1 支氣管哮喘的診斷與治療進展 2 哮喘的流行病學及診治指南 支氣管哮喘是世界范圍內嚴重威脅人們健康的一種主要慢性疾病 可累及各個年齡組 全世界大約有一億人患哮喘 據調查發現哮喘的發病率仍呈明顯增高趨勢 我國華南地區 12 15歲青少年哮喘發病率從1979年的1 95 增加至1988年的2 5 和1995年的3 47 1994年由WHO和美國心肺血液研究所共同組織17個國家的專家寫了 哮喘防治的全球戰略 GINA 指導哮喘的診斷和治療 2002年又進行了修訂 我國亦于1992年召開全國第一屆哮喘會議對哮喘的定義及診斷標準等做了決定 2000年召開全國第三屆哮喘會議 3 哮喘的定義 支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥疾患 此中許多細胞和細胞組分起到重要作用 并伴有氣道反應性的增加 由此而導致反復發作的喘鳴 呼吸困難 胸悶和咳嗽 特別是夜間和凌晨出現 這些癥狀常伴有廣泛但可變的氣道阻塞 此種阻塞可以自行或經治療后緩解 GlobalInitiativeforAsthma2002 4 氣道炎癥 與哮喘癥狀發展的關系 細胞因子 IgE 肥大細胞 嗜酸性細胞 抗原 炎癥介質 上皮損傷神經刺激腫脹粘液分泌氣道平滑肌收縮 吸入抗原 AntigenPresentingandT cells 哮喘 氣道表面 GlobalInitiativeforAsthma 5 二 支氣管哮喘的診斷診斷標準 1 反復發作喘息 呼吸困難 胸悶或咳嗽 多與接觸變應原 病毒感染 運動或某些刺激物有關 2 發作時雙肺可聞及散在或彌漫性 以呼氣期為主的哮鳴音 3 上述癥狀可經治療緩解或自行緩解 4 對癥狀不典型者 如無明顯喘息或體征 應最少具備以下一項試驗陽性 若基礎FEVl 或PEF 80 正常值 吸入 2激動劑后FEVl 或PEF 增加15 以上 PEF變異率 用呼氣峰速儀測定 清晨及入夜各測一次 20 支氣管激發試驗 或運動激發試驗 陽性 24小時PEF變異率 PEF最高 PEF最低 1 2 PEF最高 PEF最低 100 6 氣道反應性測定 一般采用組織胺或乙酰甲膽堿霧化吸入法吸入法測定 氣道高反應性 BHB 的程度與炎癥的程度有顯著相關 經抗炎治療后 BHB可消失或明顯降低 如以組織胺濃度計算 按濃度O 03 16mg m1 成倍遞增稀釋 潮氣呼吸 每一濃度吸2分鐘 吸完后測FEVl 至FEVl較基礎值降低20 試驗終止 吸入適量支氣管擴張劑 PC20 FEVl 8mg m1或PD20FEV1 7 8umo1 m1為氣道反應性增高 7 呼出氣一氧化氮 NO 濃度 采用化學發光法連續測定呼出氣NO濃度 正常人一般 20ppb 哮喘病人一般達到80ppb以上 且氣道炎癥越明顯 NO呼出濃度越高 經抗炎治療后 NO又明顯降低 8 血清嗜酸性陽離子蛋白 ECP 濃度測定 在實驗性吸入抗原激發試驗中 遲緩型哮喘反應的發現及嚴重程度與血清中ECP濃度密切相關 在運動激發性哮喘亦有類似現象 血清ECP濃度亦與氣道高反應性程度 組織胺激發 呈正相關 因而血清ECP測定是判定哮喘氣道炎癥程度的參考指標 血清ECP的正常值為6 0ug L 2 3 15 9ug L 9 1 咳嗽變異型哮喘 CVA 典型支氣管哮喘容易診斷 非典型哮喘易被疏忽 致造成誤診 臨床需予重視 這類哮喘常被誤診為支氣管炎 但按支氣管炎治療效果不佳 該型哮喘主要癥狀為咳嗽 多為干咳 或有少許粘液痰 夜間及凌晨發作多 遇冷空氣或刺激性氣體易誘發發作 有一定季節性 體查常無陽性體征 肺功能檢查正常 胸片正常 確診有賴氣道反應性測定 組織胺或乙酰甲膽堿激發試驗陽性 或支氣管舒張試驗陽性 按支氣管哮喘使用支氣管擴張劑或皮質激素治療有效 10 2 慢性支氣管炎合并支氣管哮喘 以往常將這型支氣管哮喘統稱為喘息型慢性支氣管炎 這類病人常有多年慢性咳嗽 咳痰史 近年來間有發作性喘息癥狀者 需注意本癥可能 確診可用24小時呼氣峰速PEF變異率 若變異率 20 為陽性 亦可用支氣管舒張試驗 吸入支氣管擴張劑 如舒喘靈 叔丁喘息 后l5分鐘 FEVl 或FVC 增加15 以上為陽性 兩項中任何一項陽性都可確診并存支氣管哮喘 11 3 支氣管擴張合并哮喘有資料統計約有28 支氣管擴張病人合并哮喘 對病人的確診亦可采用上述同樣方法 4 隱匿型哮喘具有氣道高反應性的患者 雖臨床上未發現有哮喘癥狀 但在接觸過敏原或存在呼吸道感染時可出現咳嗽或哮喘癥狀 有學者 認為這類患者屬隱匿型哮喘 血清ECP濃度顯著高于正常值 6ug L 者易受一些刺激因子刺激而誘發哮喘 所以血清ECP濃度可作為這類哮喘診斷的參考指標 12 哮喘的診斷和分級 要點 哮喘是一種全球范圍內診斷不清治療不當的疾病 哮喘可以根據癥狀來診斷 肺功能測定 特別是氣道高反應性檢測很大程度上可提高診斷的準確性 對哮喘診斷最有幫助的肺功能測量包括FEV1 FVC PEF和氣道高反應性檢測 哮喘嚴重程度以治療開始前的臨床表現和 或維持最適治療所需的每日用藥量來分級 過敏狀態的測定是哮喘診斷有補充價值的指標 有助于鑒定危險因素 并推薦于適當的環境控制措施之中 特別應注意對兒童 老年人 反復咳嗽的病人和暴露于職業性變應原的個體的哮喘診斷 GlobalInitiativeforAsthma2002 13 哮喘嚴重度分級 GINA2002 間歇發作間歇癥狀1次 周但2次 月發作可影響活動或睡眠FEV1 80 PredPEF變異率20 30 中度發作每天均有癥狀夜喘 1次 周發作影響活動和睡眠每天使用吸入短效 2激動劑FEV160 80 PredPEF變異率 30 重度發作每天均有癥狀頻繁發作頻繁夜喘體力活動受限FEV1 60 PredPEF變異率 30 14 支氣管哮喘的治療治療中需強調的幾個觀點 哮喘是一種慢性氣道炎癥 抗炎治療非常重要 只有消除炎癥 降低氣道反應性才能預防哮喘發作 盡管多數病人不能根治 但能有效地被控制 哮喘反復發作甚至死亡的原因是誤診或漏診 或治療不當 如過量使用 2激動劑或茶堿 過遲使用皮質激素等 設計分級藥物治療 總的原則是用最少藥物達到完全控制哮喘癥狀 除偶發或輕癥哮喘 每周發作僅一次 以外 加用抗炎治療較單用解痙劑治療有效得多 15 哮喘管理成功的目標 完全控制癥狀預防發作或加劇維持肺功能接近個體最佳值活動能力正常 包括運動 避免藥物的不良反應防止發展為不可逆性氣流受限預防哮喘猝死 GlobalInitiativeforAsthma2002 16 哮喘控制的定義 最少的 理想是沒有 哮喘癥狀 包括夜間癥狀最少的 罕有 哮喘發作 加重 無急診情況最少 或無 需用 2激動劑活動 包括運動 不受限PEF變異率 20 接近 正常PEF最少的 或無 藥物副作用 GlobalInitiativeforAsthma1998 17 哮喘用藥原則 支氣管舒張劑不逆轉氣道炎癥 氣道高反應性 用于緩解癥狀抗炎藥物目前最有效的哮喘控制藥物 用于抗氣道炎癥 GlobalInitiativeforAsthma 18 GlobalInitiativeforAsthma2002 速效吸入型 2受體激動劑短效口服 2受體激動劑抗膽堿能藥物茶堿類全身性皮質激素 吸入型糖皮質激素 ICS 吸入長效 2激動劑 LABA 口服長效 2激動劑抗白三烯藥物茶堿類色甘酸鈉尼多克羅米全身激素減量療法 哮喘的藥物治療 快速緩解藥物 長期控制藥物 19 哮喘治療藥物1 支氣管擴張劑 2 激動劑目前最常用的支氣管擴張劑 能可靠地使收縮的支氣管平滑肌舒張 改善氣道狹窄 增加通氣流率 常用的 2 激動劑有羥甲異丁腎上腺素 Sulbutamo1 舒喘靈 喘樂寧 叔丁喘寧 Terbutamo1 博利康尼 和酚丁喘寧 Fonltero1 作用時間4 6小時 對解除急性哮喘癥狀可為首選藥物 新一代長效B2 激動劑 procateral 美喘清 作用12小時 施立穩 Salmateral 和幫備 bamkuteral 作用長達l2 24小時 適用于夜間哮喘 20 2 激動劑 有人觀察長期規律使用 2 激動劑的患者 支氣管 肺泡灌洗液中炎癥細胞并不減少 反而增多 并可能引起 2受體功能下調和氣道高反應性愈加增高 因此多不主張長期規律用藥 2 受體激動劑的用藥方法 可采用霧化吸入 口服或靜脈注射 以吸入法最可取 其優點為高濃度藥物直接作用于氣道局部 作用迅速 并可避免全身副作用 21 2 茶堿類 關于茶堿的作用機制 傳統概念認為茶堿通過抑制磷酸二酯酶 提高平滑肌細胞內的cAMP濃度而起作用 現己難成立 茶堿的平喘作用可能涉及其它方面 如對腺苷受體的拮抗作用 刺激腎上腺分泌腎上腺素 增強呼吸肌的收縮 增強氣道纖毛清除功能等 血漿茶堿濃度超過20ug m1時可出現心動過速 心律紊亂 血壓下降 驚厥 甚至猝死 并無先兆 口服氨茶堿一般劑量為6 l0mg KG 天 靜脈推注或滴注僅用于重癥 首次劑量4 6mg kg 維持量0 8 1 0mg kg h 安全有效濃度為6 15ug m1 常規劑量無效或出現副作用時尤應監測 使用氨茶堿治療時 要注意其它藥物對茶堿代謝的影響 特別是以下藥物對肝細胞色素P450的作用 降低茶堿的分解代謝 如大環內酯 氟喹諾酮 H2受體拮抗劑和鈣通道阻滯劑等 22 3 抗膽堿藥物 如異丙托品 氧阿托品 Oxaitropine 吸入抗膽堿藥物可以阻斷節后迷走神經通路 降低內源性迷走神經興奮性 阻斷因吸入刺激物引起的反射性支氣管收縮 但不能抑制抗原引起的速發和遲發反應 以及運動后的反應 一般而言 抗膽堿藥物擴張支氣管效果較 2 激動劑為弱 起效緩慢 可作為輔助藥物 與 2激動劑合用 對支氣管的舒張作用明顯增強 時間亦有所延長 本品亦可抑制節后迷走神經引起的粘液過量分泌 因此適用于慢性支氣管炎合并哮喘患者 23 抗炎藥物皮質激素 目前有多種吸入表面皮質激素 丙酸倍氯米松 Beclomethasone BDP 必可酮 丁地米松 Busonide Bud 氟樂松 F1umiso1ide 及去炎舒松 Triamcino1one 等 國外多主張用較大劑量 600ug 1600ug 天 中國人劑量在300 400ug d亦可有效地控制癥狀 24 色甘酸二鈉 Nedocromil 色甘酸二鈉是一種非激素抗炎藥 可部分抑制IgE誘導的肥大細跑釋放介質 對其炎細胞釋放介質亦有選擇性抑制作用 能預防抗原引起的速發和遲發反應 以及運動和過度通氣引起的氣道收縮 對部分哮喘患者有效 副作用少 兒童效果較好 粉劑吸入20mg 每日3 4次 可預防或控制哮喘發作 25 其它抗炎藥物 新一代組織胺Hl受體拮抗劑如丁苯哌西醇 Terfenadine 息斯敏 Astemizo1e 氮卓司丁 Azelastine 及酮替芬 Ketotifen 對季節性和輕癥哮喘有一定效果 有助于減輕癥狀和預防發作 環孢霉素 氨甲喋呤和其它免疫抑制劑口服 可減少哮喘患者對皮質激素的依賴性 但應在醫生指導和觀察下慎重作用 26 治療 避免或控制激發因素 STEP1 間歇性發作 避免或控制激發因素 STEP2 輕度持續 避免或控制激發因素 STEP3 中度持續 避免或控制激發因素 STEP4 嚴重而持續 控制藥 每天用藥吸入激素如果需要 增加皮質激素的劑量或加用長效支氣管擴張劑 緩解藥按需吸入 2激動劑 控制藥 每天用藥吸入激素和長效支氣管擴張劑考慮使用抗白三烯制劑 緩解藥按需吸入 2激動劑 緩解藥按需吸入 2激動劑 緩解藥按需吸入 2激動劑 控制藥 每天多次用藥吸入激素長效支氣管擴張劑口服激素 不需用控制藥 在核實吸入技術的正確性和依從性后仍未控制者治療方案向上調整 控制后治療下調 每一階段教育是基本的癥狀控制至少三個月后減少治療藥物持續監護 GINA1998 27 嚴重度Step1間歇發作Step2輕度持續 每日控制用藥無需用藥吸入激素 200 500 gBDP或等劑量 其他選擇方案緩釋茶堿 或色甘酸鈉 或白三烯調節劑 哮喘長期控制治療方案 成人 GINA2002年 GlobalInitiativeforAsthma2002 28 嚴重度Step3中度持續 每日控制用藥吸入激素 200 1000 gBDP或等劑量 加上長效吸入型 2受體激動劑 其他選擇方案吸入激素 500 1000 gBDP或等劑量 加上緩釋茶堿或吸入激素 500 1000 gBDP或等劑量 加上口服長效 2受體激動劑或吸入高劑量激素 1000 gBDP或等劑量 或吸入激素 500 1000 gBDP或等劑量 加上白三烯調節劑 哮喘長期控制治療方案 成人 GINA2002年 29 嚴重度Step4重度持續 每日控制用藥吸入激素 1000 gBDP或等劑量 加上長效吸入型 2受體激動劑根據病情需要 加用以下一種或幾種藥物 緩釋茶堿白三烯調節劑長效口服 2受體激動劑口服激素 其他選擇方案 哮喘長期控制治療方案 成人 GINA2002年 30 推薦的每日控制用藥 吸入皮質激素二丙酸倍氯米松 BDP 布地奈德 BUD 丙酸氟替卡松 FP 吸入長效 2激動劑沙美特羅 Salmeterol 福莫特羅 Formoterol GlobalInitiativeforAsthma2002 31 吸入激素使用劑量換算表 成人 藥物 二丙酸倍氯米松布地奈德丙