CCSC10/29團體標準中醫藥真實世界研究技術規范統計分析計劃制定Technicalspecificationsforreal-worldstudiesoftraditionalChinesemedicine—Statisticalanalysisplan中華中醫藥學會發布本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分:標準化文件的結構和起草規則》的規定起草。本文件是T/CACM1371《中醫藥真實世界研究技術規范》的第2部分。T/CACM1371已發布如下部分:—T/CACM1371.1中醫藥真實世界研究技術規范數據庫構建和數據預處理;—T/CACM1371.2中醫藥真實世界研究技術規范統計分析計劃制定;—T/CACM1371.3中醫藥真實世界研究技術規范證據質量評價與報告;—T/CACM1371.4中醫藥真實世界研究技術規范倫理審查;—T/CACM1371.5中醫藥真實世界研究技術規范基于證據的中藥有效性及安全性評價。本文件由中國中醫科學院西苑醫院、中藥臨床療效和安全性評價國家工程實驗室、中藥臨床研究與評價重點實驗室提出。本文件由中華中醫藥學會歸口。本文件起草單位:中國中醫科學院西苑醫院、中藥臨床療效和安全性評價國家工程實驗室、中藥臨床研究與評價重點實驗室、中國人民大學、北京大學、北京中醫藥大學、北京大學公共衛生學院、廣州中醫藥大學第一附屬醫院。本文件主要起草人:陸芳、李揚、周曉華、高蕊、趙陽、李慶娜、孫明月、邱攀博、訾明杰、費宇彤、2020年1月國家藥品監督管理局發布《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》提出了應用名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結的有效性和安全性真實世界證據支持中藥研發和監管的策略。真實世界研究評價面臨一個很大的挑戰是混雜和偏倚。混雜和偏倚會影響藥物療效、安全性評價結果,甚至影響臨床研究結論的正確性。應用真實世界的數據進行藥物的臨床評價較之嚴謹設計的隨機對照臨床試驗面臨的數據處理和統計分析更復雜,需要對研究的相關因素做出合理、有效的安排,最大限度地控制混雜與偏倚,減少誤差,并對研究結果進行科學的分析和合理的解釋,形成嚴謹完整的證據鏈,達到與傳統臨床試驗證據互為補充的目的。應用真實世界數據科學評價中醫藥的有效性與安全性,應事先對統計學分析原則制定詳細的計劃書,以保證統計分析結論正確。完善的統計分析計劃對統計分析工作的指導和統計分析報告的撰寫也至關重要,通過統計分析報告為真實世界證據支持藥物研發的報告內容和研究結論提供主要依據。本文件在參照《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(試行)》《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》和《臨床試驗數據管理和統計分析計劃和報告》等相關法律法規和技術文件指導的框架下,結合中藥新藥研發對臨床研究的基本要求,制定用于中藥研發和中醫藥臨床科研的真實世界數據統計分析計劃規范,以保證采用真實世界研究的數據統計分析過程規范,統計結果可靠。T/CACM1371《中醫藥真實世界研究技術規范》包括如下標準:—T/CACM1371.1中醫藥真實世界研究技術規范數據庫構建和數據預處理;—T/CACM1371.2中醫藥真實世界研究技術規范統計分析計劃制定;—T/CACM1371.3中醫藥真實世界研究技術規范證據質量評價與報告;—T/CACM1371.4中醫藥真實世界研究技術規范倫理審查;—T/CACM1371.5中醫藥真實世界研究技術規范基于證據的中藥有效性及安全性評價。中醫藥真實世界研究技術規范統計分析計劃制定本文件提供了中醫藥真實世界數據統計分析計劃制定的一般要求,包括研究設計、統計分析方法、分析內容等。本文件適用于藥物審批機構、醫療機構、企業及研究機構的人員在應用真實世界數據進行中藥研發和中醫藥臨床科研的統計分析時使用。2規范性引用文件本文件沒有規范性引用文件。3術語和定義下列術語和定義適用于本文件。3.1真實世界研究real-worldresearch/study;RWR/RWS針對臨床研究問題,在真實世界環境下收集與研究對象健康狀況和/或診療及保健有關的數據(真實世界數據)或基于這些數據衍生的匯總數據,通過分析,獲得藥物的使用價值及潛在獲益-風險的臨床證據(真實世界證據)的研究過程。[來源:國家藥監局2021年第27號用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(試行)]3.2真實世界數據real-worlddata;RWD來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據。注:并非所有的真實世界數據經分析后就能成為真實世界證據,只有滿足適用性的真實世界數據才有可能產生真實世界證據。[來源:國家藥監局2021年第27號用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(試行)]3.3真實世界證據real-worldevidence;RWE通過對適用的真實世界數據進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使用情況和潛在獲益-風險的臨床證據。[來源:國家藥監局2021年第27號用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(試行)]3.4統計分析計劃statisticalanalysisplan;SAP描述分析原則和適用的統計分析方法的一份獨立文件,包括對主要和次要指標及安全性指標等其他數據進行統計分析的詳細過程,以達成研究方案所確定的主要和次要目標。[來源:國家藥監局2016年第93號藥物臨床試驗的生物統計學指導原則]4分析原則制定統計分析計劃,內容包括研究基本信息、研究設計、統計分析方法和統計分析內容等,由統計人員與研究負責人、主要研究者共同完成。統計分析計劃定稿后,建議與研究方案同步注冊,接受同行評議,后續統計分析計劃若有修改和版本升級,可在注冊平臺更新。分析中使用的所有統計分析程序和軟件包應形成文件并存檔。統計人員需要對分析的程序進行驗證。分析需確保收集數據中研究人群的可比性,并注意重要變量缺失問題;應針對感興趣的主要指標的無偏估計,考慮已知或潛在未測/不可測混雜因素以及可能的測量結果的變異;分析應充分驗證統計方法所要求的假設條件在真實世界數據中的合理性(例如,樣本量是否滿足建模的穩定性、分布假設和線性假設等),并評估真實世界數據的處理過程(如缺失數據處理)對分析結果的影響。5統計分析基本信息5.1分析計劃的基本信息統計分析計劃在研究方案確定后,由統計專業人員起草,與研究負責人、主要研究者共同商討、修改并經各方認可,描述統計分析的過程、內容、方式、工具等一系列技術細節。在研究進行過程中,研究方案如果有修訂,如,在SAP建立后出現新的研究問題、隨著研究進展收集到額外的數據,或對收集數據的要素進行了修訂,統計分析計劃也應做相應的調整。SAP需記錄研究方案版本信息、研究團隊信息以及研究過程中每一版本的SAP修改說明。5.2研究設計的基本信息《真實世界證據支持藥物研發和審評的指導原則(試行)》(國家藥監局2020年第1號通告)將真實世界研究的基本設計分為:實用臨床試驗、使用真實世界證據作為外部對照的單臂試驗、觀察性研究。實用臨床試驗屬于試驗性研究,是盡可能接近真實世界臨床實踐的臨床試驗;觀察性研究分為前瞻性、回顧性及雙向研究。研究設計根據研究目的確定,在SAP中加以描述。根據研究目的和研究設計確定研究假設,在SAP中描述。研究假設需預先定義,如果研究前期工作基礎薄弱,研究問題不明確,需要根據已有數據庫和探索性分析產生研究問題,可以事后確定研究假設。對于事后增加的研究假設,應修訂SAP或以補充SAP的形式加以說明。根據研究主要目的和分析原則確定樣本量。在保證研究具有一定可靠性條件下,估計并確定最小樣本量,確保研究同時具備科學性和經濟性。在確定最小樣本量的基礎上,盡可能地擴大樣本量以保證其能夠覆蓋更廣泛的患者群體,并考慮到較長隨訪時間導致的失訪可能性以及具有異質性的患者群體的分層因素以及亞組分析。在開展基于已有數據庫的真實世界研究時,樣本數量取決于數據庫中滿足納入排除標準的研究對象的數量,研究者雖無需過多考慮樣本量問題,但仍需要計算研究的檢驗效能(power),建議在給定的統計學檢驗水平(如0.05)和樣本量的情況下,根據研究可能產生的預定效應值計算該樣本數據能夠提供的效能。5.2.4暴露因素(或干預因素)和結局事件(或效應指標)暴露因素(或干預因素)需要考慮患者不同的中西藥治療方案,如藥物的不同劑量水平、藥物名稱、用藥頻率、時間和治療的先后順序形成的不同組合,SAP需要對治療方案進行定義,并且在研究過程中,隨著研究數據的不斷積累,在SAP中對治療的定義不斷完善。結局事件(或效應指標)包括主要結局(或主要效應指標)和次要結局(或次要效應指標),內容涉及檢測方法、測量單位、測量次數等;效應指標包括癥狀評估、PRO量表、生存質量量表等。6統計分析對于干預性研究,應說明統計分析采用的各類數據集的定義,如意向性分析集、符合方案集、無缺失數據集、安全性分析集等;對于觀察性研究,描述數據來源、抽樣方法和數據篩選方法,闡述納入分析的人群定義。可采用流程圖的形式描述分析人群的篩選過程,包括定義原始數據庫的人群、目標人群、符合研究納入排除標準的人群以及納入分析的人群等,統計分析報告可根據計劃中的流程圖完善相應步驟的研究對象數量、排除原因及數量。為與研究目的和研究假設一致,可采用如下統計分析方法。a)描述性分析:了解所收集數據的大致情況,描述患者各屬性的頻數和分布特征,明確是否需要進行變量變換,數據分布特征描述的基本指標包括:定量數據的均值、標準差、最小值、最大值、上下四分位數、中位數等;定性數據的頻數、比例和比率。b)分析混雜因素:對偏倚進行識別(參考《中醫藥真實世界研究技術規范證據質量評價與報告》),列出研究中要考慮的混雜因素,對治療/暴露因素、治療/健康結局和主要混雜因素進行測量和評估,并描述控制混雜的分析方法。c)描述作為主要分析結果的統計分析模型及基本的模型假設,若模型假設不成立,需要描述可以替代的分析方法。如在分析中采用新的分析方法或新的統計模型,需對所采用方法/模型的穩健性進行評價。d)亞組分析:描述是否進行亞組分析或評估交互作用,如是,SAP中確定進行亞組分析的結局事件,并對亞組進行定義。e)數據處理:預先設定缺失數據的處理方案,根據數據缺失特點說明處理方法并報告對該方法的評價。制定不同變量離群值的處理方法。制定數據變換和數據降維的方法。f)數據挖掘:針對真實世界大數據和中醫舌苔、脈象及其他生物特征信息,需描述擬采用的數據挖掘和生物信息分析方法;針對中醫處方或證候等“分類”分析,結合名老中醫主觀經驗的建模,描述擬采用的貝葉斯方法。g)檢驗水準的調整:根據研究設計和分析方法,考慮是否需要調整檢驗水準,如需調整,應說明調整理由和調整方法。h)敏感性分析:SAP中可預先設定敏感性分析計劃。常見的敏感性分析內容有:對不同定義下的暴露因素(或干預因素)和結局事件(或效應指標)的分析;對不同定義下的數據集的分析;對多種統計模型的分析;對多種缺失數據處理方案的分析等。注:針對真實世界數據常用的分析方法,可參看附錄A真實世界數據常用的分析方法舉例。針對實用臨床試驗和前瞻性觀察研究,說明中期分析的必要性以及可采用的分析方法和分析計劃。6.4統計分析和數據挖掘軟件描述用于統計分析和數據挖掘的軟件包和版本信息,并對軟件的穩定性、可用性進行評估。7分析內容報告研究的基本情況。如研究目的、研究人群、研究類型等。分析現有數據集的基本情況。如現有數據集的來源、采集時間、采集人群、采集地點、質量控制方法等。分析研究的各個階段納入研究的數量、完成隨訪的數量和分析的數量。描述平均和總的隨訪數量以及隨訪天數。推薦采用流程圖形式報告目標人群、數據庫覆蓋人群、符合研究納入排除標準的研究人群的篩選過程。對數據采用匹配方法時,匹配研究應描述每個病例對應對照數量的分布。描述為完成研究目的、解決研究問題所需要的變量及類型情況。如描述研究人群基本特征的變量,反映中醫藥治療方案的指標變量,反映結局指標的變量,以及與混雜因素相關的變量。描述數據處理情況,描述不同變量的數據缺失比例和處理方法,建議對處理方法進行評價;描述不同變量的離群值情況、數據變換和數據降維結果,此部分內容需要著重描述。7.2患者特征情況從人口統計學角度,如年齡、性別、人種/民族、生命體征、中醫辨證、臨床和治療特征及流行病學信息,明確患者的人群特征以及研究分組之間的基線資料是否均衡可比。對于隨訪研究,失訪或退出研究的患者數量和時間點的分析也是必不可少的重要內容。7.3治療方案的描述對患者不同的中西藥治療方案進行描述,如藥物名稱、藥物的不同劑量水平、用藥頻率、時間和療程的先后順序等,分析藥方在真實世界臨床應用、篩選和演變的過程。針對中藥臨床定位及適用人群,分析中藥處方量、藥味組成及藥味占比、用藥劑量和療程,圍繞臨床治療疾病,總結分析中藥的組方原則和用藥特點。7.4結局事件(或效應指標)分析包括有效性和安全性結局(或有效性和安全性指標),需在數據收集和SAP中明確定義。研究是否達到了預期的目標,研究的藥物的有效性或安全性如何。需要明確是否分析藥物對每個分組中的各個亞組人群的影響相同與否,不同的亞組人群結局事件是否不同。7.6混雜因素分析如果采用模型方法分析,需要說明除了已明確的暴露因素或干預因素外,還有哪些因素是混雜因素,如何分析處理這些因素。對于常見的安全性事件分析,可采用描述性分析方法,建議加入置信區間分析,對于重要性較高且與治療方法相關性較強的安全性指標可提供統計檢驗。對于罕見的安全性事件分析,可采用貝葉斯等方法進行安全性信號識別和分析。8附錄及參考文獻附錄及參考文獻應包括但不限于:研究方案等重要參考文件,數據庫構建和數據管理計劃,非標準的統計方法或模型說明文件,其他與統計分析相關的標準操作文檔或文件。附錄A(資料性)真實世界數據常用統計分析方法舉例表A.1給出了真實世界數據常用統計分析方法的例子。表A.1真實世界數據常用統計分析方法舉例方法類別統計方法簡介描述性分析描述連續型變量取值范圍、離散程度和集中趨勢的指標;描述分類變量的計數和百分比指標;描述數據分布特征的統計圖主次要指標的參數估計和假設檢驗給出主次要指標的參數估計結果、置信區間、假設檢驗結果。對于常規使用不引起歧義的統計方法,可以直接給出統計方法名稱;對于存在歧義的,需要明確具體名稱。若使用比較復雜、不常見的統計方法,需要給出參考文獻。對未使用常規方法的,需要闡述理由,并給出參考文獻,如果可能,最好同時給出常規方法的結果協變量篩選選擇協變量的方法大致分為兩類:一類是基于暴露至結局相關路徑構成的因果關系網絡,識別出風險因子、混雜因素、中間變量(Intermediatevariable)、時變型混雜因素(Time-varyingConfounder)、碰撞節點變量(Collidervariable)及工具變量(Instrumentalvariable),將風險因子和混雜因素作為協變量納入模型,同時避免納入中間變量、碰撞節點變量和工具變量。在實際應用中,當部分因果結構已知時,協變量的選擇方法可以基于相關疾病和治療領域的背景知識,對所有觀測到的、可能與結局相關的基線變量,已知的結局相關危險因素,以及治療或結局的所有直接起因變量,都進行調整。另一類是基于統計關聯從高維變量集中選擇協變量的方法,從數據中學習變量間的相關關系,篩選出與處理因素和/或結局變量相關的變量作為協變量。兩類方法可以結合使用各類回歸模型根據結局變量的類型選擇合適的回歸方法:logistic回歸、線性回歸、poisson回歸、Cox比例風險回歸;多水平logistic回歸、廣義線性混合模型、廣義估計方程、多水平poisson回歸、方差-校正Cox模型或共享脆弱模型等;重復測量數據可考慮廣義線性混合效應模型和廣義估計方程。中醫藥研究中,隨著疾病狀態和證型的演變,不同階段干預和結局關聯的強度甚至方向可能改變,適用樣條回歸傾向性評分(pS)傾向性評分匹配法,傾向性評分分層法,逆概率加權法,以及將傾向評分作為唯一協變量納入統計模型進行調整分析等方法進行因果效應估計表A.1真實世界數據常用統計分析方法舉例(續)方法類別統計方法簡介疾病風險評分(DRS)估計DRS的方法一般分為兩類:一類是利用研究樣本的所有觀測值進行擬合,將暴露(設值為無暴露)與協變量作為自變量,研究結局作為因變量得到相應的DRS預測值;另一類是僅利用無暴露的樣本估計DRS,然后將所有研究樣本的協變量取值回代入DRS模型,對所有研究樣本計算相應的DRS預測值。適用場景:對于結局事件常見但處理(暴露)因素罕見或者可能存在多重暴露的研究,DRS方法是一種較好的選擇,能夠平衡不同組間樣本的基線疾病風險。對于處理(暴露)因素多水平,可能存在一些罕見的暴露水平的情況,建議選擇DRS方法,是傾向性評分(PS)方法的一種很好的替代方法工具變量如果某變量與暴露因素相關,但只能通過暴露因素來影響結局,同時與暴露和結局的混雜因素不相關,那么該變量可以稱為一個工具變量。使用工具變量最大的難點在于找到合適的工具變量。首先,工具變量必須與暴露和結局的所有觀測到或未觀測到的混雜因素不相關。其次,工具變量對結局不能有直接影響,除非處理至結局的通路間接作用于結局。最后,工具變量必須與研究的處理因素相關,而且相關性越高越好。可采用二階段最小二乘估計等方法利用工具變量進行因果效應估計數據挖掘數據挖掘是從大量的、不完全的、模糊的、隨機的數據中挖掘出隱含其中的、新穎的、潛在有用的知識和規則的過程。數據挖掘任務基本分為關聯分析、分類、預測、聚類、孤立點分析和數據演變分析。數據挖掘技術包括聚類分析、決策樹、關聯規則、貝葉斯網絡、貝葉斯分類、支持向量機、回歸分析和判別分析、神經網絡、文本挖掘、復雜網絡等多種技術[1]T/CACM005—2016中藥臨床研究統計分析標準操作技術規范[2]T/CACM022—2017中醫真實世界研究技術規范通則[3]用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(試行)(國家藥監局2021年第27號)[4]真實世界證據支持藥物研發和審評的指導原則(試行)(國家藥監局2020年第1號)[5]證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則(國家藥監局2018年第109號)[6]藥物臨床試驗的生物統計學指導原則(國家藥監局2016年第93號)[7]藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則(國家藥監局2016年第113號)[8]吳階平醫學基金會,中國胸部腫瘤研究協作組.真實世界研究指南(2018年版)[M/OL].(2018-08-03)[2021-05-07]./html/2018/1108/5133311122001330.shtm.[9]真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)(國家食品藥品監督管理局,2020)[10]ICH(InternationalConferenceonHarmonisation).TopicE9statisticalprinciplesforClin-icalTrials(Updated:september1998)..[12]LangansM,schmidtsA,wingK,etal.Thereportingofstudiesconductedusingob-servationalroutinelycollectedhealthdatastatementforpharmacoepidemiology(RECORD-pE)[J].[13]publicpolicyCommittee,Internationalsocietyofpharmacoepidemiology.Guidelinesforgoodpharmacoepidemiologypractice(Gpp)[J].pharmacoepidemiolDrugsaf,2016,25(1):2-10.[14]聶曉路,武澤昊,趙厚宇,等.使用常規收集衛生數據開展觀察性研究的報告規范(藥物流行病學版)RECORD-pE規范中文版(下)[J].藥物流行病學雜志,2019,28(4):263-272.[15]RichardFrobell,stefanLohmander,EwaRoos.statisticalAnalysisplan(sAp)ForTheKANON-study.(Released