免疫效應國外研究仍有爭議，尚無早產兒卡介苗接種有效性的大樣本研究。,根據上述指南及相關研究，本專家小組建議：嚴格執行我國疫苗接種計劃規定，對胎齡37周且出生體重2 500 g的新生兒出生24 h內進行卡介苗接種，接種部位在左上臂三角肌中部略下處皮內注射。未接種卡介苗的早產兒在出生3個月內滿足校正胎齡和體重要求后可直接進行接種；3月齡3歲兒童結核菌素純蛋白衍生物(TBPPD)或卡介菌蛋白衍生物(BCGPPD)試驗陰性者，應予補種。4歲兒童不予補種。,(三)接種后效果評估,卡介苗接種的陽性反應是接種后2周左右在注射部位出現紅斑和丘疹，812周左右伴隨著潰瘍和愈合形成卡疤。已接種卡介苗的兒童，即使卡疤未形成也不再予以補種。,(四)卡介苗接種不良事件及預防措施,接種卡介苗后的并發癥較罕見，接種后出現致死性播散性結核感染的幾率為0.19/100萬1.56/100萬，并且幾乎均因疏忽大意而對細胞免疫嚴重抑制的個體接種卡介苗所致。嚴重的局部反應(如廣泛局部潰瘍和區域性淋巴腺炎)發生率99%)系免疫缺陷者。與大齡兒童相比，新生兒出現疫苗誘發的化膿性淋巴腺炎風險較高，因此應嚴格掌握新生兒接種劑量15,21。造成注射部位膿腫主要是因為進針角度過大、進針過深，導致疫苗注射至皮下甚至是肌肉。注射前應充分搖勻疫苗，在左上臂三角肌外下緣皮內足量注入0.1 ml。注射后針管順時針方向旋轉180度退出針頭，防止注射后疫苗外溢。勿注入皮下，以免引起嚴重深部膿腫22。,(五)卡介苗與HIBG聯合接種,研究證實，新生兒出生后12 h內同時注射HBIG和卡介苗不會降低卡介苗的免疫效果，且有助于提高HBsAg陽性母親新生兒接種卡介苗的效果23。,參與本建議制定的學會委