關注女性更年期北京協和醫院 郁琦一、對更年期的認識更年期是一種生理狀態，生理狀態不需要進行醫療干預和治療。在從猿到人約 200 萬年的進化歷程中，幾乎不存在絕經的現象。主要原因是現在人類壽命較長，長到卵巢的功能跟不上壽命的進程。所以，絕經在進化中被忽略。 1949 年人類平均壽命是 42 歲，只有平均壽命達到 70 歲后，絕經才是一個需要解決的問題。在中國，絕經女性人數逐年增加。 1982 年中國絕經女性人數為 0.7 億， 2008 年增加到 1.8 億， 2014 年已達到 2.3 億，這是一個龐大的人群。二、與年齡、絕經相關的癥狀和疾病更年期雖然不是一個明確的疾病，但是它是很多疾病的誘發因素，它是預防疾病的重要時刻。進入更年期后會出現各種紊亂，如月經紊亂、神經紊亂、血管紊亂等；另外，絕經后會有各種萎縮的問題，包括陰道萎縮、性欲減退、皮膚皺縮等。 65 歲以后，出現嚴重影響生活質量和生命健康的老年代謝性疾病，包括骨質疏松、動脈張硬化、冠心病和腦血管疾病。以骨質疏松為例， 70 80 歲的老年女性 80 有骨質疏松，而相應年齡的男性只有 20 有骨質疏松，原因是男性雄激素減退非常緩慢，而女性雌激素的消失則非常迅速和徹底?；脽?7 顯示的是歐洲的統計資料，女性婦產科醫生在絕經后使用激素補充治療者達到 85 ，男性婦產科醫生的妻子達到 80 ，女性全科醫生約 60 ，而男性全科醫生的妻子在 40 左右，缺乏醫學背景者約為 32 。2003 年，我們對北京協和醫院員工的絕經人群進行了問卷調查，其中已絕經的 714 人中， 255 人在使用激素補充治療，占全部員工的 35.7 ，婦產科員工使用激素補充治療達 70 80 ，而婦科內分泌的醫生們在絕經后使用激素補充治療者接近 100 。循證醫學證明，激素補充治療可以改善潮熱、出汗癥狀，改善睡眠障礙，改善各種精神癥狀（如幻燈 9 所示）。激素補充治療還可以改善泌尿生殖道萎縮，降低骨折風險（如幻燈 10 所示）。以冠心病為例，在絕經以前（ 55 歲前）女性患心血管疾病的風險非常低，而 55 歲后，心血管疾病在女性中的發生率逐漸增加， 65 歲后呈飛快的、直線式增長。三、絕經女性發生心、腦血管疾病的危險因素絕經女性發生心血管疾病的主要危險性因素包括：高血壓、糖尿病、高血脂和體重指數超標，特別是腹部脂肪和內臟脂肪含量增加。這些因素與長期的雌激素缺乏有關。（一）血壓女性在絕經后血壓逐漸升高，增加心血管疾病的發生。血壓只要稍微降低，就可大幅度地降低中風和冠心病的風險?；脽?15 第一行是沒有進行激素補充治療的自然狀態，絕經前冠狀動脈有正常的非、常好的切面， 55 60 歲動脈粥樣硬化形成， 65 歲后形成附壁血栓，附壁血栓的形成是導致心腦血管疾病發生的重要前提。如果在早期開始激素補充治療，控制血壓、血糖、血脂在正常范圍，則動脈粥樣硬化等危險因素都會得到一定程度的阻礙，使得心血管系統更加健康。但是如果沒有在早期進行激素補充治療， 60 多歲后才補充雌激素，此時已形成的動脈粥樣硬化和附壁血栓，即使補充雌激素也沒有任何獲益。激素補充治療可以改善幾乎所有的與心血管系統疾病相關的重要指標，包括腹型肥胖、胰導素抵抗、低密度脂蛋白 / 高密度脂蛋白比值、脂蛋白 A 、纖維蛋白原和血小板活性因子 E 等，能有效預防心血管疾病。（二）老年癡呆老年癡呆發生高峰是 90 歲后， 90 歲左右女性老年癡呆發生率約為男性的 5 6 倍，在這種情況下，再應用激素補充治療小于 3 年，可略微降低老年癡呆的風險，如果使用 3 10 年，老年癡呆風險明顯下降，如果要使女性老年癡呆發生率下降到與男性相同水平，需要給予激素補充治療 10 年以上。對于年齡 60 歲，且無心血管系統疾病，有絕經相關癥狀的婦女，在圍絕經期盡早使用激素補充治療，可以降低風險，增加獲益；相反，在老年婦女中使用，特別是超過 60 歲的婦女，激素補充治療會增加心血管疾病的發生率和死亡率。四、潛力治療窗“潛力治療窗”內使用激素補充治療帶來的獲益包括預防雌激素水平下降導致的骨質疏松，降低心血管疾病的發生率和死亡率?；脽?19 顯示的 DOPS 研究，是丹麥進行的針對圍絕經期婦女開始激素補充治療的研究。這是一個最典型的從絕經早期窗口期開始激素補充治療的隨機對照試驗。50 歲左右開始激素補充治療， 10 年后因心血管疾病死亡的人數，激素補充治療組是 15 個，而對照組是 26 個，心衰的發生率是 1 ： 7 ，心梗的發生率是 1:4 ，乳腺癌激素補充治療組是 10 例，而對照組是 17 例（如幻燈 20 所示）。16 年后再次總結資料，激素補充治療組與對照組的死亡率之比是 27 ： 40 、心衰之比是 3 ： 8 、心梗之比是 5 ： 11 、乳腺癌是 24 ： 26 。PPT22 顯示的是 meta 分析結果，共薈萃 23 項隨機對照研究的結果，由此可以看出窗口期的重要意義， 60 歲以下開始激素補充治療，可降低心血管事件的發生率。在女性中，阿司匹林可降低缺血性中風的發生，但出血性中風、心梗及總死亡率并無顯著降低（如幻燈 23 表格所示）。他汀類降脂藥對心血管疾病的預防效果不如激素治療，他汀可以降低 21% 心血管疾病的風險，而激素補充治療可降低 32% 心血管疾病風險。從總體死亡率來看， 23 項隨機對照研究的薈萃分析可以看出，在使用激素補充治療，尤其是 60 歲前使用激素補充治療的人群中，總體死亡率、全因死亡率可下降 40% 。五、激素補充治療與生活質量從生活質量來看，激素補充治療改善生活質量的效果至今沒有任何其它治療方法可比擬。在美國，激素補充治療增加一個健康生存年的花費約為 2438 美金，而應用降壓藥改善健康生存年的花費可能高達 2 萬 5 萬美金 / 年。如果在激素補充治療過程中，加用孕激素，那么子宮內膜病變的風險不會高于安慰劑。絕經后激素治療中孕激素應用的主要指征是對抗雌激素，從而保護內膜。在雌激素持續用藥的情況下，孕激素應持續或周期性添加，如每月給予 10 14 天。中國是一個乳腺癌發生率極低的國家和種族，發病率約為日本的一半，略高于泰國。激素補充治療所帶來的乳腺癌風險與不良生活方式相比是非常小的。連續使用 15 年安宮黃體酮治療所增加乳腺癌的風險，僅為每天飲酒導致乳腺癌風險的一半，遠遠低于體重增加、不鍛煉增加乳腺的風險。因此，國際絕經學會認為，關于激素補充治療與乳腺癌的關系仍有爭論。目前可以肯定的是激素補充治療對乳腺癌的可能風險很?。ㄐ∮?0.1%/ 年）。來自 WHI 的隨機對照數據顯示，初次使用激素補充治療的患者中在 5 7 年內不會增加乳腺癌風險。WHI 研究將入組人群分為 3 個組：一組用安慰劑，第二組是有子宮、采用雌激素 + 孕激素 + 安宮黃體酮，第三組是無子宮、單用雌激素。經過 9 年的觀察，單用雌激素組乳腺癌的發病率低于安慰劑組，說明單用雌激素不增加乳腺癌。加用安宮黃體酮組， 5 年內乳腺癌的發生率沒有增加，而 5 年后開始逐漸增加，所以使用安宮黃體酮 5 年內是安全的。現在研究熱點集中在孕激素，我們發現了一些對乳腺影響較小或不增加乳腺風險的孕激素，比如屈螺酮。治療劑量下的屈螺酮不刺激乳腺增生，如幻燈 36 圖示。通過隊列研究發現天然孕激素不增加乳腺癌風險，如幻燈 37 圖示。隨機對照研究，發現替勃龍有降低乳腺癌發生風險的作用，如幻燈 38 表格所示。在 7 組平行的隨機雙盲對照研究中， 6 組使用了不同劑量的雌激素和孕激素， 1 組是安慰劑， 1 年后隨訪發現，體重增加最多的是安慰劑組，所以絕經是一個增加體重的高危因素，而使用激素補充治療可以減緩，如幻燈 39 所示。替勃龍含有雄激素活性，很多人認為可能會造成體重增加。但從幻燈 40 所示的研究中可以看出，用藥組 1 年后體重增加 0.3 公斤，而安慰劑組增加約 2 公斤。說明體重的增加與年齡增長、缺乏雌激素以及絕經本身有密切關系?？傊?，激素補充治療可以調整月經，緩解更年期癥狀，改善泌尿系統萎縮，防止骨折。早期使用，可以預防心血管疾病和老年癡呆，益處非常明確。藥物治療可以使乳腺癌的風險最小化，不會增加體重，總體來說利大于弊。激素補充治療面臨的最大的兩個風險因素乳腺癌和血栓，在中國人中發生率較低，因此，中國人是世界上最適合接受激素補充治療的一個種族。六、激素補充治療的特點激素補充治療所補充的雌激素水平非常低，相當于早卵胞期的雌激素水平，遠遠低于排卵前和黃體期的雌激素水平。所給的雌激素是每日恒定劑量。七、激素補充治療的禁忌證（一）已知或懷疑妊娠（二）原因不明的陰道出血（三）已知或懷疑患有乳腺癌（四）已知或懷疑患有與性激素相關的惡性腫瘤（五）患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾?。ㄗ罱?6 個月內）（六）嚴重肝腎功能障礙（七）血卟啉癥、耳硬化癥（八）腦膜瘤（禁用孕激素）八、激素補充治療慎用情況（一）子宮肌瘤（二）子宮內膜異位癥（三）子宮內膜增生史（四）尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓（五）有血栓形成傾向（六）膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥（七）系統性紅斑狼瘡（八）乳腺良性疾?。ň牛┤橄侔┘易迨肪?、各種激素補充治療方案的示意圖幻燈 46 顯示的是各種激素補充治療方案的示意圖，包括：（一）序貫法雌激素連續應用不停藥，孕激素間斷服用，可來月經。（二）周期法類似人工周期，來月經。（三）連續聯合法每天用雌激素和孕激素，不來月經。（四）單用雌激素只能用于子宮切除者。（五）孕激素定期撤退適用于未絕經期，只缺乏孕激素不缺雌激素的人群。十、非激素類控制絕經相關癥狀藥物適用人群（一）絕經過渡期尚無月經紊亂，但已有絕經相關癥狀（二）存在激素補充治療禁忌證（三）極度恐懼激素，不愿意接受激素補充治療十一、激素補充治療流程幻燈 52 顯示的是激素補充治療的治療流程。首先需要對病人進行病史采集，判斷絕經的狀態以及進行處理前的基本檢查，然后判斷適應證、禁忌證和慎用情況，給予 激素補充治療或非激素治療，用藥 1 個月、 3 個月、半年、 1 年進行隨診，按照這樣規范化的診療方案去進行，才能得到安全有效的激素補充治療。絕經激素治療的方案與藥物選擇北京協和醫院 陳蓉一、絕經的本質絕經的本質是卵巢中的卵泡耗竭或接近完全耗竭，可以把絕經后看作是一種雌激素缺乏的狀態。絕經后婦女可出現潮熱出汗、骨關節肌肉頭痛、失眠、心血管疾病、骨質疏松、腦血管疾病等。二、絕經激素治療（ MHT ）絕經激素治療是唯一能解決所有絕經相關問題的醫療措施，它既可以有效緩解絕經相關癥狀，還可以有效預防絕經相關的老年性退化性問題，如骨質疏松癥；絕經激素治療是針對絕經相關癥狀的最有效的治療措施，它以雌激素補充為核心。（一）絕經管理流程幻燈 6 顯示的是絕經管理的流程。對于圍絕經期婦女，如果只是月經紊亂，癥狀不明顯，不影響生活質量，可以單用孕激素；對于癥狀已很明顯、影響生活的婦女，需要給予雌孕激素的序貫治療。序貫治療的最大獲益是用藥后可產生月經樣出血。如果確定需要用藥，一般推薦連續、聯合的方案，或使用替勃龍。如果婦女停經一年以上，年齡較輕，可以給予雌孕激素的序貫方案。對于已經子宮切除的婦女，一般單純應用雌激素就可，不需要再加用孕激素。對于全身癥狀不明顯，只是以泌尿生殖道萎縮為主的婦女，可以推薦局部陰道用藥。（二）單用孕激素適用于月經紊亂伴隨相關癥狀，而未影響生活質量者，可恢復規律月經。每月用 10 14 天孕激素，推薦天然孕激素。可以采用微?；S體酮 200 300mg/d ， 或接近天然的孕激素，如地屈孕酮 10 20mg/d 或安宮黃體酮 4 6mg/d 。運用孕激素治療時特別強調，除每天的劑量要足夠外，還需要使用足夠的時間。（三）單用雌激素適用于已切除子宮，有雌激素缺乏，不需要保護子宮內膜的婦女。可以使用戊酸雌二醇片 ( 補佳樂 ) 1 2mg/d ，或給予經皮雌激素（松奇） 1/2 1 貼 / 周，連續應用，中間不停藥。（四）雌激素和孕激素聯用幻燈 9 顯示的是各種 MHT 方案的示意圖。顯示了四種方案：連續序貫，周期序貫，連續聯合，周期聯合。1. 雌孕激素序貫治療序貫治療既能恢復規律月經，又能有效緩解絕經相關癥狀。（ 1 ）復方制劑周期序貫：克齡蒙（戊酸雌二醇 / 雌二醇醋酸環丙孕酮 ) 。連續序貫：芬嗎通（雌二醇 / 雌二醇地屈孕酮 ) 。（ 2 ）雌、孕激素單藥配伍周期應用雌激素連續使用 21 28 天（補佳樂 1 2mg/d 或經皮雌激素）后 10 14 天加用孕激素（微?；S體酮 200 300mg/d ；地屈孕酮 10 20mg/d ；安宮黃體酮 4 8mg/d ）。2. 雌孕激素聯合應用或替勃龍對于絕經時間長，不愿意有周期性出血者，可以選擇連續聯合方案，或選擇替勃龍。（ 1 ）連續聯合復方制劑安今益：每片含雌二醇 1mg 和屈螺酮 2mg 。（ 2 ）雌孕激素連續聯合應用雌激素：補佳樂 1mg/d 或經皮雌激素；孕激素：地屈孕酮 5mg/d 或安宮黃體酮 1 3mg/d 。3. 替勃龍劑量為 1.25mg/d 。三、常用激素介紹（一）雌激素1. 分類雌激素有三種：雌二醇 E2 、雌酮 E1 、雌三醇 E3 。雌二醇 E2 是育齡期最主要的雌激素，活性最強；雌酮 E1 是絕經后婦女體內最重要的雌激素。雌二醇 E2 、雌酮 E1 的代謝產物是雌三醇 E3 ，它的活性最弱，和陰道上皮結合較緊密，和子宮上皮結合作用較弱。雌激素按種類來分，可分為天然雌激素和合成雌激素兩種。天然雌激素包括內源性雌激素和天然雌激素制劑（妊馬雌酮、苯甲酸雌二醇、雙丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、 17 雌二醇）。合成雌激素分為半合成雌激素和全合成雌激素。雌激素按照用藥途經可以分為口服（結合雌激素、戊酸雌二醇 17 、雌二醇）、經皮（松奇貼劑、 17 雌二醇霜劑）、經陰道（結合雌激素軟膏、雌三醇軟膏、普羅雌烯陰道膠囊 / 乳膏、 17 雌二醇片劑）。2. 口服雌激素口服途徑雌激素的特點是使用簡便，符合絕大部分人的用藥習慣，但有肝臟首過效應，生物利用度低。其他的副作用有：升高 HDL C 、降低 LDL C 、降低總膽固醇，可導致 TG 升高，可能影響出凝血系統，所以對于有血栓高危因素的人群，不推薦使用口服。（ 1 ）結合雌激素（商品名：倍美力）是第一個現代意義上的雌激素，從懷孕的母馬尿液中提取。 1941 年研制成功， 1942 年被批準用于治療女性更年期癥狀。是多種成份的結合物，其臨床活性基于其完整的組成，并非其組份中的某一部分劑型。國內曾經有過兩種片劑的劑型，一種是 0.625mg/ 片，另一種是 0.3mg/ 片。軟膏為 14g/ 支，每克含結合雌激素 0.625mg 。（ 2 ）戊酸雌二醇（商品名：補佳樂）來源于大豆及薯蕷，把它稱為微?；王セ拇贫?，溶解性好，血藥濃度穩定，口服后迅速水解為 E2 及戊酸，與天然 E2 相同。需經口服脫去戊酸后方能起作用，只可用于口服。生物利用度為 3 。每天給藥 1mg ，相當于給體內增加了 30 g 雌二醇 E2 。（ 3 ）微?；贫迹?17 雌二醇）微?；贫寂c人體內天然存在的雌二醇結構相同。口服有效，經陰道吸收效果更好?？诜糜?MHT ，經陰道使用可用于促進子宮內膜的生長，如輔助生育技術中的子宮內膜準備或子宮內膜損傷患者的子宮內膜修復治療。芬嗎通是目前國內唯一能夠獲得的口服的微?；贫贾苿┑乃幬铮ㄇ?14 片為單一的微粒化雌二醇，后 14 片為雌孕激素的復合制劑）。3. 經皮吸收雌激素（ 1 ）作用和藥性避免了肝臟首過效應；生物利用度高，總攝入藥量降低。可明顯降低 TG ，不影響 TC 、 LDL 、 HDL ；可提高胰島素敏感性而不改變血漿生長激素濃度，因而對糖尿病患者有利；不改變肝臟對 RAS 系統的作用，故對高血壓患者有利；不影響出凝血系統，不增加血栓形成。對于以 TG 增高為主的血脂異常、有糖尿病和高血壓、且需要應用雌激素的患者更安全。（ 1 ）松奇是國際首個自天然雌激素 7 日貼，是第三代熱敏性基質型貼劑。比丙烯酸鹽基質貼劑的釋放時間更長，更加輕薄舒適，且不用添加滲透促進劑，減少對皮膚的刺激。建議病人貼在肚臍以下、較平坦的部位，如腹部、臀部、大腿。（ 2 ）康美華康美華的成分和松奇一樣，都是半水合的雌二醇。但康美華的優勢在于有多種劑型。4 經陰道用藥經陰道用藥用量小，局部生效快，主要用于以泌尿生殖道萎縮癥狀為主訴的婦女。吸收入血不穩定，對全身其它器官無明顯作用。（ 3 ）雌三醇軟膏（商品名：歐維婷）每支 15 克軟膏，其中含活性成分雌三醇 15mg ；雌三醇 E3 對泌尿生殖道組織具有特殊作用；選擇性地與陰道雌激素受體結合；對子宮內膜受體幾乎不結合，幾乎不引起子宮內膜增殖。用法是每天睡前 0.5g 乳膏陰道內用，連用 14 天，然后改為每周 2 次。（ 4 ）普羅雌醚軟膏（商品名：克羅米酚）優點是嚴格局部作用的雌激素，不吸收入血。陰道內應用。有膠囊軟膏兩種劑型。另有含普羅雌烯和氯喹那多的劑型（商品名：可寶凈），適用于老年性陰道炎的患者。（二）孕激素1. 作用絕經后激素治療中孕激素應用的主要指征是對抗雌激素，從而保護內膜。理想的孕激素要能夠保護內膜，不影響雌激素的良好作用，而且沒有其他不良作用，最好還具有其他益處。孕激素是能使子宮內膜從增殖期轉化為分泌期的甾體激素。2. 分類孕激素的種類很多，有天然孕激素和合成孕激素。天然孕激素有黃體酮，直接來源于孕酮的孕激素有地屈孕酮， 17- 螺甾內酯有屈螺酮，合成孕激素有炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮等?；脽?31 是孕激素的互相比較。3. 醋酸甲羥孕酮（商品名：安宮黃體酮）安宮黃體酮源自孕酮類，價格低廉。但體外試驗示孕激素活性（轉化子宮內膜）為微粉化孕酮的 45 倍，劑量大時對卵巢軸有抑制作用，有輕微雄激素及糖皮質激素活性，并非理想的制劑。4. 微粉化孕酮口服生物利用度低， 200mg 微粉化孕酮的效價相當于肌肉注射 25mg 的 8.6% ，半衰期約為 18.3 3.5h 。在小腸、肝內代謝為孕烷醇酮、孕烷二醇類，代謝產物結合 - 氨基丁酸受體，有催眠、鎮靜作用。陰道用藥時陰道血藥濃度低，存在子宮首過效應。劑型有膠丸（既可以口服也可以陰道用）和膠囊（只可以口服）。國產的產品有琪寧（膠丸， 100mg/ 粒）、益瑪欣（膠囊， 50mg/ 粒）。進口的產品有安琪坦（膠丸， 100mg/ 粒）。5. 地屈孕酮（商品名：達芙通）也稱為中性孕激素，只與孕激素受體結合?？诜孜眨?Tmax 0.5 2.5hrs ，服藥 3 天后血藥濃度達穩態， 5 20mg/d 范圍內藥動學呈線性關系。平均生物利用度為 28% ，高于微粉化孕酮 10 20 倍，有效劑量 10 20mg/d ，肝臟負荷小，主要代謝產物為 20- 雙氫地屈孕酮（ DHD ）。推薦劑量范圍內，不抑制女性排卵，無升 BBT 作用。6. 屈螺酮PPT35 顯示的是 RAS 系統（腎素血管緊張素醛固酮系統），該系統涉及到體內的多個組織器官。 RAS 系統的腎素底物由肝臟產生，雌激素可以促進底物的產生，底物增多，系統活化。活化后，血容量增加，血壓升高，水腫，腹脹，體重增加。屈螺酮與天然孕激素一樣，可以競爭結合醛固酮受體，從而抑制醛固酮的作用。其他合成孕激素均無此作用。（三）復方制劑1. 克齡蒙圍絕經期激素補充治療中，克齡蒙堪稱經典藥物。它的特點，首先是配方科學，是戊酸雌二醇及醋酸環丙孕酮組成的復方制劑，一盒克齡蒙由 11 片白片，每片含戊酸雌二醇 2mg 和 10 片淺橙紅色片，每片含戊酸雌二醇 2mg 及醋酸環丙孕酮 1mg 組成。醋酸環丙孕酮為具有抗雄活性的孕激素，提供規則可預期的月經周期和充分內膜保護。但不能抑制排卵，所以克齡蒙是絕經技術治療的一種方案，不能起避孕的作用。2. 芬嗎通芬嗎通含的雌激素是 17 - 雌二醇，含的孕激素是地屈孕酮。芬嗎通有兩種：一種是 1-10 ，另一種是 2-10 。 28 片里前 14 片只含有雌激素（ 1mg ），后 14 天的藥片里，每片除了含 1mg 雌激素外，還含 10mg 地屈孕酮。2-10 與 1-10 所含的地屈孕酮一樣，分配的天數也是一樣的，只是每片里含有雌激素改成了 2mg 17 - 雌二醇。3. 安今益是連續聯合方案復方制劑，每片含 2mg 屈螺酮和 1mg 17 - 雌二醇。因為屈螺酮具有拮抗 RAS 系統效能，所以對有高血壓和心血管危險因素的人群更加安全。4. 替勃龍化學名為 7- 甲基異炔諾酮。口服后能夠在體內轉化為三種雌激素、孕激素、雄激素活性代謝產物，對不同的組織有特異性作用。它是一種組織選擇性雌激素活性調節劑，特點是服用簡便，每天 1.25mg 2.5mg 。四、絕經技術治療的原則個體化是 MHT 的最重要原則之一，應當根據患者的治療目的、自身的情況、尤其是疾病的高危因素，選擇最恰當的治療方法和最適合的藥物。絕經技術治療時，主要的關注點包括以下幾點：更年期的癥狀、骨質疏松、心血管疾病和乳腺癌。針對更年期癥狀和骨質疏松的治療方案是一樣的，肯定有益；對于心血管疾病來，要在恰當的時機應用，即 60 歲以前、絕經 10 年內使用。絕經相關的乳腺癌發生風險因素很小，可能與孕激素更相關。五、總結最近十年研究表明，在最佳時間選擇最佳方法，可使治療的風險最小化，利益最大化。激素補充治療的有效性和安全性北京協和醫院郁琦各位同道，大家好！下面我跟大家主要介紹一下激素補充治療的有效性和安全性。那么大致分成這樣幾個部分的內容：首先跟大家介紹一下絕經的基本概念及其危害，還有就是激素補充治療的效果，也就是它的有效性，還有就是它的爭議，也就是安全性的一些討論。首先是絕經的基本概念。絕經的過程就是一個卵巢衰退的過程，那么卵巢的衰退就意味著卵巢里面的卵泡的數目在不斷地減少，這是一個漸進的過程，但是到了絕經就是一個突變的過程，那么卵泡的數目的減少是從出生以后就開始了。實際上在人的一生當中及時每個月都排卵，沒有懷孕和吃避孕藥，也沒有哺乳這些抑制排卵的這些因素，那么人的一生當中也只能排掉400多個卵。那么在出生的時候可能有數十萬個卵，那么這些卵都跑哪兒去了？那么在整個育齡期，實際上雖然每個月只排一個、最多兩個卵，但是在這個排卵的過程當中，卵泡成熟的過程當中，卵泡發育的過程當中，只有一個卵能夠成熟，這個成熟的卵實際上經過千挑萬選最后得出成熟的，那么這種千挑萬選就意味著有一大批的卵隨著這個卵在不斷地生長，那么在生長過程中就不斷地被淘汰，最后只有一個達到最后的成熟，所以卵的數目的消耗是一個恒定的速度，那么在這個人的一生當中，每排一個卵可能有一千多個卵跟著一起長大而消亡。那么到了50歲以后，通常卵巢里面就基本上沒有卵了，那么這個就意味著絕經。那么沒有了卵以后，就伴隨著卵巢所產生的激素的水平的一個劇烈的變化，那么主要的是雌激素，雖然也有FSH水平的升高，但是雌激素是造成絕經以后的所有的嚴重問題的一個。那么雌激素的水平的下降伴隨的問題是非常多的，也是全方面的，包括人身體的各個系統，所以我們把它叫做更年期綜合征，一個所謂的綜合征就是涉及多個系統的這樣一個問題，就叫做綜合征。那么這種綜合征就包括有血管收縮癥狀、睡眠障礙、月經紊亂，心境變化，也就是抑郁焦慮等等這些在早期出現的問題。那么到了雌激素完全缺乏以后就會出現像陰道萎縮、性欲下降、皮膚皺縮等等這些在絕經早期就會出現的一些問題，而且隨著絕經的進程，雌激素缺乏的時間的延長而不斷的加重。那么這些實際上是一個絕經所帶來的問題的一個很小的方面，真正嚴重的問題出現是在65歲以后，那么這個時候會出現骨質疏松導致的骨折，動脈硬化造成的冠心病，以及老年癡呆等等這些問題。那么這些問題雖然說在65歲以后才出現，但是它的真正的起始的時間應該是從絕經雌激素缺乏開始的，就拿骨質疏松來說，那么鈣的丟失是雌激素缺乏以后就開始了，而且是一個加速進行的過程。那么這樣一個過程它的累積的效果，那么雌激素缺乏到了65歲才真正體現骨質疏松，然后讓骨沒有承受能力，那么非常容易，在一個非常輕微的外界環境的作用下就可能發生骨折。那么俗話說可能有的人打個噴嚏就發生骨折了，就是這個道理。那么這個動脈的問題、腦的問題、神經系統問題都是一個相似的變化，也就是一個在絕經以后雌激素缺乏的一個累積效果，當時看不出來什么，65歲之前都看不出來什么，那么到了65歲以后逐漸的這些真正影響人的生活質量的問題就會出現。一旦出現治療起來是非常麻煩的，而且耗費巨大，那么預防是一個關鍵。那我們在北京地區做的一個更年期癥狀的調查看得出來，那么在癥狀的前五位的大多跟精神狀態有關，包括抑郁和焦慮的一些問題，那么這些問題實際上是跟國外的癥狀的發生率不太一樣，國外是以潮熱出汗為最高的癥狀，發生率最高的癥狀。那么中國人是跟像肌肉關節的疼痛，失眠、疲乏、易激惹、易激動等等這些抑郁焦慮的癥狀為主。那么骨的丟失，最終導致的變化是骨質疏松，骨質疏松最后導致了骨折。那么很多人說我沒有骨折，但是你們去量一下身高就可以看出來，一個70歲左右的老年女性跟50歲左右的剛還沒有絕經或者剛剛絕經的女性相比，一個最顯著的變化就是身高的變矮，那么身高的變矮，就是骨質疏松的結果，也就是骨質疏松性骨折的結果。那么這個造成的椎體的壓縮性骨折，讓人的身高變矮。那么大致一個中等身高的人在從50歲到70多歲可能身高會下降達到10公分或者更多，這都。好，那么激素補充治療能不能起到預防剛才所說的這些疾病的效果，這個有大量證實的。比如說在中重度潮熱的問題上，那么經過激素治療以后和安慰劑相比有了明顯的下降。我們說這樣的激素補充治療必須，它的效果必須要和安慰劑進行對照，那么沒有安慰劑對照的研究都是不可靠的，因為這些癥狀很多都是主觀的感受，那么受到心理的作用的影響是非常巨大的，所以我們說要了解一個藥是否有效、是否安全，那么應該采用安慰劑對照，也就是說對跟不用藥的人相比，它會怎么怎么樣。那么當然在這個過程中要做到隨機雙盲對照的這樣的一個研究。也就是說，這個人她到底吃的是安慰劑還是雌激素，她本人并不知道，醫生也不知道，那么經過這樣的一段時間的治療，那么看兩個組之間有沒有差異，那么任何的，目前來說絕大多數研究或者說幾乎所有的研究都證實雌激素可以很好的緩解。同樣的，對于泌尿生殖道的萎縮，特別是陰道的干燥、瘙癢、性交困難等等，這些癥狀來說激素補充治療也是非常有效的，這也是一個隨機雙盲對照研究，那么跟不用藥的人或者安慰劑的人相比有一個明顯的差別。那么對于骨密度的影響也是，這是一個隨機雙盲對照的研究，安慰劑對照的研究。那么用雌激素和不用雌激素的相比，那么骨密度至少是可以維持在一個不再下降這樣一個狀態，而安慰劑組都有了明顯的下降，經過用藥以后兩個組之間的差異是非常顯著的。那么目前來看，骨密度是我們目前能夠測量的，跟骨質，也就是骨質疏松和骨折的風險有直接的關系的一個指標。也就是骨密度高，骨折的風險就小，那么雖然我們不能夠去對每個人取活檢，去測量她的骨的強度，但是骨密度是可以間接反應這樣的一個情況的。好，那么既然這么有效，但是在，無論在國內外使用的雌激素補充治療的都是不是一個非常大家都接受的，很多人有很多的疑問，特別是在中國大家會有很多很多恐懼的心理，尤其是對激素，一覺得激素都是非常的恐懼，那么所以下面咱們著重要談一下關于激素補充治療的安全性。在門診當中經常我碰到的這些絕經后的病人，那么當我向她推薦你應該補充一些雌激素，那么幾乎所有的人都要問到的一個問題，就是激素會不會發胖、會不會體重增加，那么我們說這是一個認知的誤區，換句話說這種事情是根本不存在的，也就是激素補充治療是不會導致體重增加，實際上雌激素跟體重沒有什么直接的關系，之所以會產生這樣的一些錯誤的認識，造成這些認知的誤區，就是因為在中國老百姓當中普遍的把激素就等同于腎上腺皮質激素，那么腎上腺皮質激素確實可以導致體重的增加，而雌激素不會。那么雌激素在體內有很多很多種，那大多數跟體重沒有什么明顯的關系，那么跟體重有關系的，比如像腎上腺皮質激素是可以導致體重增加的，而像甲狀腺素是可以導致體重下降，而大多數的激素跟體重關系并不。這些可以通過很多的研究得到了證實，那么因為在絕經以后由于雌激素水平的下降，我們說雌激素的一個重要的刺激，我們又把雌激素叫做女性激素，那么女性激素它之所以被稱之為一個女性激素，就是因為它能夠讓人具有女性的特點。那么從外表來說，從外觀一個體形的變化來說，女性和男性最主要的一個區別就是脂肪的分布是不一樣的。那么作為女性來說腹部脂肪是相對較少，而四肢和臀部的脂肪相對較大。那么由于雌激素缺乏，那么在中老年婦女當中一個顯著的變化就是腹部的脂肪的堆積，那么腰變粗了，那么這樣的一個變化是一個幾乎人人都有的這樣一個變化。所以實際上補充了雌激素以后可以，就是延緩或者減少甚至逆轉這樣的一種變化，也就是讓脂肪重新分布，至少讓腹部的脂肪的堆積的速度沒有原來那么快了。那么從這個意義上講，實際上補充雌激素以后是可以減少體重的增加的。那么這樣的一個結果是得到了很多研究的證實。那么比如說這樣一個研究，那么在這個研究當中是一個隨機雙盲的一個對照的研究，那么在這個研究當中一共有7個組，其中6個組都用了不同劑量的雌激素和孕激素，那么還有一個組是安慰劑，也就是沒有用雌激素。那么結果經過這個一段時間的治療了以后，那么增加體重最多的這個組是安慰劑組，也就是沒有用雌激素的組，它的體重的增加的幅度遠高于其他的任何一個不用雌激素的組。那么這個也就證實我們剛才所說的這個觀點，也就是沒有雌激素的狀態是增加體重最多的這樣的一種狀態，所以補充了雌激素以后是可以讓體重增加的幅度減小的，而不會增加更多的體重，這一點已經得到了很多很多研究的證實。那么實際上不光是用這個研究，那么相似的研究也有很多種，不管是以什么樣的目的做的研究，最終的這個體重觀察的結果都是有這樣的類似的效果，那么體重的增加在不用雌激素的組是最。比如說替勃龍，那么替勃龍這個組，那么總的體重的增加也好，脂肪的比例也好，它都是有一個明顯的就是和安慰劑組是不一樣的，那么用替勃龍的組雖然看起來體重也是有一點點增加，但跟安慰劑組的體重的增加的幅度相比是大大的減小了。而且這種體重的增加不是脂肪，我們看脂肪的比例并沒有增加，而這個受體中的比例是增加的，而安慰劑組增加的主要是脂肪，脂肪的比例是大大增加了。那么同樣的研究也看，也在這個雌二醇，17 雌二醇和安今易，也就是用的屈螺酮的孕激素這樣的一個研究當中觀察到，安慰劑組增加的體重最多，單用雌激素增加的體重的幅度已經可以大大的小于安慰劑了，而使用了有以屈螺酮為孕激素的這樣的一個復方制劑的話，那么體重非但不會增加而且會下降。好，那么子宮內膜癌可能是另一個大家問的比較多的問題，那么子宮內膜癌這樣的一個問題實際上是一個過去式。那么如果我們提問題的人是在上個世紀六十年代、七十年代，那么我們說這個人是具有非常遠見卓識的這樣一個觀點，但是這個觀點在上個世紀八十年代之前就已經解決了。那么問題已經被發現，那么在開始的時候我們沒有認識到，在上個世紀六十年代、七十年代剛開始使用激素補充治療的時候，這樣的問題并沒有得到重視，所以它的這個內膜癌的發生率確實增加了，但是觀察到了這樣的一個現象以后，我們通過補充孕激素，對于有子宮內膜的人補充孕激素，那么這個問題已經解決了。我們看這樣的一個研究，那么在這個研究當中一共有4個組，有安慰劑組、單純雌激素組、雌孕激素續貫治療，也就是周期來月經的那種方式，或者是雌孕激素連續聯合，就是不來月經的那種方式。那么這樣4個組當中，安慰劑組當中有單純增生，1%的單純增生，2%的復合增生，沒有不典型增生，還發生了1例內膜癌。也就是說我們不用雌激素的人也會得內膜癌的。那么用了雌激素的這個組，各種各樣的增生的發生率明顯的增加了，也確實是這樣，那么單純用雌激素確實是可以增加子宮內膜病變的發生率。那么只要用了孕激素，看最后兩個組，不管是續貫周期的，還是連續聯合的，那么它的子宮內膜增生，各種增生的發生率都顯著的低于單雌激素組，而跟安慰劑組是差不多的，甚至還沒有得腺癌的。也就是說，你像連續聯合的這個組，它連任何的種類，就只有1%的單純增生，沒有復合增生，沒有不典型增生，沒有腺癌。所以它的這種內膜的保護作用，甚至比什么激素都不用的情況還是還要好，因為我們在這樣兩組當中都使用了孕激素，那么孕激素是對內膜具有保護作用的，所以使用了孕激素以后，實際上這個問題已經解決了，我們可以做到至少是不增加子宮內膜病變的。好，那么再有一個就是和心血管疾病的問題。那么心血管疾病是一個，我們說在老年時候的一個常見的多發病。那么我們前面已經說過，那么心血管疾病的產生和長期的雌激素缺乏有直接的關系，那么我們是不是說可以在任何的人身傷開始補充雌激素都可以預防心血管的疾病，這個不是這樣的。那么激素補充治療要預防心血管疾病的話，那么必須在一個合適的時間，在一個適當的時間啟動，開始激素補充治療，才能夠有效的預防心血管疾病，而晚于這樣的一個時間就沒有用了，如果太晚還可能會增加心血管疾病的。那么這樣的一個觀點是由于這個我們這一段時間的各種各樣的研究，我們才發現的這樣的一個觀點，那么也是在近十年之內在激素補充治療的領域當中一個比較重要的一個發現。比如說我們在流行病學調查當中發現，心血管疾病在女性當中是在50歲以后開始逐漸的增加，而到了65歲以后，那個心血管疾病的發生率就有一個劇烈的增加，那么增加的幅度很快、很大，那么逐漸的可以追上男性。那么女性冠心病的高危因素有高膽固醇血癥、糖尿病、高血壓，那么這些似乎都和雌激素的缺乏是有密切的關系。那么到底是年齡增加，還是絕經的時間增加造成的心血管疾病的增加，有人也做過一些觀察性的研究，比如說這個研究在一個固定的社區里頭，那么看不同的年齡段，絕經和沒絕經的人，她的心血管疾病的發生率的差異，那么可以從這張幻燈當中大家可以看出來，那么在同一個年齡段，不管是40歲以下，40 44歲，45 49歲，50 54歲，那么這個不同的年齡段，只要絕經了的人，她的心血管疾病的發生率都高于有顯著統計差異的高于沒有絕經的人。所以從這些研究上看似乎雌激素對心血管系統是有保護作用。而且我們說各種各樣跟心血管系統疾病有密切關系的各種中間的指標，包括腹部肥胖、胰島素抵抗、低密度、高密度脂蛋白的比值，脂蛋白血壓等等，那么這些因素它都可以通過激素補充治療而加以改善。那么這是一個107項臨床研究的薈萃分析，那么通過這樣的一些研究我們發現，在不同的這些指標，那么通過補充雌激素都有了顯著的改善，那么按理說這些指標改善是可以減少心臟病的。而且激素補充治療可以顯著的下降，糖尿病的發生率，減少糖尿病的發生。那么不管是HERS研究，還是WHI研究都證實了這一點。但是激素補充治療不是什么時候開使用都可以預防心臟病的？那么這張圖是一個冠狀動脈的橫切面，第一是沒有進行激素補充治療的狀態，那么在自然狀態下50歲絕經，那么50歲前后絕經的話，我們看30 45歲就是在育齡期，絕經前的時候有雌激素狀態下冠狀動脈是一個非常健康的狀態。那么到了圍絕經期開始，由于雌激素水平下降，低密度脂蛋白的上升，那么低密度脂蛋白就可以沉積到動脈血管壁當中，形成血管內的脂肪的沉積，那么高密度脂蛋白又在逐漸的下降，而就因此不能夠去清除這些低密度脂蛋白。那么隨著時間的推移，到了60歲以后，那么動脈粥樣硬化就會逐漸的形成，那么這個時候補充雌激素已經沒有什么意義了，就不能保護心臟了。那么再往后這個動脈粥樣硬化逐漸的加重，就會形成所謂的腹壁血栓。那么我們要做就是在這個時候開始激素補充治療，那么只有在這個時候開始激素補充治療，那么就可以讓這個血脂的這種分布維持在一個健康的狀態，低密度脂蛋白不要那么高，高密度脂蛋白不要降低，那么這個血脂就不大會或者很少會沉積到血管壁當中，那么動脈粥樣硬化的進程就會受到遏制，那么血管通?？梢员３衷谝粋€健康的狀態。但是如果我們忽略了這個階段，沒有在這個階段開始激素補充治療，讓血脂任其惡化下去，那么低密度脂蛋白上升，高密度下降，那么逐漸的形成動脈粥樣硬化，形成了腹壁血栓，那么在這個時候我們如果才去開始激素補充治療的話，那么這個時候非但已經無法挽回動脈粥樣硬化，那么因為它已經形成了不能夠再逆轉了，那么而且在腹壁血栓已經形成的情況下，那么雌激素的擴張血管的作用可以使得腹壁血栓脫落，而造成栓塞，反而會增加冠心病的發生。所以要預防心血管疾病激素補充治療應該盡早開始。那么我們把這種盡早開始這樣的一個概念稱之為治療窗，那么這樣只有在這樣一個窗口期開始應用激素補充治療才能夠有效防止心血管疾病。那么這樣的一個研究得到了相應的證實，我們看雌激素，那么單雌激素組和雌激素加黃體激素組，那么都在這個，如果在絕經小于10年，我們看心血管疾病就是下降，相對風險是降低的。那么10 19年那么心血管疾病沒有下降，當然也沒有升高，那么如果在絕經20年以后才開始使用激素，心血管疾病就上升了。所以這樣的通過這種對WHI研究的重新分析，我們支持了我們剛才所提到的這樣一個。那么這樣的一個觀點不斷的深入，以至于在近10年內誕生的關于絕經后激素補充治療的一個非常重要的一個理論，就是治療窗口期。那么只有在這樣的一個窗口期開始應用激素補充治療，那么才能夠有效的預防心血管疾病。那么血栓形成，血栓形成的話，其實在中國人來說不是一個非常嚴重的問題，嚴重中國人的血栓形成發生率是遠遠的低于白種人的。但是激素補充治療，尤其雌激素是有可能增加血栓形成風險的。但是我們現在還有一些特殊的一些藥的制劑，我們可以通過對于血栓形成高危的人群使用這些特殊的制劑可以避免血栓形成的風險。那么血栓形成是屬于慎用情況，那么慎用情況前面已經說了，那么慎用情況是，不是禁忌證，那么我們需要在指導下，醫生指導下和其他科的大夫協商，進行相應的這個治療。那么血栓形成的傾向就屬于慎用情況，那么如果有這樣的一種慎用的情況出現，就是有血栓形成傾向的人，那我們可以使用經皮吸收的雌激素來進行治療。那么對于高血壓、高血脂、糖尿病和免疫系統疾病這樣一些疾病來說，都是屬于血栓形成的高危因素。那么這些疾病我們都可以采用，對于這些有這些嚴重的血栓形成高危因素的人，我們可以采用經皮吸收的雌激素進行治療，也可以采用含屈螺酮的這些復方。那么什么叫肝臟首過效應？也就是說我們口服的任何藥物，包括雌激素在內，那么進入人體以后首先經過腸系膜靜脈匯集到肝門靜脈進入肝臟。那么在這樣一個過程當中雌激素可能會在肝臟中被大量的滅活，使得口服雌激素的效率大大降低，被迫大大增加口服雌激素的用量。而且肝臟代謝雌激素過程是一個可以增加肝臟負擔的過程，所以使得一些亞臨床肝損或者肝臟負荷已達極限的病人表現出一些藥物性肝損傷的這樣一種情況。另外口服雌激素在肝臟的代謝過程當中還可能會影響一些其他的也在肝臟中代謝和合成的一些物質的這些合成和代謝。那么包括凝血因素和一些纖溶因子，那么這些因子的一些代謝受到影響的話，那么就會造成人體的一些凝血功能發生改變，會產生一種高凝的狀態。而經皮吸收的雌激素則不存在上面這些問題。但是總的來說，中國人的這些血栓形成的發生率還是遠遠的低于白種人的，所以我們對這個問題不必過于揪心。實際上我們可以再通過病史的詢問，看看有沒有血栓形成的家族史。那么本人在6個月之前有沒有血栓形成的這樣的疾病的發生，當然在6個月之內發生血栓形成我們是不可以用激素補充治療，那么一定要在6個月。如果發現有這些高危因素的人，還有比如說有血脂、血壓等等非常不正常的這樣的情況的人，我們可以采用經皮吸收的雌激素來避免這種誘發血栓形成的這樣的狀態，所以血栓形成是一個可以避免的一個問題。當然那么經皮吸收雌激素是可以用于有血栓形成高危因素的，有輕中度的肝功能異常的，有膽囊疾病的這些人。那么因為它不經過肝臟代謝，所以這方面的危險是沒有的，所以我們說血栓形成它是可以避免的風險。那么經皮吸收的雌激素它的另外一個非常重要的一個特點，就是它的血藥濃度比口服的還要穩定，我們說口服的已經比我們在絕經前的雌激素的水平已經穩定了很多了。那么這個在絕經前雌激素水平每一天都是不一樣的，而口服的每一天基本上是一樣的。但是每一天當中是有一些波動的，那么這個樣子情況我們是可以通過經皮吸收的雌激素來加以避免。那么在應用經皮吸收的雌激素的話，那么可以說它每天的每一個時段、每時每分是一樣的。所以總的來說對于這些慎用情況我們說子宮肌瘤我們不必特別的擔心，那么子宮內膜異位癥我們可以采用，即使沒有子宮的人我們也可以用一些連續聯合的加一點孕激素的這樣的一個治療，至少在頭兩年。另外我們說我們補充的雌激素的量是非常的低的，那么它是不會刺激子宮肌瘤的生長的，比如說拿戊酸雌二醇為例，那么一片或者兩片，那么僅僅相當于50 70pg/ml這樣的一個雌二醇水平。那么這樣的一個雌二醇水平跟我們在絕經前的早卵泡期的雌激素水平相當。好，那么再下面看一個比較爭議比較大的問題，就是激素補充治療和乳腺癌的關系。我們說激素補充治療不是一個治療乳腺癌的方法，當然也不是一個預防乳腺癌的方法，但是我們說它跟，它刺激乳腺癌的發生，這樣的一個說法是過于夸大了激素補充治療的作用。那么我們說乳腺癌和激素補充治療的關系是一個被過分夸大的相關。首先我們看一下各個國家在2000年的時候的一個激素，就是它的乳腺癌的基礎的發生率。那么在2000年的時候這個各個國家它的乳腺癌的發生還是有很大的不同的。那么我們看中國在這里，這是中國，中國的發生率是相當低的，遠遠的低于白種人的國家。那么這個現在已經知道是由于基因的差異所造成的，那么這個我不去管它，我們只比較幾個亞洲的國家。那么亞洲的國家當中咖啡色柱的這個是日本，最低的這個綠色的柱子是泰國。那么這樣就產生了一個非常有趣的現象，我們知道在中國我們現在全國范圍內大概激素補充治療使用率在1 2%左右這樣的一個狀態。那么泰國有多少？泰國基本跟西方國家水平是差不多的，那么大致是在30% 40%左右這樣的一個范圍。而日本，日本人他對于激素的恐懼心理比中國更甚，所以在日本幾乎沒有人在使用激素進行治療。那么這樣的結果就變得非常有趣了，那么一個幾乎無人使用激素補充治療的國家跟中國相比，中國是1 2%，那么相比，那么是中國的，比中國高出1倍乳腺癌的發生率。而比中國多得多，它激素補充治療使用率在百分之三四十，比中國高出30倍，這樣的一個地方它的乳腺癌的發生率跟中國相當，甚至比中國還要低