孫悅平，Email:2021年11月19日，天津藥品生產的現場管理22025/4/27自我介紹孫悅平12年藥理學和毒理學研究經歷1978-1979：北京市藥檢所藥理室研究人員1982-1990：首都醫科大學藥理學教研室講師1986-1988：瑞典皇家醫學院毒理部訪問學者21年制藥企業和醫藥咨詢經歷1990-1991：西安楊森制藥藥品注冊經理1991-1994：德國漢姆公司北京辦事處原料藥歐洲注冊經理1994-至今：藥品國際注冊、GMP和醫藥法規咨詢、WHO外聘專家2藥品生產的現場管理1.基于風險的GMP體系2.質量風險管理的程序和方法3.生產現場的GMP管理4.人員管理5.廠房與設備維護6.倉儲與物料管理7.生產工藝過程控制8.藥品生產環境的控制2025/4/2731.基于風險的GMP體系GMP企業區別于非GMP企業的四個根本特征：Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.

確保食品、藥品和醫療器械的平安、有效和高質量；Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!

按照你說的去做，把所做的一切形成文件！Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.

具備從物料進入直至成品發送的全過程的完全可追溯性；QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.

QA體系應成為幫助排除產品污染、混淆和過失的過濾器。GMP的條款符合性要服從于體系符合性。42025/4/271.基于風險的GMP體系52025/4/271.基于風險的GMP體系62025/4/2772025/4/271.基于風險的GMP體系“以風險為根底的〞藥品質量管理的法規框架FDA的“21世紀GMP〞促使ICH三方共同建立新的質量體系。在ICHQ局部中增加了Q8、Q9、Q10，使質量保證體系整體提升為“以風險為根底〞的法規框架：Q8–藥品研發：從已有的經驗數據到QbD、PAT和設計空間。Q9–質量風險管理：從無意識的應用到系統的風險管理理念、程序和評估工具。Q10–質量體系：從條款

的符合性〔GMP審核表〕

到質量保證體系符合性，

并通過持續的研發和知識

管理促進產品在生命周期

中的不斷完善。2025/4/2771.基于風險的GMP體系以風險為根底的GMP的最新理念：產品質量不是空洞的概念，ICHQ8要求在研發期間要建立產品質量目標檔案〔QTPP〕，并識別產品的關鍵質量特性〔CQAs〕。在研發資料向生產場地轉移之后，應進一步研究生產過程中可能對藥品CQAs產生影響的所有潛在因素。82025/4/271.基于風險的GMP體系“以風險為根底〞的GMP表達在要從所有潛在影響因素中通過風險分析確定需要控制的關鍵影響因素：“關鍵影響因素〞是經風險評估后認為其對產品質量的風險不可接受，因此需要對其進行控制。“非關鍵影響因素〞是經風險評估后認為對產品質量的影響可以接受，接受了的風險稱為“殘留風險〞。質量保證〔QA〕目標是使影響產品質量的所有關鍵因素都得到有效控制，因此質量風險管理是QA體系的根底，而GMP現場管理是QA體系的一局部。新版GMP第二條：

企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有方案的全部活動。92025/4/271.基于風險的GMP體系影響藥品質量的所有因素可概括為人、機、料、法、環：人員操作：關鍵崗位的人員標準、關鍵操作的標準、監控標準等廠房與設備維護：關鍵設備的使用、校準、清潔和維護標準等倉儲與物料管理：關鍵物料的質量標準、供給商標準、倉儲運輸環境標準、控制標準和檢測方法等生產工藝過程控制：各種過程控制標準，如關鍵步驟和關鍵控制參數的控制范圍、中間產品和成品的質量標準和檢測方法等藥品生產環境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標準、壓差和氣流控制標準、溫濕度標準等GMP符合性的關鍵是系統符合性，任何一個關鍵質量控制環節的不符合，也會導致整個系統不符合。即：99%符合，1%不符合=不符合102025/4/271.基于風險的GMP體系質量管理部門應根據質量控制戰略建立“質量控制的標準體系〞，并對其進行“驗證/確認/核實/校準〞：上述四個詞含義是相似的，目的都是確定符合性，但依對象和范圍的不同而使用不同的詞。驗證〔Validation〕是針對一個工程，確認〔Qualification〕是針對一個特定的對象〔如廠房、設備、人員、物料等〕，核實〔Verification〕是針對一個特定的指標，校準〔Calibration〕是針對儀器儀表。要先有可接受標準，然后才有驗證/確認/核實/校準，不能反其道而行之。因此，QA體系的建立應預先確定需要進行驗證/確認/核實/校準的范圍〔影響質量的所有因素〕和并設定每個影響因素的可接受標準和控制方法〔回到前一張幻燈片的論題〕。112025/4/271.基于風險的GMP體系以風險為根底的GMP體系與傳統的GMP體系有何區別：122025/4/272.質量風險管理的程序和方法質量風險管理的程序：質量風險管理是對藥品生命周期內的質量風險進行持續不斷的評估、控制、溝通、審核的系統過程，包含三種類型：預先對產品質量風險進行評估：在風險識別方面應有方案地積極主動地綜合考慮所有與特定風險相關聯的因素；投訴、偏差、不合格產品、審計缺陷等事件觸發的風險評估：在風險識別上的特點是調查不良事件產生的根本原因，決定是否需要制定預防措施及預防措施的有效性；風險定期回憶既往的風險評估結果，考察風險降低措施的有效性，是否引發其他風險和已接受的殘留風險是否真的可以接受。如果發現風險仍然存在，應制定進一步的風險控制措施。應盡量采用ICHQ9的風險管理程序，也可以使用其他的模式。132025/4/27啟動質量風險管理程序風險評估風險識別風險分析風險評定風險控制風險降低風險接受質量風險管理流程的結果/輸出風險審核審核事件風險溝通風險管理工具不可接受2025/4/27142.質量風險管理的程序和方法中國新版GMP采納了ICHQ9的根本原那么：第十三條質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回憶的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。第十四條應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。GMP的符合性不僅要符合條款要求，更重要的是要有質量體系不斷完善的機制，而質量風險管理是質量體系不斷完善的根底。152025/4/272.質量風險管理的程序和方法ICHQ9的QRM程序應與GMP管理程序相融合，例如：偏差和OOS結果的調查和預防糾正措施投訴和召回變更控制和設施設備變更新產品和新工藝的引入抽樣和檢測方法供給商確定及物料供給鏈的耐用性和可追溯性驗證和確認返工、再加工和工藝監控產品、工藝和程序的定期回憶--詳見PIC/S組織2021年3月26日發布的

“QRM執行情況評估〞的檢查員備忘錄162025/4/272.質量風險管理的程序和方法ICHQ9列出了一些風險評估的工具和方法，包括：根本風險管理簡易方法〔流程圖，檢查表等〕失效模式的效應分析〔FMEA〕失效模式、影響及危害性分析〔FMECA〕判斷圖分析〔FTA〕危害分析和關鍵控制點〔HACCP〕危害的可操作性分析〔HAZOP〕預先危害分析〔PHA〕風險排序和過濾支持性統計工具172025/4/272.質量風險管理的程序和方法如何使用風險評估工具：質量風險管理方法和配套統計的工具可以聯合應用〔如可能的風險評估〕。如流程圖、工藝圖、生產能力的統計與FMEA風險測量在工藝驗證方案制定中的聯合應用。質量風險管理的嚴格程度和正規化程度應反映現有的知識水平，與被表述的問題的復雜性和危險程度相適應。方法和工具的選擇取決于風險評估所需的詳細程度和量化程度，以及掌握的知識和數據詳實程度。在質量保證體系的建立和維護過程中靈活使用可以使質量風險管理的原那么融入GMP體系之中。182025/4/272.質量風險管理的程序和方法192025/4/27有助于風險識別的簡易工具——工藝圖〔processmapping〕：在使用其他工具前，工藝圖有助于理解、解釋和系統地分析復雜工藝以及關聯的風險。例：片劑生產工藝圖基于生產操作單元，對相關步驟做清晰、簡單直觀的表述；可增加一些參數指標，并注明某些參數指標是如何相互關聯的；說明每一操作單元應到達的目標/輸出。備料混合流化床包衣壓片

包裝硬脂酸鎂制粒過篩過篩

空氣r空氣Scale2.質量風險管理的程序和方法是否對產品質量有影響？是否使控制放松？是否影響注冊批準？一般變更關鍵變更是否需要驗證/確認？微小變更是否需要重新申報？一般變更重大變更是否影響其他程序或部門？微小變更一般變更202025/4/27否是是否是是是否否否否是簡易風險識別工具——決策樹〔舉例：變更分級〕2.質量風險管理的程序和方法簡易風險識別工具——原因和影響圖〔魚骨圖〕將明確的準備分析的問題放在魚骨的頂端，考慮“什么是該問題〔風險〕的主要原因〞，并將這些原因注明在每一條分支上。每一條線可進一步分解以找出根本原因，如果某一分支過于擁擠可考慮將該分支拆解下來單獨構成新的魚骨圖。綜合所有的潛在的原因，篩選出關鍵的或根本的原因，或需要進一步研究的問題。212025/4/27檢測系統人員物料環境設備方法欲分析

的問題2.質量風險管理的程序和方法222025/4/272.質量風險管理的程序和方法在風險識別之后，要對所有識別的風險進行風險分析：對識別的風險進行估算，確定“出錯的可能性有多大？〞和“后果〔嚴重性〕是什么？〞，即對危害進行定性和定量分析。常用的風險評估工具/方法：概率計算：運用統計學工具計算概率數值〔后果發生的可能性〕，用于具有統計學因果關系的風險評估。風險測量：常用工具為失效模式影響分析〔FMEA〕，將嚴重性、可能性及可監測性等具有多重等級的因數相乘，得到風險優先數值，可用于不可比事件的風險排序和關鍵影響因素的篩選。定性評估：常用工具有危害分析和關鍵控制點〔HACCP〕，常用于工藝關鍵控制點的識別。232025/4/272.質量風險管理的程序和方法FMEA〔failuremodeeffectiveanalysis〕是重要的風險評估方法，其特點為：可用于風險預期，識別和篩選高風險因素、關鍵步驟或參數以進行驗證。根據風險大小對潛在問題排序，對高于風險限度的問題采取降低風險的措施。能覆蓋微小的風險，并通過預先設定的風險可接受閾值確定是否需要采取風險降低措施。也可用于風險控制措施有效性的審查。242025/4/272.質量風險管理的程序和方法FMEA的根本步驟：設定風險評判的指標，通常選擇以下三個評判指標：嚴重性〔Severity〕：對患者或對產品質量的危害〔或對企業的影響〕可能性〔Probability〕：失效發生的可能性可監測性〔Detectability〕：發現失效的能力每個指標可定義假設干個評判等級，等級分越高風險越大將所有指標的等級分相乘，即為風險優先數值。風險優先數值〔RiskPriorityNumber〕=S*P*D252025/4/272.質量風險管理的程序和方法運用FMEA作為風險評估的正式程序：首先要對風險測量的三把尺子進行定義〔舉例〕：嚴重性：對患者的危害，尺子的量度范圍1-8可能性：危害發生的頻率，尺子的量度范圍1-6可監測性：危害發生的監控水平，尺子的量度范圍1-6以上設計表達出嚴重性〔患者傷害〕的權重要高于發生頻率〔可能性〕和風險可監測性，表達保護患者原那么。風險測量值為三個指標等級分的乘積，最高風險得分為288。殘留風險可接受標準的制定應經過慎重的論證。262025/4/272.質量風險管理的程序和方法272025/4/27患者傷害〔嚴重性〕分級標準〔供參考〕：分數級別描述8非常高可導致患者死亡損害，以及嚴重的群體性藥害事故。7可導致患者永久性損害，及群體性藥害事故。6可引起患者可逆轉的損害，引起患者高度不滿，或較嚴重的群體不良反應。5高可引起患者可治愈的損害，導致嚴重不滿和投訴。4可能導致患者的一般性損害，導致不滿和一定數量的投訴。3中等不導致患者傷害，損害與制劑無關（如微小的包裝問題），可能引起個別患者投訴。2可以被患者注意到，不足以產生投訴。1低沒有任何可察覺的危害。2.質量風險管理的程序和方法282025/4/27風險的可能性〔P〕評級標準：分數級別描述6非常高幾乎不可避免出現，每天發生一次以上。5經常出現，每周發生一次以上。4高重復出現，每月發生一次以上。3相對很少出現，每年發生一次以上。2中等1-10年發生一次以上1低不可能出現，10年發生一次或更少。2.質量風險管理的程序和方法292025/4/27風險可監測性〔D〕評級標準：分數級別描述6非常高監控點被忽視，或可能無法被檢測（至今沒有技術解決方案）4高未按要求進行監控和檢測。3做到人工監控和檢測，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工監測，采用某種統計學過程控制，且產品最終經過檢測。1低采用某種過程實時監控技術，系統失效可立即報警或糾正。2.質量風險管理的程序和方法風險可接受標準的制定〔供參考〕：患者危害/嚴重性=中等(3)，無質量原因引起的傷害發生頻率/可能性

=中間值(3)，1年出現一次以上可監測性

=中間值(3)，有人工監測但不夠滿意這樣便得出最低可接受標準3x3x3=27。

即：認為無質量原因引起的患者損害〔如包裝問題〕一年出現一次以上，且有一定程度的人工監控，經風險管理小組討論認為這樣的風險監控水平是可以接受的。而高于這一可接受標準的風險必須采取措施以使風險降低到這個標準之下。302025/4/273.生產現場的GMP管理現場管理管什么？現場管理的目的是提高產品質量和工藝穩定性，是QA體系的一局部。首先要做對的事情，再把事情做對。我們做的一切不是做給檢查員看的，盡量不做或少做擺樣子、應付GMP條款的事情。所謂“對的事情〞就是通過風險評估確定的需要控制的風險，質量風險管理是關鍵。現場管理不等于現場監控，監控只是管理的一局部。除了監控之外，QA應制定和不斷完善操作規程、現場記錄和報告制度，通過質量回憶分析、偏差調查和監控報告不斷發現新的問題，采取新的措施，從而不斷完善QA體系。312025/4/273.生產現場的GMP管理生產管理的常見誤區和問題：對生產工藝過程中影響產品質量的因素缺少統一明確的認識，一些關鍵操作缺少監控措施或監控缺乏生產現場管理的整改方案依賴于GMP的檢查或審計為了應付GMP條款搞形式主義，例如：倉庫庫房的滅蚊燈，一項沒有控制標準的控制措施，也沒有措施有效性的跟蹤和分析認為每個車間都要配備QA監督員，但并未明確其職責，也缺少監控報告制度，有的企業QA監督員不屬于質量部門領導，而屬于生產管理人員現場QA人員的設置不合理，缺少QA監督不行，但也不是說QA人員越多越好322025/4/273.生產現場的GMP管理生產管理的常見誤區和問題〔續〕：對生產現場發現的問題和監控措施的有效性缺少回憶性跟蹤評價對經驗和知識缺少系統的管理，缺少生產現場監控報告，很多生產和質量管理會議形成的決議、論證和報告沒有形成文件對人員表現和培訓中出現的問題沒有報告制度，人員在生產過程中出現的操作失誤或違反SOP的情況以懲罰為主，很多偏差沒有上報企業缺少良好的質量文化，部門之間缺少溝通和合作，相互推脫責任，難以制定有效的整改方案，或方案的實施不順暢332025/4/273.生產現場的GMP管理QA的職責是對生產現場進行監控，及時發現、調查和處理影響產品質量和生產工藝穩定性的問題和不良趨勢，不斷完善質量保證體系生產工藝規程的制定要嚴格遵循注冊批準，要對所有影響產品質量的因素進行識別、分級和控制分析每個崗位操作的質量風險和對人員的要求，確定人員標準和上崗前培訓要到達的標準根據風險評估明確藥品生產的關鍵步驟和關鍵操作，確定現場監控的方式和頻率，以此為根底確定QA監控人員的數量和職責建立偏差報告和監控報告制度，并嚴格執行定期分析生產管理和操作人員的表現與崗位要求的差距，制定繼續培訓的方案，并監督實施342025/4/273.生產現場的GMP管理生產部門對生產現場的管理職責是：嚴格按照規定的工藝規程、崗位操作規程完成生產指令中下達的生產任務嚴格實施人員上崗前的培訓和上崗批準，按照績效管理制度核查和記錄人員的操作表現，與QA共同制定人員繼續培訓的方案對關鍵工藝步驟和關鍵操作進行控制，可按流程進行橫向和縱向監督對生產設備和公用設備的清潔、使用、維護和運行實施嚴格的管理強化物料使用前的核查、儲存和轉運的管理對生產環境進行維護、清潔和監控，防止出現可能的污染、混淆和過失準確、及時地記錄生產運行情況，發現異常情況及時報告352025/4/273.生產現場的GMP管理加強風險溝通，包括要各個部門之間的溝通與協調：生產部門與質量部門的溝通與協調研發部門與生產、質量部門的溝通與協調人力資源部門與質量部門的溝通與協調廠房基建和設備采購部門與生產、質量部門的溝通與協調……362025/4/273.生產現場的GMP管理372025/4/274.人員管理在藥品生產管理中，人員操作對產品質量的影響是最不穩定的。相關的影響因素包括：知識水平〔學歷、專業〕工作經驗能力〔體力、技能、智力等〕性格和性別身體狀況情緒等因此，人員管理是藥品質量保證體系中最困難的方面，但企業在這方面的投入和重視程度遠遠不夠。382025/4/274.人員管理人員管理應參加風險思考：質量責任如何分配，應防止職責的空缺和重疊生產操作中哪些是影響質量的關鍵操作，需要制定監控措施如何進行監控，生產部門自己控制還是由QA監控如何對各種現場操作和監控信息的進行記錄、報告、收集和處理跨部門的各種質量任務如何執行和協調392025/4/274.人員管理誰是關鍵人員？除了GMP指南上提到的“至少應包括〞的關鍵人員之外，還有哪些崗位對藥品質量的影響最大？建議通過風險評估程序確定每個崗位的人員如何影響產品質量？如果操作出錯，影響的后果是什么〔嚴重性〕？發生錯誤的可能性有多大〔可能性〕？誰來監控，如何監控〔可監測性〕？根據風險排序，找出哪些崗位是影響產品質量的關鍵崗位，在這些崗位工作的人員屬于企業的關鍵人員。402025/4/274.人員管理針對人員操作對產品質量的影響進行系統的風險評估：風險識別：從生產操作流程和崗位操作規程中識別“什么可能出錯？〞風險分析：每項操作如果出錯會導致什么后果？后果的嚴重性、發生頻率和可監測性如何？風險評定：哪些操作的風險不可接受，并將其定義為關鍵操作風險控制：制定有針對性的操作規程、崗位人員標準、人員上崗前的培訓方案和評估程序，及相應的監控方案，并確認其有效性風險回憶：定期提交生產現場監控報告〔由車間管理人員和QA現場監督員提交〕并歸檔，定期評估人員差距，找出哪些人員操作差距的風險不可接受風險回憶引發的風險降低措施：根據人員差距制定有針對性的繼續培訓的方案，由人力資源部實施，QA監控412025/4/27崗位操作會發生哪些錯誤操作差錯的危害分析確定關鍵崗位和關鍵人員制定崗位職責和人員標準評估職責標準的有效性崗位職責和人員標準跟蹤相關文件的有效性422025/4/27風險評估風險降低回憶跟蹤不接受

溝通：

信息收集、評估、管理、調查、報告等

工具：

問卷表、管理結構圖、魚骨圖、FMEA等建立崗位職責和人員管理體系接受4.人員管理QA應設置專門的崗位負責人員的質量保證：人員數量人員質量標準的制定人員表現的審查和評估培訓方案制定和執行培訓師管理培訓效果評估人員偏差和培訓偏差相關文件和檔案管理432025/4/274.人員管理人員數量對藥品質量的影響新版GMP第18條企業應當配備足夠數量并具有適當資質〔含學歷、培訓和實踐經驗〕的管理和操作人員……人員數量缺乏會導致質量目標難以實現人員數量是否足夠需要驗證或確認是否有人員承擔偏差調查或OOS調查、產品質量回憶、CAPA評估等“方案外〞的工作關鍵崗位是否有備用人員442025/4/274.人員管理QA對人員質量的管理：對所有關鍵人員都要制定可接受標準：學歷〔知識〕經驗〔年限〕能力〔體能〕在QA組織結構設計和人力資源管理文件中，要制定關鍵崗位的人員質量標準和監控機制。確認初始的和持續的培訓方案的適合性：培訓的內容、方式和方法評估培訓的效果〔有效性〕正式上崗的批準程序452025/4/274.人員管理完善的培訓體系是提升人員質量的關鍵，培訓體系的完善也應建立在風險管理的根底上：風險識別：人員差距〔技能、知識、意識等〕風險分析：差距的危害分析風險評定：確定培訓需求和制定培訓方案風險降低：實施有效的培訓〔培訓師、培訓方式方法〕結果輸出：培訓記錄、報告風險評價和跟蹤：培訓效果調查和評估此流程也可代入ICHQ9的風險評估程序〔見以下圖〕462025/4/27人員差距的調查和識別差距的危害分析確定培訓需求和培訓方案培訓計劃的實施人員差距再評估培訓記錄、效果報告培訓效果跟蹤472025/4/27風險評估風險降低回憶跟蹤不接受

溝通：

信息收集、評估、培訓師管理、調查、報告等

工具：

問卷表、管理結構圖、魚骨圖、FMEA等培訓計劃制定或修訂的啟動接受4.人員管理通過差距分析和風險評估確定培訓需求：對照崗位說明書和人員標準，定期核查和評估人員質量：自我評估班組負責人評估QA評估列出差距，確定哪些是風險最大的人員差距，起草評估報告，歸納出培訓需求此外，人員因素導致的偏差，需要通過培訓糾正和預防只有來自于第一線的實際培訓需求才能制定有針對性的培訓方案，并對培訓實際效果進行評估482025/4/274.人員管理影響培訓有效性的主要因素：培訓師：應建立培訓師檔案：誰是培訓師、資質、培訓記錄和評價信息培訓師的培訓〔TTT〕：培訓的有效期培訓師的培訓效果評價培訓的方式方法：宣講灌輸式：當前的主流培訓方式一對一或一對多輔導〔Coach〕：經驗傳授實際操作培訓〔OJT〕：SOPs情景培訓：問題解決或案例討論自我培訓：指定目標自學，e-learning跟班培訓：工廠學校、培訓師跟隨其他方式：參觀、研討會、客戶交流等492025/4/274.人員管理培訓的效果評估：第一層級：參加培訓的人數和當場反響第二層級：考試的分數第三層級：培訓后的實際效果第四層級：培訓所創造的效益第五層級：培訓對企業開展戰略和生存的影響502025/4/274.人員管理小結：人員的監督管理要預先識別人員操作可能發生哪些錯誤，進行風險分析確定關鍵崗位、關鍵人員和關鍵操作，建立培訓和監控措施對人員操作失誤或問題應按偏差報告，并進行根本原因調查，針對根本原因制定預防措施定期進行人員差距分析，將關鍵差距納入培訓方案，并監督實施要建立以風險為根底的培訓體系，對培訓做有效的監督管理，提高培訓的針對性和有效性定期回憶關鍵崗位、關鍵人員和關鍵操作的范圍，標準適合性和監控措施的有效性，如發現仍然存在風險，應制定預防糾正措施512025/4/275.廠房設施設備確實認、改造與維護廠房設施設備確實認：無論是驗證還是確認，都必須要預先設定可接受標準。因此，廠房和關鍵設備在設計確認之前必須通過正式的風險評估程序識別所有影響GMP符合性和產品質量的關鍵因素，設定控制范圍或控制標準〔URS〕URS應形成正式文件，由質量部門負責人簽字批準。廠房設施設備確實認必須符合URS，如果需要對URS進行修改應履行正式的變更程序，并重新評估風險。特別是在廠房的設計階段，應預留充分的時間研究制定URS，與GMP專家、工藝設計專家合作進行廠房的“概念設計〞。應確定再確認周期，定期評估廠房設施設備確實認狀態。522025/4/27把GMP的符合性設計到廠房中5.廠房設施設備的改造與維護532025/4/275.廠房設施設備的改造與維護廠房設計和確認：通過危害分析識別特定的藥品生產對廠房設施的要求，即關鍵控制點〔CCPs〕：對產品質量特性的影響對生產工藝的影響適合的評估工具：工藝圖流程圖HACCPFMEA以下主要以口服固體制劑生產廠房和設備為例，無菌制劑將在第七局部中涉及。542025/4/275.廠房設施設備的改造與維護552025/4/275.廠房設施設備的改造與維護口服固體制劑生產如何減輕清潔驗證的壓力：采用分立設備的非專用廠房在變更產品時較難通過總殘留量不超過1/1000日劑量或總殘留小于10ppm的清潔驗證標準〔圖例〕：562025/4/275.廠房設施設備的改造與維護使用IBC系統生產口服固體制劑，與傳統的分立式設備相比有明顯優勢：提高生產能力和產品質量減少粉塵和交叉污染風險提高可追溯性和過程控制能力更容易符合清潔驗證要求提高生產效率、節約本錢其他備選的廠房設計理念有：自動化控制系統重力流系統別離走廊系統巷導車搬運系統572025/4/275.廠房設施設備的改造與維護制藥設備展會上看到的國產IBC系列設備：582025/4/275.廠房設施設備的改造與維護自動化控制系統的例如〔用條碼系統進行過程控制〕：592025/4/27IBC清洗站5.廠房設施設備的改造與維護重力流、巷導車廠房系統的例如：602025/4/275.廠房設施設備的改造與維護612025/4/27因此，在廠房改造/重建過程中，概念設計是重要步驟：概念設計由GMP專家和資深設計師承擔，應在深入溝通根底上細化企業的URS，并在廠房的概念設計中得以實現。A.概念設計：設計師是GMP專家和工藝專家，深入與企業溝通B.施工設計：設計院的設計團隊將概念設計細化，轉化成施工圖C.廠房建設：按照設計施工，企業監督，做安裝確認、運行確認時間資金AABBCC問題：中國95%以上的制藥廠房設計中沒有概念設計階段。5.廠房設施設備的改造與維護廠房設施設備的維護：預防性維護是按照預先制定的程序對廠房設施設備采取的常規維修保養措施。非預防性維護源自于生產過程中發現的設備故障或不良趨勢，應按照偏差調查程序對根本原因進行調查，并進行風險評估，必要時應制定相應的預防糾正措施〔預防性維護措施〕，并對其有效性進行跟蹤和審核。定期評估生產運行過程中的質量風險，有些生產操作中的識別的風險源自于廠房設備的不完善，可通過廠房設施設備的改造提升生產工藝的穩定性和產品質量的穩定性。622025/4/275.廠房設施設備的改造與維護632025/4/276.倉儲與物料管理要對物料進行分類，以便區別管理：核心物料：具有生物活性的原料藥關鍵物料：起始物料、與藥品接觸的包裝材料普通固體物料：普通化學物質有機溶劑：同時可能是易燃易爆物料特殊物料：易燃易爆危險品高毒性、高敏感性、高活性受控物料：標簽說明書、文字包裝材料退貨和不合格品642025/4/276.倉儲與物料管理關鍵物料：原料藥、局部輔料和內包裝材料為什么關鍵？〔以片劑為例〕對含量和雜質含量的影響主要取決于原料藥〔核心物料〕對含量均一度的影響對原料藥分散度有影響的局部輔料對生物利用度的影響原料藥：粉體性質、晶型輔料：特殊理化性質，影響溶出度包裝材料的影響密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮652025/4/276.倉儲與物料管理物料供給商的管理：對關鍵物料的供給商應執行嚴格的風險管理程序。運用風險管理程序確定關鍵物料的用戶需求標準〔URS〕，作為選擇合格供給商的標準。對關鍵物料的質量檢測工程和方法進行風險評估，并與供給商簽訂質量協議，確定各自的質量責任。應定期對關鍵物料供給商進行現場審計，根據風險分析制定現場審核表，并對現場審計員進行有效的培訓。對關鍵物料應定期進行質量回憶分析，考察質量穩定性，如發現異常趨勢，應及時調查，必要時應對供給商進行現場審計。662025/4/276.倉儲與物料管理672025/4/276.倉儲與物料管理倉儲的現場管理，包括以下內容：物料的接收：接收環境、物料核查和清潔、物料接收檔案物料的儲藏環境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動物的控制，控制措施的有效性評估，相關設備的性能確認問題，門窗的管理物料的分區存放：注意高敏感藥物的隔離存放問題物料的標識：標識應跟隨每一個包裝物料的取樣：取樣環境和捕塵存在的問題物料的發放：稱重的問題倉儲信息的記錄、歸檔和回憶：倉儲信息應具備可回憶性物料的使用和中間產品的管理：稱重和配料前的審核，中間產品的儲存環境682025/4/277.生產工藝過程控制生產工藝的研發：首先建立產品質量目標檔案〔QTPP,QualityTargetProductProfile〕識別藥品的關鍵質量特性〔CQAs〕研究原輔料成分的質量特性選擇一種適合的生產工藝，并設置關鍵工藝參數〔CPPs〕制定適合的質量控制戰略研發資料向生產場地轉移之后，應進一步研究生產過程中可能對藥品CQAs產生影響的所有潛在因素。前期研發對工藝參數變化對產品質量影響的認識越充分、越深入，生產過程中產生的工藝偏差和變更就越少。692025/4/27建立QTPP各質量目標的風險分析確定藥品的CQAs制定技術方案，設置CPPs制定適合的質量控制戰略藥品工藝規程/質量標準工藝/質量跟蹤，再評估702025/4/27風險評估風險降低回憶跟蹤不接受

溝通：

知識/經驗/信息收集共享、評估、調查、報告等

工具：

問卷表、工藝圖、設計圖、魚骨圖、FMEA等藥品研發項目的啟動接受7.生產工藝過程控制應建立不斷提高工藝控制水平的機制：工藝投入生產運行之后，應定期對進行回憶分析或產品質量回憶分析，發現生產工藝過程存在的問題和不良趨勢采用各種質量控制數據的偏離度，如采用工藝能力指數〔Cpk〕計算工藝穩定性，運用6管理產品的質量穩定性要對關鍵控制參數與中間產品和產品質量的關聯系進行分析每一次質量回憶應回憶上一次質量回憶中制定的整改措施有效性和已接受的殘留風險712025/4/277.生產工藝過程控制

工藝能力指數，Cp：

接受限度 UCL-LCLCp

=

=

工藝能力 6σ*

6σ*3sigma:

Cp=

=1

6σ* 12σ*6sigma:

Cp= =2 6σ*σ*：是計算出的工藝標準差72/592025/4/272025/4/2773/597.生產工藝過程控制工藝能力指數，Cpk：

UCL-x

Cpk=

3σnUCL:控制限度的上限x：可接受限度，目標值的平均值

σn：是計算出的工藝標準差的50%Cpk可顯示工藝平均值與目標值的接近程度2025/4/2774/597.生產工藝過程控制1.工藝顯示出嚴重風險，未得到控制2.工藝未完全受控，但符合可接受限度3.工藝處于良好的受控狀態，產品穩定地到達高質量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL工藝控制的目標和結果：7.生產工藝過程控制工藝受控的狀態大多數點落入中心線附近〔68%的點在一個σ以內〕很少的點落入控制限度附近〔5%的點處于第三個σ內〕點在平均值在平均值兩側應到達平衡點應經常跨越平均線〔如果總是處于一側那么形成趨勢〕點應為隨機性表現方式〔沒有趨勢、循環、聚集〕2025/4/2775/597.生產工藝過程控制小結：工藝驗證中存在的問題：很多企業缺少驗證總方案〔VMP〕，或在VMP中沒有列出驗證對象和可接受標準的清單，沒有明確驗證要到達的目標在三批工藝驗證之前，沒有對工藝影響因素進行充分的研究不能及時發現和改進生產工藝中存在的問題和不良趨勢，長期延續落后的工藝控制規程研發部門與生產、質量部門缺少溝通和合作，缺少提升工藝控制水平的機制缺少質量風險意識和質量風險的評估程序，該控制的沒有控制，而在不該控制的影響卻投入大量資源……762025/4/278.藥品生產環境的控制為什么需要對藥品生產環境進行控制？根據美國藥典一份對注射劑無菌指標的相關測試報告可以看到：注射劑藥品的無菌不合格對于患者是致命的，任何一支不合格注射劑都可使患者產生熱原反響，如搶救不及時就能導致患者死亡現行國家藥典規定檢驗20支合格就可放行！776萬支/批產品中真實的不合格率從20支檢測中發現不合格品的概率從40支檢測中發現不合格品的概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%2025/4/27778.藥品生產環境的控制污染物從何而來？外部空氣中的塵埃顆粒操作人員產生的污染物：外部皮膚的脫屑〔每天24小時都在進行著〕0.3或更大的皮屑顆粒會以每分鐘10萬到1000萬的速率脫落一個人的走動每分鐘會釋放5000個細菌，打一次噴嚏會產生100萬個細菌生產工藝本身也可以產生污染，例如設備油漆，皮帶驅動，潤滑油等交叉污染是污染的一種特殊類型2025/4/27788.藥品生產環境的控制污染源：物理包裝材料〔內包裝材料，外包裝材料〕設施/設備/儀器廠房化學物質起始物料，設備微生物受控的或分級的區域人員/操作者〔頭發/行為〕水〔原水/純化水/注射用水〕792025/4/278.藥品生產環境的控制為什么要控制塵埃顆粒？802025/4/27病毒

(0,006μmto0,03μm)塵埃顆粒(0,5μmto500μm)細菌

(0,2μmto2μm)塵埃是微生物的攜帶者典型的塵埃顆粒與細菌、病毒的尺寸關系8.藥品生產環境的控制≥5μm懸浮粒子的生物學風險：≥5μm粒子可能攜帶細菌，導致藥液的微生物污染。人體最小的毛細血管直徑為4~7μm，藥液中>4μm的微粒會阻塞肺、腎等重要臟器的毛細血管，形成肉芽腫。

微循環和毛細血管網絡示意圖812025/4/278.藥品生產環境的控制822025/4/27潔凈室級別++++潔凈室級別+++潔凈室級別

++潔凈室級別

+生產環境的要求治療學風險固體制劑液體、軟膏無菌藥品、注射劑包裝生產8.藥品生產環境的控制新版GMP對各潔凈度級別空氣懸浮粒子的標準：不同潔凈度級別對應于不同的劑型和制藥工藝操作〔見新版GMP附件1〕，理解為按照質量風險管理的原那么對環境風險進行分級。對于非腸道藥品的生產而言以上標準是強制性的，與ISO14644-1和WHOGMP的分級標準一致。832025/4/278.藥品生產環境的控制潔凈區微生物監測的動態標準〔新版GMP附錄1〕：微生物污染的監測應設置報警限〔alertlimit〕和措施限〔actinglimit〕的標準，并對生產場地周圍的空氣質量趨勢進行監測和評估〔WHOGMP指南〕。2025/4/27848.藥品生產環境的控制852025/4/27歐洲/PIC/S標準ABCDABCDEFGH固體制劑的原料稱重X制粒、過篩、混合X壓片、膠囊填充、包衣、目檢X固體制劑的內包裝X注射劑內包裝材料的清洗X配液X注射劑的灌裝（***）XX注射劑的目檢X固體制劑的原料取樣X注射劑原料的取樣（**）X注射劑無菌原料的取樣X內包裝材料的取樣X外包裝材料的取樣X庫房XQC實驗室X管理辦公室X微生物控制（*）X〔*〕：對于無菌檢驗如采用隔離操作臺時背景環境標準可為D級；〔**〕：對于細胞毒產品需要使用隔離器；〔***〕：B級區是A級區的背景。8.藥品生產環境的控制根據生產工藝、產品、設備、監控和操作對生產區每個房間和區域進行環境風險分析，定義對HVAC系統的要求，并預先設定各種參數的控制范圍和報警限度。新版GMP要求不同潔凈級別的區域之間的壓差設置應在10Pa，歐美的要求為10-15Pa，建議在A/B與C/D級潔凈區之間的壓差應設定在15Pa，且B級區與C/D級區之間的門必須要設置氣閘。A級區的送風必須保證層流，氣流速度應在0.36至0.54m/秒〔WHO標準〕，必要時應設置隔離操作〔Isolator〕。A級區必須進行全過程動態監測，根據風險評估對在C/D級區的高風險操作也應進行動態監測。862025/4/278.藥品生產環境的控制雖然在過濾器的效能和潔凈間的級別之間有很密切的聯系，但是高效過濾器并不能保證房間的高潔凈級別，因為房間的潔凈級別受很多風險因素的影響，例如：氣流組織氣流速度和換氣次數排氣口的位置布局和物品的安排人員和服裝設備〔并不都是為潔凈環境中運行而設計的〕良好的安裝和維護872025/4/278.藥品生產環境的控制882025/4/27A/B級潔凈區的壓差設置：8.藥品生產環境的控制門的

大小不同的壓差（Pa）時的空氣外泄量（升/秒）51015202530354045單開門243542495560656973對開門537491105118129140149158892025/4/27在不同潔凈級別房間之間的互鎖氣閘設計對保持壓差十分重要，如果直接開門很容易導致空氣外泄而失壓差：目前絕大多數企業的壓差表都沒有記錄，人工記錄每天只有1-2次，沒有報警限或報警裝置，甚至失去壓差時也沒有報警。因此，不能有效地防止交叉污染。8.藥品生產環境的控制HVAC系統的部件出故障有可能導致藥品質量風險：902025/4/27部件問題后果空氣流速控制器阻塞