仿制藥的申報與審批,（一）什么是仿制藥 仿制藥：仿制國家已批準正式生產，并收載于國家藥品標準中的藥物品種。 仿制藥的定義： 與商品名藥在劑量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、質量、作用（performance）以及適應癥（intended use）上相同的一種仿制品（copy）。 藥品注冊管理辦法第十二條 “國家標準”國家為保證藥品質量所制定。頒布的質量標準、檢驗方法以及生產工藝等的技術要求，包括中華人民共和國藥典、藥品注冊標準、其他藥品標準。 范圍：中藥9類，化學藥6類，生物制品15類,區別與“模仿藥”（me too 藥） 指與某種已知藥物具有相仿藥效構象，且作用于相同酶或受體，而產生類似效果的化合物。 是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進行的專利邊緣創新。 如：西咪替丁h2受體阻斷劑 me too 藥：雷尼替丁、法莫替丁 “模仿藥”需按新藥申報,（二）申請人資質 持有藥品生產許可證、gmp證書的藥品生產企業 申請的藥品與藥品生產許可證載明的生產范圍一致 新開辦藥品生產企業、新建藥品生產車間或新增劑型在取得載明相應生產范圍的藥品生產許可證后方可提出仿制藥注冊申請 新藥監測期已屆滿 專利期屆滿前2年,（三）仿制藥申報限制 新藥監測期、新藥臨床公告期、新藥保護期、新藥過渡期、中藥品種保護期內的品種 在中國專利期屆滿前2年可提出申請 正式授予國家保密的品種,（四）仿制藥的申報要求 基本原則： 同質性（藥學等效、生物學等效） 可替代性 擇優性 仿品種而不是仿標準！,根本要求：通過目標性很強的確定性研究，實現藥學等效性，而不是僅僅停留在質量標準的一致性。 仿標準的局限性：僅針對具體處方工藝的產品，主要解決質量均一性的問題。 措施：加大工藝可行性評估、雜質評估要求力度（方法驗證、批次分析、雜質定性等）,藥學等效評價： 相同的活性成分 相同的劑型 相同的給藥途徑 相同的劑量規格或濃度 相同的質量主藥含量、純度、均一性、穩定性要與被仿藥一致 外形、輔料、包裝等方面可不同,生物等效性評價： 含義：系指一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異，以此評價同種藥物不同制劑的內在質量是否相等。 具有生物等效的不同制劑，理論上可產生基本相同的臨床效應。 生物等效性是藥監部門批準仿制藥品的一個重要依據。,方法：通過驗證性的臨床試驗進行生物等效性評價。 口服固體制劑：生物等效性試驗18-24例 需要用工藝和標準控制藥品質量的中藥、化學藥，應當進行臨床試驗，病例數至少為100 ：至少100例 生物制品：iii期臨床試驗,適宜的質量控制措施 原料藥、輔料的質量 制劑的處方工藝 經驗證的生產工藝 可接受的質量標準,重點關注被仿對象的選擇： 對被仿制藥進行系統研究評價，充分把握安全有效性信息，特別是上市后的安全性信息。 選擇： 首先原研企業 其次是通過比較，擇優選取,（五）仿制藥申報資料 藥品注冊申請表 藥品研制情況申請表 申報資料目錄 按項目編號排列的申報資料,（六）基本申請流程,現場核查定義 食品藥品監督管理部門對所受理藥品注冊申請品種的研制、生產情況及條件進行實地確證，以及對品種研制、生產原始記錄進行審查，并做出是否與申報資料相符評價的過程。 國務院藥品監督管理部門可以委托省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門對申報藥物的研制情況及條件進行核查，對申報資料進行形式審查，并對試制的樣品進行檢驗。 （藥品管理法實施條例第二十九條）,藥品注冊現場核查,現場核查,藥品注冊管理辦法第五條：省、自治區、直轄市（食品）藥品監督管理部門依法對申報藥物研制情況及條件進行核查，對藥品注冊申報資料的完整性、規范性和真實性進行審核，并組織對試制的樣品進行檢驗。 “現場考察”,現場核查程序,藥品注冊申請人申請，報送現場核查申請表 省局受理5日內對申報資料和原始記錄進行審查（原始資料審查也可與核查同時進行） 確定核查時間及核查員，發出藥品注冊現場核查通知書。 申請人可以提出變更時間及人員回避要求 省局提前2天告知被核查單位，并通知現場核查員,現場核查程序,申請現場核查單位應及時與確定的核查員聯系 申請現場核查單位應做好充分準備 1、研究所用的設備、儀器 2、原始材料（發票、工藝、質量、穩定性等所有涉及的研究原始記錄、圖譜、照片 ） 3、儀器、設備的使用記錄 4、主要研究者應在現場 5、中試產品 6、穩定性研究樣品,現場核查方法,1、查看現場、詢問有關人員、調閱相關資料、記錄、圖片等。 2、核查員可以對研制的現場設備、儀器以及相關文件、憑證和原始記錄等進行照相或者復制，作為現場核查報告的附件。 要求被查單位負責人在有關說明和復印件上簽字。 若被核查單位拒絕回答或提供相關資料，核查組應及時向省局報告，在無法協商的情況下，可以停止檢查，形成詳細書面意見（被核查單位負責人簽字或單位蓋章，被考核單位可提出陳述意見）報省局。,現場核查方法,核查重點： （1）原料及原料藥、中藥材的來源、數量、時間 （2）儀器設備型號、產地、性能及相應的使用記錄 （3）試制記錄（含圖譜、底片、照片）原始性、與申報資料的一致性 （4）樣品量 （5）相關人員對研制過程的熟悉情況,現場核查方法,3、確定考核結果（合格、不合格，對于暫不能做出是否合格結論的，須詳細說明情況，提出具體處理意見） 4、填寫藥品注冊現場核查報告表或藥包材生產現場核查表，藥品注冊現場核查合格的應填寫 藥品注冊現場核查表，所有表格均由雙方相關人員簽字，并加蓋被考核單位公章。藥包材生產現場核查需要企業整改的，應提出具體書面整改意見。 5、3個工作日將有關表格報省局,現場核查內容,現場核查的內容：藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗、樣品試制。,現場核查內容,1、人員 研制的主要試驗人員及其分工，是否具有相應的專業及實際操作技能，所承擔的試驗研究的項目、研制時間、試驗報告等與申報資料、現場記錄是否一致，人員是否為資料加蓋公章單位人員 2、管理制度 是否貫徹執行glp、gsp、gmp，是否建立了與藥品研制質量管理有關的制度及其執行情況,現場核查內容,3、研制的設備、儀器 能否滿足相應研究的需要，與申報資料、原始記錄所載設備型號、性能是否一致。 設備使用記錄中使用時間、內容與原始記錄、申報資料是否相符。 應在電腦數據庫中儲存的內容是否保存，其內容與原始記錄、申報資料是否相符,現場核查內容,4、試制與研制記錄 形式是否符合藥品研究實驗記錄暫行規定 試驗研制方案及其變更、試驗研制記錄的時間、試驗負責人、操作者簽名是否與申報資料一致 工藝研究及其確定的工藝的試驗數據、時間是否與申報資料是否一致 供藥理毒理研究、藥品標準研究、穩定性研究和注冊檢驗等所用樣品的試制記錄、檢驗檢測記錄（包括照片、圖譜、化驗單、病理報告）是否完整，與申報資料是否一致 臨床試驗用藥物的制備研究記錄與申報資料是否一致，是否在符合gmp條件下生產 臨床試驗的試驗數據與申報資料是否一致，crf表（病例報告表）及所附檢驗報告日期前后是否吻合，統計是否正確 所有記錄是否涂改，修改是否按照規定修改,現場核查內容,5、中試生產情況及條件 能否滿足生產需要，是否符合規定。申報生產的樣品必須在取得藥品gmp認證書的車間生產，新開辦企業、新建藥品生產車間或新增生產劑型的，必須符合gmp要求,現場核查內容,6、原料購進、使用情況 化學原料藥：主要原料、中間體購進憑證、數量、使用量、剩余量及購進日期 化學藥制劑：原料藥的來源（供貨協議、發票、藥品批準證明文件復印件，贈送證明、贈送單位購買的發票及相關資料）、數量、檢驗報告、使用量、剩余量及購進日期 中藥：藥材來源（購買憑證）、數量、產地、檢驗記錄及購進日期 輔料：所有輔料的來源、數量、使用量、剩余量及購進日期 標準品、對照品購進數量、使用量及剩余量 包裝材料：購進發票、證明性文件、數量,現場核查內容,7、樣品試制及留樣情況 樣品的批號及試制量能否滿足研究需要，其貯存條件、留樣、使用和銷毀記錄 實際樣品量與試制量是否相符 8、委托研