合并用藥引起的毒副作用 摘 要：臨床醫師沒有做到以當代藥物和疾病的系統知識與理論為基礎，安全、有效、經濟及適當的使用藥物，導致病人腦出血死亡。結合案例淺談一下診斷藥物不良反應的主要證據與依法用藥問題。關鍵詞：謹慎聯合用藥、謹慎考慮藥物、中草藥、相互作用等問題。案例：王某2009年9月，因尿毒癥維持性血液透析、發熱到某地市級醫院住院治療，病情并不疑難，并不是不具有可救治性。期間送醫囑服用了自己帶的藥，病情好轉，癥狀改善。然后醫方以糖尿病患者患心腦血管疾病發生率高為由，認為需要采取抗凝溶栓治療，不但對目前在用抗凝劑肝素的情況聯合抗血小板藥且聯合連續使用生理鹽水，導致病人腦出血死亡。1、 處方是注冊執業助理醫師和執業醫師為某一患者預防或治療需要而開給藥局的有關制備和發出藥劑的書面憑證,也是檢驗其技術水平的一個標志。11醫藥科技事業在現今社會得到蓬勃發展,越來越多的藥物可提供臨床使用,如何安全合理地使用藥物受到人們的日益關注。處方管理辦法第十四條規定，醫師應當根據醫療、預防、保證需要，按照診療規范、藥品說明書中的藥品適應癥、作用、用法用量、禁忌不良反應和臨床醫改等開具處方。第四十一條規定：醫療機構應當將本機構基本用藥供應目錄內同類藥品相關信息告知患者。第三十五條規定，藥師應當對處方用藥適宜性進行審核，比如處方用藥與臨床診斷的相符性，本案藥師在處方沒標明具體診斷的情況下擅自發藥是失職行為。12再如是否有潛在臨床意義的藥物相互作用和配伍禁忌等問題都是應該審核的問題，本案藥物審核處方不考慮對目前在用抗凝抗血小板藥連用可使大出血增加60%以及用藥的主要危險是顱內出血的問題同樣具失職行為。所以作為藥學專業的工作人員至少應該嚴格按照藥品說明書審核調劑處方，嚴格掌握功能主治和禁忌癥。按照處方管理辦法第三十一條規定負責處方的審核評估、核對、發藥以及安全用藥報導，對嚴格不合理用藥者用藥錯誤，應當拒絕調劑及時告知處方醫師并記錄按照有關規定報告。2、 診斷藥物不良反應（ADR）的主要依據，目前可概括為以下幾個方面：21是否以對這種反應有結論性的報告，即是否在動物試驗臨床研究和應用已經肯定過的反應。為上述案例關于抗凝劑肝素與抗血小板藥聯用并聯合加重水鈉潴留的擴充血漿容量加重出血危險性，國家食品藥品監督管理局以低分子肝素藥品說明書的形式依法肯定就是例證。22這種不良條件是否發生在被告懷疑的藥物應用之后（時序性），既是認定藥性疾病用藥時間與發病時間應該有關聯性或時序性，也就是說明該依法介定證據與本案的關聯性，這是法定原則，本案的時序性是推翻醫療鑒定與基礎疾病相關藥物劑量升降試驗，相似藥物相當及應試驗，慎用規定可疑外因干擾反應，反應是否被任何直觀證據證實，都是思維應有的程序。23按照群眾路線的原則，當然還應該有適合的ADR討論機制，把因果關系弄清楚就應進一步分析造成的不可避免的后果，或是屬于診斷不清或未能撐握藥物的藥理、藥學性的不合理用藥或者對現病史既往史、家庭社會史，各種檢查數據藥物治療情況和血藥濃度監測這些病歷資料辯別客觀原因。才能算是符合醫療衛生管理法律與醫學科學原理和專業知識的從實際出發的原則24中藥不良反應分為副作用和毒性反應 副作用是在治療劑量下，伴隨藥物療效而發生的一些與治療目的無關的意外有害作用，服用人參不當，可引起燥熱上火，心律不齊，或發生“人參綜合征”；甘草藥性平和，調和諸藥，久服亦可影響脾胃氣機，有礙消化功能。毒性反應是指藥物引起的生理生化功能異常和病理改變，甚至危及生命的反應。目前已發現能夠致死的中藥達二十多種，如有毒性的專治類風濕性關節炎的雷公藤，驅蛔蟲的苦楝子，熄風止痙的蟾蜍等。還有一些藥物含有劇毒，如一些植物類藥，生半夏、馬錢子、生草烏、巴豆等，礦物類藥水銀、砒石、砒霜等，動物類藥斑蝥、蝎子、白花蛇等。25毒性反應可表現在體內各系統：2.5.1如消化系統表現為惡心、嘔吐、腹瀉、便血、黃疸等；神經系統表現為眩暈、頭痛、驚厥、抽搐、呼吸抑制等2.5.2心血管系統表現為心悸、胸悶、心律不齊、心率增快或減慢；造血系統表現為粒細胞缺乏癥、溶血性貧血等；此外，呼吸系統、泌尿系統等均可因毒性反應而發生病變。過量和服藥時間太長，也容易出現毒副作用，川楝子內服過量即可出現肝臟損害，精神失常，視力障礙，胃腸道反應，內臟出血，血壓下降，呼吸循環衰竭，甚至死亡。即使常用中藥，如川芎、柴胡超量服用也可中毒。2.5.3如川芎超量服用可導致劇烈頭痛、嘔吐；柴胡過量可致肝損害；水蛭常用劑量為13 g，中毒量為1530 g，有報道用20 g中毒死亡；益母草是婦科良藥，常用量為1030 g大劑量或單用60 g，若過量應用益母草就會影響神經系統，引起雙下肢突然不能活動、周身酸麻、胸悶、孕婦流產，嚴重者可至大汗虛脫、血壓下降。有資料報道，山豆根煎湯服用，用量在10 g以上絕大多數有中毒反應，有人統計占50%以上，故江蘇省1992年版中藥飲片炮制規范明確規定，一般用量以不超過9 g為宜。2.5.4蘆薈一般用量為13 g，只做丸，散劑服用，不入湯劑，外用多研末用醋、酒調和。蘆薈的中毒劑量一般為915 g，中毒癥狀多在812 h內出現，主要為胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、劇烈腹痛、腹瀉、里急后重，甚至出現出血性胃炎等。因此，孕婦及脾胃虛寒者不宜服用。2.5.5甘草如果每天服用50 g以上，就可能會發生毒副作用，表現單眼和雙眼閃光性盲點和視力喪失，同時伴有頭痛、血壓升高；菊花常被當茶飲用，但菊花可引起嚴重過敏性結膜炎，特別是那些曾經有過枯草熱性過敏性結膜炎病史的人需要特別注意，因為這種人服用菊花容易引起過敏性反應。3、中藥的毒性分析 3.1 含生物堿類這是一類含氮的有機化合物，毒理作用主要是損害神經系統。先興奮后抑制，直接影響心臟功能，繼發其它臟器的變性壞死。甚至可引起呼吸中樞中毒致呼吸麻痹窒息。3.2如含烏頭堿的川烏、草烏、附子、天雄、雪上一枝蒿等；含雷公藤堿的雷公藤和昆明山海棠，含番木鱉堿的馬錢子，含莨菪堿的曼陀羅，含苦楝堿的苦楝子，含麻黃堿的麻黃等。3.3 含苷類此類化合物中苷元具有毒性。大致分為4種，強心苷中的甾體苷類：能使心肌收縮力增強，小劑量有強心的作用，較大劑量或長時間使用可致心律失常，甚至猝死，如洋地黃、萬年青、八角楓等；含氰苷類：水解后析出氫氯酸等能損害并抑制呼吸中樞，重者可立即死亡，如白果所含銀杏酸和銀杏酚，苦杏仁、桃仁、瓜蒂等；含皂苷類：其毒性作用對局部有強烈的刺激作用，并能抑制呼吸、損害心臟、腎臟、尚有溶血作用，如黃藥子、木通、商陸；含黃酮苷：其毒性作用多是刺激胃腸道和對肝臟的損害，引起惡心嘔吐、黃疸等癥狀，如芫花、廣豆根等。 3.4 含毒蛋白類中毒反應多表現為劇烈嘔吐，嘔血、血尿、甚至驚厥、死亡，如望江南子、蒼耳子、麻子等。3.5含萜及內酯類具有強烈的刺激作用，內服可刺激胃腸道，并可由門脈達肝臟，引起肝細胞損害。外用對皮膚有刺激作用，引起體溫變化，如艾葉、馬桑等。3.6馬兜鈴酸所致腎損害，馬兜鈴酸（AA）是植物中被發現的第一個硝基化合物，是所有馬兜鈴科植物中的特征成分3.6.1。AA可分為馬兜鈴酸I（AAI）、馬兜鈴酸II（AAII）、馬兜鈴酸III（AAIII）3.6.2。馬兜鈴科的許多植物是常用中藥材，如：馬兜鈴、天仙蘑、關木通、廣防已、尋骨風、細辛等在方劑配伍中經常使用。目前，已知這些藥材中含有的AA在體內的主要代謝產物馬兜鈴內酰胺（AL）對腎臟有損害作用，嚴重時可致不可逆性腎功能衰竭。嚴格掌握用藥指征，避免濫用，遵從醫囑，是防止中藥毒副作用發生的重要措施，不要隨意增加劑量，延長療程，切不可認為“用藥時間長，保險系數就大。”不要一劑中藥吃個不停，要根據自己身體的變化定期調整處方用藥。如果藥方缺藥，不可隨便用其他藥物代替，也不能用“同名異物”藥。再者對存放時間較長的中藥應注意檢查是否有發霉、變質現象。目前中成藥也有保質期（一般為兩年），同時不要輕信江湖郎中。加強民眾對中藥不良反應的認識，提高自我保護意識。有些中藥在適宜的劑量或短時間服用，可能對人體無不良反應，但劑量過大，時間過長，就會產生毒副作用。血的教訓使我們這些學習藥學的人真正懂得了合理用藥的確始終與合理治療伴行，這是藥學工作者永恒的話題，促進臨床科學用藥的核心是保障臨床治療中的安全用藥這句至理名言，否則不但不是一個好的藥學工作者甚至可能成為失職或為玩忽職守的罪犯。我即將走向生活，到大江大海波濤洶涌的社會中去陶冶，我奮斗的目標是“立志為民，健康眾生。”主要參考資料：1 處方管理辦法第十四條、第四十一條、第三十五條、第三十六條。2 楊夢波、黃正藥物不良反應與藥源性疾病的防治，華北醫學科學