1、注射用鹽酸丙帕他莫簡介概述注射用鹽酸丙帕他莫(PorpacetamolHydrgqhloride,化學名二乙胺基乙酸一4一(乙酞胺基苯醋鹽酸鹽,最早由施貴寶公司開發的非成癮性鎮痛藥以商品名為Pro一Bufferin1995年在法國上市,現已經有超過1億人次應用。鹽酸丙帕他莫作為撲熱息痛的前體藥,近年來在國外受到重視。撲熱息痛注射劑的使用,避免了肝臟的首過效應,減少了劑量,但其對溶劑系統、溫度、pH值等條件要求較高,穩定性較差,而鹽酸丙帕他莫易溶于水,穩定性好,注射給藥后可迅速而完全地轉變為撲熱息痛,用于治療各種病因的疼痛與發熱癥狀,其解熱鎮痛作用與撲熱息痛相同,但其在體內須經酷酶分解才能發生藥

2、效,故降低了原藥的毒副作用,目前已在美國等多個國家上市,并被收入歐洲藥典(第5版及英國藥典(2003年版。商標名,與目前已上市阿片類止痛藥物相比本品有以下特點:1 起效快:(靜脈滴注達峰時間短,作用完全。滿意的止痛治療效果及良好的耐受性。2 鎮痛強度高:鹽酸丙帕他莫2g注射劑用于術后鎮痛,與哌替啶50mg肌注療效相近,并且起效更快,患者主觀評價也優于哌替啶。3 非成癮性:注射用鹽酸丙帕他莫連續給藥5天,對其鎮痛作用不產生耐受性。小鼠跳躍試驗結果還提示小鼠對鹽酸丙帕他莫也無嗎啡樣身體依賴性。4 提高患者耐受性:丙帕他莫通常與阿片類鎮痛劑合用,以增強鎮痛效果并減少阿片類鎮痛劑的副作用,提高患者耐受

3、性。5 解熱及鎮定作用:對于臨床高熱病例及防止驚厥會有良好療效,特別適用于高熱、疼痛等急性病例或不宜口服給藥的患者。作用機制本品是對乙酰氨基酚的前提藥物,靜注或肌注后,可迅速被血漿酯酶水解,釋放出對乙酰氨基酚而起作用,通過對乙酰氨基酚抑制中樞COX活性,減少PGE類的合成,導致外周血管擴張、出汗而達到解熱的作用,通過抑制前列腺素PGE1、緩激肽和組胺等的合成和釋放,提高痛閾而起到鎮痛作用,1g本品在血液中分解為0.5g對乙酰氨基酚。本品在血漿中99%迅速水解而成(水解半衰期約11分鐘對乙酰氨基酚,N,N -二乙基甘氨酸。靜脈給藥1g后產生的對乙基氨基酚血藥峰值濃度(12.7mg/ml明顯高于口

4、服0.5g 對乙基氨基酚所產生的血藥峰值濃度(5.5mg/ml。在該產品推漸劑量范圍內,其產物對乙基氨基酚的藥代特征呈線性,重復給藥其藥代參數不改變,平均血漿半衰期為2.5-3.6小時。本品15分鐘靜脈輸注后,于15分鐘開始起效,1-2小時達藥效峰值,鎮痛作用持續4-6小時,解熱作用維持4小時。本品主要代謝產物乙基氨基酚主要在肝臟代謝,約60%-80%與葡萄糖醛酸結合后隨尿液排泄,約20%-30%與硫酸結合后排泄。有5%以上以原形排出。還有4%被細胞色素P450轉化為一種與谷胱甘肽結合的代謝物,主要通過尿液排泄。二乙基甘氨酸部分在尿液中以原形分泌。安全及不良反應常見不良反應主要是注射部位局部疼

5、痛(10%。發生率低于萬分之一的不良反應有頭暈、紅斑或蕁麻診等輕度過敏反應、血小板減少、白細胞減少、貧血、低血壓、轉氨酶升高和接觸性皮炎。有發生應急性休克和醫護人員發生接觸性皮炎和嚴重過敏反應的報道。臨床研究:非成癮性鹽酸丙帕他莫術后鎮痛療效的隨機雙盲對照臨床研究馬恩陵# 王秀榮蔣朱明崔昱王蓉劉佳* (中國醫學科學院中國協和醫科大學北京協和醫院外科,北京100730摘要目的以前瞻性、隨機、雙盲、對照臨床研究,比較非成癮性鹽酸丙帕他莫(普魯百服寧注射劑與陽性對照藥度冷丁在術后鎮痛治療中的安全性和有效性。方法胸腹部術后患者完全清醒時,據其對疼痛強度的四級語言表達尺度及視覺模擬尺疼痛強度值的主觀陳述

6、,連續選擇疼痛達到中度或重度(相當于美國麻醉協會分類為或 的40名4070 高/ 體重指數、病種、手術類型、麻醉方式、麻醉時間、生命體征、肝腎功能、血、尿常規等方面差異均無顯著性差異(P=0.060.93。研究組:將溶于100ml生理鹽水的鹽酸丙帕他莫2g于15min內靜脈滴注完,同時予以生理鹽水1.0ml(作為度冷丁的安慰劑對照肌注;對照組:將溶于100ml生理鹽水的甘露醇(作為鹽酸丙帕他莫的安慰劑對照1.6g 于15 min內靜脈滴注完,同時肌注度冷丁(作為鹽酸丙帕他莫的陽性對照藥50mg(1.0ml 。在給藥后6h內觀察兩組的安全性及有效性指標。待全部病例研究完成、兩組患者的安全性及有效

7、性數據全部輸入電腦后才揭盲進行統計學處理。結果兩組的“疼痛強度減輕值-時間”曲線下面積差異無顯著性(P =0.93,鎮痛起效時間(1530min及持續時間(6h相似,鎮痛的優良效率一致(90%。兩組僅有輕度不良反應,但無統計學差異(P =0.35。結論在術后鎮痛方面,非成癮性鹽酸丙帕他莫注射劑2g靜脈滴注,與度冷丁50mg肌肉注射同樣安全有效。鹽酸丙帕他莫(propacetamol hydrochloride(普魯百服寧,Pro-Bufferin1995 年在法國上市后,已有超過1億人次應用,其注射入人體后可被血漿酯酶迅速水解成游離撲熱息痛進入循環系統。2g鹽酸丙帕他莫可釋放出1g撲熱息痛。鹽

8、酸丙帕他莫代謝途徑與撲熱息痛相似,但不同的給藥途徑使之具有起效快、鎮痛強度高、和非成癮性等特點。近年來,有關鹽酸丙帕他莫鎮痛療效的臨床研究能達到循證(證據醫學(Evidence BasedMedicine中證據力度較強的結果不多,國外有少量報導1,2,但國內鮮見。本研究旨在了解在中國人中,非成癮性鹽酸丙帕他莫是否與易成癮的度冷丁具有相似的安全性和術后鎮痛有效性。研究計劃獲得北京協和醫院倫理委員會批準。對象和方法研究對象入選標準理解研究過程、簽署知情同意書并積極合作的4070歲胸腹部擇期手術患者,體重5070kg,對丙帕他莫、撲熱息痛、度冷丁無過敏史,術后恢復知覺時疼痛達到中或重度的患者。研究對

9、象排除標準有丙帕他莫、撲熱息痛或杜冷丁過敏史,用藥前6h內使用過非甾體抗炎藥或精神類藥物,伴有呼吸系統疾病,正在接受微粒體酶誘導劑(如巴比妥鹽、異煙肼、抗驚厥藥治療,伴有肝腎疾病,顱內壓高,有藥物濫用或依賴史,酗酒,懷孕或可能懷孕,哺乳期婦女,未避孕的育齡婦女,研究前3個月中參加過其它臨床研究,知情不同意,不合作。研究對象退出研究標準使用過急救藥物,再次外科手術,觀察過程中發生并發癥,嚴重不良反應或對研究藥物的耐受性差,患者要求退出研究,符合排除標準。研究設計本臨床研究為隨機、雙盲,陽性藥對照的前瞻性設計。研究組和對照組各20例,按孫瑞元統計軟件提供40病例的研究序號及對應的隨機號(A或B組表

10、,表中包括附加10%的病例數,總共44例。患者根據先后次序進入研究時獲得1個研究序號,并且獲得與該序號相對應的隨機號及與隨機號對應的1套治療藥物(標有A或B,研究組和對照組藥物外觀一致,醫患均無法區別是何藥。兩組患者接受研究用藥前,在年齡(P =0.06、性別(P =0.51、身高/體重指數(P = 0.88、病種(P =0.43、手術類型(P =0.43、麻醉方式(完全相同、麻醉時間(P =0.65、生命體征(P =0.080.61、肝腎功能(P =0.580.98、血尿常規(P =0.120.16等方面差異均無顯著性。胸腹部術后患者完全清醒時,據其對疼痛強度的四級語言表達尺度(1=無疼痛;

11、 2=輕度疼痛;3=中度疼痛;4=重度疼痛及視覺模擬尺疼痛強度值的主觀陳述,連續選擇疼痛達到中度或重度(相當于美國麻醉協會分類為或的40名4070歲患者,隨機分為研究組及對照組。研究組:將溶于100ml生理鹽水的鹽酸丙帕他莫2g于15 min內靜脈滴注完,同時予生理鹽水1.0ml(作為度冷丁的安慰劑對照肌注;對照組:將溶于100ml生理鹽水的甘露醇(作為鹽酸丙帕他莫的安慰劑對照 1.6g于15 min靜脈滴注完,同時肌注度冷丁(作為鹽酸丙帕他莫的陽性對照藥50mg(1.0ml。在給藥后6h內均觀察兩組的安全性及有效性指標。鹽酸丙帕他莫粉針劑、鹽酸丙帕他莫安慰劑(甘露醇均由百時美施貴寶制藥有限公

12、司法國UPSA 分公司生產。度冷丁(沈陽制藥廠生產及度冷丁安慰劑(生理鹽水由中美上海施貴寶制藥有限公司提供。觀察指標及觀察時間點,在給藥前及給藥后的 6 h內,取10個觀察時間點(0 min、15 min、30 min、45 min、60 min、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h進行各項疼痛、鎮痛指標及生命體征觀察記錄。其中,0min為開始給藥時間,記錄的數值為給藥前的基礎值。在6h觀察期內,若患者需要額外鎮痛藥物,則記錄其當時疼痛程度,此后疼痛參數均按當時值記錄。研究中及時記錄患者自述和/或醫生觀察的不良反應,如皮膚過敏、局部疼痛、出汗及血壓下降等。術前及給藥后35d內各查1次血、尿常

13、規及肝腎功能。待全部病例研究完成,兩組患者的安全性及有效性數據全部輸入電腦不得更改后才揭盲得知A或B組誰是研究組,然后進行統計學處理。疼痛程度評價的方法本研究參考了國際上常用的疼痛程度評價方法2,3。所有患者的評價將由醫務人員記錄,但同一患者的評價始終由同一醫務人員進行。若患者在研究過程中入睡,將被喚醒以檢查意識狀態并記錄疼痛強度、疼痛減輕程度。在臨給藥前醫務人員將根據語言尺和視覺模擬尺記錄患者基礎疼痛強度。在觀察時間內,患者根據4級語言表達尺陳述疼痛強度值(PI,根據視覺模擬尺形容疼痛強度值(PI V AS。視覺模擬尺有兩面,一面刻有100mm長的無標記的水平線,最左邊表示無疼痛,最右邊表示

14、最大疼痛;另一面對應一條有刻度的100mm尺,供醫務人員記錄數值。在進行疼痛強度評價時,患者沿水平線移動該尺游標至相應疼痛程度點,醫務人員在尺的另一面讀取相應數值作為疼痛強度值。療效評價參數本研究應用下列國際通用的鎮痛效果評價參數,總體有效性評價由觀察者在觀察結束時根據鎮痛起效時間、鎮痛強度及持續時間綜合作出。語言尺疼痛強度差值(PID、語言尺疼痛強度差值總和(SPID、視覺模擬尺疼痛強度差值(PIDV AS、視覺模擬尺疼痛強度差值總和(SPID V AS、語言表達尺疼痛減輕程度值(PRS,1=無緩解,2=輕微緩解,3=中度緩解,4=顯著緩解,5=完全緩解、語言尺疼痛總體減輕程度值(TOTPA

15、R、鎮痛持續時間(analgesic duration,給藥開始至第1次需要額外鎮痛藥物的時間間隔。下列曲線下面積(AUC能更準確反應疼痛程度及鎮痛效果:“語言尺疼痛強度-時間”曲線下面積(PI-Time AUC、“語言尺疼痛強度差值-時間”曲線下面積(PID-Time AUC、“語言尺疼痛減輕程度-時間”曲線下面積(PRS-Time AUC、“視覺模擬尺疼痛強度- 時間”曲線下面積(PI V AS-TimeAUC、“視覺模擬尺疼痛強度差值-時間”曲線下面積(PID V AS-Time AUC。統計學處理應用統計軟件StatView 512 +forMac ( Abacus Concept,

16、Inc, Berkeley, CA, U.S.A.1990 進行數據處理,計量資料以±s 表示、采用ANOV A檢驗,計數資料采用卡方檢驗。P值小于0.05時為差異有顯著性。曲線下面積的計算由Polygon Area 軟件(Tim Goymerac,1987計算。結果用藥后安全性參數靜脈用藥物的安全性方面首先要觀察用藥后生命體征(血壓、脈搏、呼吸的變化情況。用藥前后患者的生命體征最大差值為收縮壓=50mmHg(1mmHg=0.133 kPa,舒張壓=45mmHg,呼吸=5 次/min,脈搏=30 次/min;收縮壓變化> 20mmHg、舒張壓變化> 15mmHg、呼吸頻率

17、變化> 5 次/min、脈搏變化> 20 次/min 的例數在兩組差異無顯著性(P =0.230.71。兩組間不良反應差異無顯著性(P =0.35;兩組間血尿常規、肝腎功能及血糖的變化差異均無顯著性(P =0.09 0.84。鎮痛有效性參數兩組在各時間點的各參數時效曲線有較高相似性,鎮痛起效時間(1530min、鎮痛強度及持續時間(6h均相似。以曲線下面積(AUC評價鎮痛療效是國際公認較合理的方法,兩組的PI-Time、PI V AS-Time、PID-Time、PIDV AS-Time及PRS-Time 曲線下面積均無統計學差異(P=0.080.96(表1。表1 兩組術后患者用藥

18、后鎮痛參數的對比Parameters Control group(n =20 Study group (n =20 SPID 10.01±3.07 9.40±2.94 SPID V AS (mm 280.73±79.19 239.21±66.30 TOTPAR 24.61±3.78 24.48±3.69 Analgesic duration (h 6.0±0 6.0±0 PI-Time AUC 11±3 11±2 PI V AS-Time AUC 113±73 117±72

19、PID-Time AUC 9±3 9±3 PID V AS-Time AUC 269±70 231±60 PRS-Time AUC 24±3 24±3 醫生對每一例的綜合評價也表明鹽酸丙帕他莫和度冷丁有相似的鎮痛效果(P = 0.731,優良效率總和一致(表2表 2 兩組用藥有效率構成比比較Analgesic efficacy Control group (n =20 Cases(% Study group (n =20 Cases(% Excellent 15(75% 13(65% Good(% 3(15% 5(25%Effecti

20、ve(% 2(10% 2(10% Failed(% 0 0 Excellent+Good(% 18(90% 18(90% P > 0.05 討論由于鹽酸丙帕他莫無成癮性,其能否替代嗎啡或度冷丁在術后鎮痛中發揮作用引起關注。雖然芬蘭學者4曾報道靜脈給予丙帕他莫可導致可逆的、不影響凝血功能的輕度血小板功能異常,但由于丙帕他莫作用機制不同于其它非甾體類抗炎藥,其副作用較為少見5。本研究中,研究組和對照組患者用藥前,年齡、性別、身高/體重指數、病種、手術類型、麻醉方法與時間、生命體征、血尿常規、肝腎功能等方面差異均無顯著性,表明兩組患者可比性強,安全性和有效性數據可信度高。安全性指標顯示,兩組術

21、后患者用藥后,生命體征變化相似,均在正常范圍;全身及局部不良反應差異無顯著性。用藥前后兩組患者血尿常規,肝腎功能等指標變化差異也無顯著性,說明兩種藥物的安全性相似。國際上常用的鎮痛有效性評價指標顯示,兩組患者的鎮痛起效時間及持續時間相似;語言尺及視覺模擬尺所表述的各時間點疼痛強度變化值總和、疼痛總體減輕程度值無統計學差異。曲線下面積的評價結果顯示,兩組患者的“疼痛強度-時間”、“疼痛強度差值-時間”及“疼痛強度減輕值-時間”曲線下面積無統計學差異;醫生的綜合評價表明鹽酸丙帕他莫和度冷丁有相似鎮痛效果,優良效率一致。上述結果均提示,兩種藥物的鎮痛效果相似。綜上所述,無成癮性的鹽酸丙帕他莫注射劑(

22、普魯百服寧2g靜脈滴注和度冷50mg肌注在術后鎮痛方面具有相似的安全性和有效性,可作為另一種選擇,用于中重度術后鎮痛。鹽酸丙帕他莫預防瑞芬太尼復合麻醉術后疼痛的臨床觀察瑞芬太尼具有藥效強、起效快、半衰期短、術后快速恢復等優點,但由于其作用時間短,停藥后會引起急性疼痛。鹽酸丙帕他莫是非成癮性鎮痛劑,注射入人體后水解產生對乙酰氨基酚進入循環系統,起效快,鎮痛強度大。本研究,術畢前靜注鹽酸丙帕他莫,并與芬太尼作對比。結果報告如下。1 資料與方法1.1 一般資料選擇2007年11月至2008年2月本院腹腔鏡下膽囊切除術40例,男21例,女19例,年齡2065歲,體重4570Kg,ASAI級。隨機分為兩

23、組,鹽酸丙帕他莫組(P組和芬太尼組(F組,每組20 例,兩組患者性別、年齡、體重差異均無顯著性。1.2 麻醉方法所有患者麻醉前30min 肌注阿托品0.5mg。入手術室后,常規監測無創血壓、心電圖、脈搏氧飽和度,開放上肢靜脈,靜脈注射異丙酚2.02.5mg/kg、阿曲庫胺0.6mg/kg、瑞芬太尼2ug/kg,然后行氣管插管,連接麻醉機機械通氣。術中持續輸注瑞芬太尼0.20.3ug/kg.min,并1.5%2.0%濃度七氟烷持續吸人,按需追加阿曲庫胺維持肌松。內鏡操作結束拔腹壁套筒針時停七氟烷,待縫完最后一針時停瑞芬太尼。術畢前15min,P組靜脈滴注鹽酸丙帕他莫2g(加入100m生理鹽水中,

24、15min內滴完,F組靜脈注射芬太尼3ug/kg。1.3 觀察指標觀察記錄兩組患者術前及蘇醒時平均動脈壓(MAP、心率(HR變化及拔管時間,對兩組患者蘇醒后10min(TI、出恢復室(T2及術后4h(T3的疼痛程度進行評價;采用視覺模擬(V AS評分,0分為無痛,10分為無法忍受的劇痛。同時觀察呼吸抑制、煩躁、惡心嘔吐等并發癥。1.4 統計學分析采用SPSS11.0統計軟件,計量資料以( ±s表示,組間比較采用成組t檢驗。以P <0.05為差異有顯著性。2 結果 2.1 兩組患者術前及蘇醒時MAP、HR比較見表1。患者術前及蘇醒時MAP、HR組間比較,差異無顯著性(P >0.05。表1 兩組患者術前及蘇醒時MAP、HR比較( ±s 術前蘇醒時MAP(mmHg F組88. 7±8.5 94.3±11.5 P組89.2±9.0 96 .8±12.7 HR (次/min F組78 .3±15.6 90.7±17.6 P組76 .5±16.5 92.2±18.3 2.2 兩組患者各時點V AS評分見表2。兩組V AS評分TI、T2幾時點差異均無顯著性(P >0.05,T3時點P組比F組明顯降低(P <0.05。拔管時間,P組