PharmacovigilanceguidelinesforChinesepatentmediI Ⅲ Ⅳ 1 1 2 3 3 3 3 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 6 6 6 6 6 7 7 7 7 8 8 9 9 9 9 9 9 9 請注意本文件中的某些內容可能涉及專利。本文件的本文件起草單位：中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所、北京中醫藥大學、中國人民解放軍總醫院第五醫學中心、中北京中醫藥大學中藥學院、中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所、內蒙古民族大學、北京中醫藥大學東直門醫院、中國中醫科學院中藥資源中心、北京大學第三醫院、北京中醫藥大學、軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所、海南醫學院第一附屬醫院、長春中醫藥大學附屬第三臨床醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、中國中醫科學院中藥研究所、天津中醫藥大學第一附屬醫院、廣東省中醫院、中國人民解放軍戰略支援部隊總醫院、廣州中醫藥大學第一附屬醫院、解放軍總醫院第五醫學中心、成都中醫藥大學附屬醫院、解放軍總醫院、遼寧中醫藥大學附屬第二醫院、北京大學公共衛生學院、首都醫科大學宣武醫院、首都醫科大學附屬北京友誼醫院、石家莊市人民醫本文件起草人（按拼音排序）：奧烏力吉、曹俊嶺、陳敏、翟所迪、杜守穎、高月、郭蘭萍、何書華、黎明全、黎元元、連鳳梅、梁愛華、劉峘、馬融、倪健、王麗霞、王連心、王志飛、溫澤淮、吳久鴻、吳圣賢、冼紹祥、肖小河、謝雁鳴、許海玉、閻博華、楊明會、于雪峰、詹思延、張冰、張本文件秘書組：崔鑫，趙曉曉，楊碩，劉福梅中國古代雖無藥物警戒這一概念，但歷代醫籍體現中藥傳統安全用藥思想，包括配伍禁忌、妊娠禁忌、服藥食忌、證候禁忌以及配伍、炮制減毒方法，有毒中藥的劑量控制原則等。與化藥、生物藥相比，中成藥藥物警戒工作更具難點，須從中成藥用藥劑量、用藥方法、聯合用藥等臨床多環節、多角度分析其潛在安全隱患，進行藥物警戒。另外，更須根據生理、病理狀態、藥物代謝過程關注特殊人群潛在用藥安全，例如妊娠期和哺乳期婦女、兒童、老人，以及肝、腎功能不全者使用中成藥的藥本文件為《中成藥藥物警戒指南》、《醫療機構中藥藥物警戒體系建設指南床應用藥物警戒指南》、《中藥注射劑臨床應用藥物警戒指南》、《外用中成藥臨床應用藥物警戒指南》和《黏膜給藥中成藥臨床應用藥物警戒指南》系列六項指南之總則性文件，以中成藥全生命周期藥品生產企業、醫療機構、科研院所開展中成藥藥物警戒實踐提供指南，起到社會共治的作用，達到本文件受國家重點研發計劃項目“十種中成藥大品種和經典名方上市后治療重大疾病的循證評價及其效應機制的示范研究”（2018YFC1707400）、國家自然科學基金面上項目“區塊鏈融合深度學習本文件將隨著法律法規、研究成果、循證證據的更新而1中成藥藥物警戒指南本文件適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）、藥品生產企業、藥品經營企業、醫療機構、科研院所、大專院校、行業協會等開展中成藥藥物警戒下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注明日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）T/CACM011—2016中成藥上市后安全性醫院集中監測技術T/CACM1050—2017中成藥重點品種上市后臨床安全性醫院集中監測報告規范藥品不良反應報告和監測管理辦法[中華人民共和衛生部(2011年衛生部令第81號）]藥物警戒質量管理規范[藥監局公告(2021年第藥物臨床試驗質量管理規范[國家藥監局、國家衛生健康委公告（2020年藥品經營和使用質量監督管理辦法[國家市場監督管理總局令（第84號2023年）]藥品不良反應報告和監測工作手冊[國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司國家藥品不良反研究者手冊中安全性參考信息撰寫技術指導原則[國家藥品監督管理局藥品審評中心通告（20212對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控在中醫藥理論指導下，以中藥飲片為原料，由國家藥品監督管理部門批準的，按規定處方和標準藥品不良反應adversedrugreact合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有藥品不良事件adversedrug藥物治療期間所發生的任何不利的醫療事件，不一定與藥品有可疑且非預期嚴重不良反應suspe與藥品使用有關的，但超出了已有的藥品資料信息（如說明書、研究者手冊等）的性醫院集中監測hospital-basedint在一定時間和一定范圍（一個地區或數個地區的一家醫療機構或數家醫療機構）內，以患者或藥品為線索，以住院患者和/或門診患者為目標人群，詳細記錄患者全部使用該藥品的情況，尤3國家藥品不良反應監測系統（https://www.ad國藥品使用范圍的監測體系，以監測、收集、分析、評價和報告藥品不良反應為核心內容。該系統主要包括以下幾個方面的工作:（1）通過醫療機構、藥品生產企業、藥品銷售單位等渠道，收集和匯總并進行科學統計分析3）及時上報和通報重大、新發現的不良反應信息，保障公眾知情權和監管部門決策權4）對不良反應事件進行監管，及時采取干預措施，保護患者權益和公眾用藥安全。醫務人員或其他報告者在醫療實踐中發現藥品不良反應或事件后，主動向國家藥品不良反應監測系統即為自發報告。作為一種監測方法，自發報告是藥品上市后安全監測的重要手段，可以及時發現和控處方序列分析prescriptionsequenceanalysis；最早由Petri基于荷蘭處方記錄數據庫提出，是一種基于藥物研發期間安全性更新報告developmentsafetyupdater用于監測和評估臨床試驗期間藥物的安全性，提供有關藥物安全性的最新信息，包括臨床試驗中指導持有人、藥品生產企業、醫療機構、科研院所、高等院校、行業協會，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、5監測與報告5.1收集途徑持有人、藥品生產企業作為藥物警戒的責任主體，主動、全面地收集藥品使用過程中源自自發報告、醫療機構、藥品經營企業、上市后研究或其他有組織的數據收集項目、學術文獻、境外信息、社會輿情，以及藥品說明書/標簽/門戶網站公布的電收集過程與內容須有記錄，原始記錄須真實、準確、客觀。原始記錄傳遞過程中，需保持信息的真實、準確、完整、可追溯。為確保個例藥品不良反應報告的及時性，持有人需按傳遞時限要求進行5.2監測形式4包括由持有人、藥品生產企業、醫療機構或科研院所等開展或實施的中成藥自發報告系統風險信號分析、主動監測（包括處方事件監測、醫院集中監測、注冊登記研究、哨點監測等）、上市后相關5.3報告醫師、護師和藥師等從業人員發現中成藥出現藥品不良反應時，按照“可疑即報”的原則，按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》和《藥物警戒質量管理規范》等要求及時進行逐級上報，并報告可能的因果關系。報告范圍包括患者使用藥品出現的與用藥目的無關且無法排除與藥品存在相關性持有人需對收集到信息的真實性和準確性進行評估，在首次獲知疑似藥品不良反應信息時，需盡藥品不良反應監測機構反饋的疑似不良反應報告進行分析評價，并按要求上報。持有人需對嚴重藥品不良反應報告、非預期不良反應報告中缺失的信息進行隨訪。隨訪需在不延誤首次報告的前提下盡快完成。如隨訪信息無法在首次報告時限內獲得持有人需確保相關合作方知曉并履行藥品不良反應報告責任。構建全國性藥源性損害研究協作網不良反應信號可以來自各種各樣的數據源，常見于通過自發報告、醫院集中監測等獲得不良反應信號。持有人須對各種途徑收集的疑似藥品不良反應信息開展信號檢測，并對信號進行優先級判定，及時發現新的藥品安全風險。在開展信號檢測時需重點關注非預期的不良反應，以及預期不良反應的信號檢測方法包括個例藥品不良反應報告審閱、病例系列評價、病例報告匯總分析等人工檢測方法，也包括數據挖掘等計算機輔助檢測方法。持有人須根據自身情況及藥品特點選擇適當、科學、有效的信號檢測方法。信號檢測方法可以是個例藥品不良反應報告審閱、病例系列評價、病例報告匯總分析等人工檢測方法，也可以是數據挖掘等計算機輔助根據中成藥上市時間、功能主治特點、風險特征（如不良反應發生時間）等相關因素，確定其安全性信號檢測的時間及頻率。對于新上市的創新藥、改良型新藥、藥品監督管理部門或藥品不良反應5a)藥品說明書中未提及的藥品不良反應，特別是嚴重的藥品不良反應；b)藥品說明書中已提及的藥品不良反應，但發生頻率、嚴重程度等明顯增加者；d)疑似新的特殊人群用藥或已知特殊人群用藥的變化；e)疑似不良反應呈現聚集性特點，不能排除與藥品質量存在相關性者。b)患者暴露情況及藥品不良反應的預期發生頻率；c)高風險人群及不同用藥模式人群中的患者暴露情況；d)中斷治療對患者的影響，以及其他治療方案的可及性；藥品上市許可持有人需綜合匯總相關信息，對檢測出的信號開展評價，綜合判斷信號是否已構成相關信息包括：個例藥品不良反應報告（包括藥品不良反應監測機構反饋的報告）、臨床研究數據、文獻報道、有關藥品不良反應或疾病的流行病學信息、非臨床研究信息、醫藥數據庫信息、藥品監督管理部門或藥品不良反應監測機構發布的相關信息等。必要時，持有人可通過開展藥品上市后研反應因果關聯性分級評價標準，對藥品與疑似不良反應之間的關聯性進行科學、客觀的評價，并提供醫學證據和關聯性評價意見。同時對中成藥不良反應嚴重程度、嚴重性質進行區分與判定。必要時以6醫師、護師、藥師、持有人獲知或發現同一批號（或相鄰批號）的同一藥品在短期內集中出現多例臨床表現相似的疑似不良反應，呈現聚集性特點的，需及時開展病例分析和情況調查。中成藥安全性風險類型分為已識別風險和潛在風險，量化并分析潛在的或已識別的風險及其影響因素（例如：描述發生率、嚴重程度、風險因素等）；評估藥品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如：孕婦、特定年齡段、腎功能不全、肝功能中成藥安全性風險具有復雜性和不確定性，風險評估需同時考慮中成藥的獲益，對于可能會影響展評估，以采取適宜風險控制措施。總體目標旨在確保具體中成藥對于患者個體以及所有目標群體的須及時對新的中成藥安全風險開展評估，細化評估指標，關注特征性表現，綜合判斷信號是否已構成新的藥品安全風險，分析影響因素，描述風險特征，判定風險類型，評估是否需要采取風險控制措施等。需對可能構成重要中成藥風險的缺失信息進行評估，并評估長期用藥的安全性，評估風險控制措施的有效性，從而提供藥品不存在某風險的證據；評估藥物使用模式（例如合并用藥，超適應癥使用、超劑量使用、超療程使用等不合理用藥，或用藥錯誤）的安全性問題；評估可能與藥品使用有根據風險評估結果，對已識別風險、潛在風險進行相應的風險控制。對于已識別的中成藥安全風常規風險控制措施包括修訂藥品包裝、標簽、說明書，改變藥品包裝規格，改變藥品管理狀態等。綜8.2中成藥原材料飲片質量風險控制為保證中成藥的安全性與療效，須建立以《中華人民共和國藥典》為核心的藥品標準體系，制定7采用中成藥及其制劑質量控制方法，用以評估中藥及制劑半成品質量的真實、優良及穩定性。中成藥包括多種劑型，片劑、注射劑、氣霧劑、丸劑、散劑或膏劑等，須進行中藥注射劑的多元成分檢有毒中藥需關注毒性的分級、控毒方法、毒性的早期發現以及基于有毒中藥的中藥新藥研發等。根據“有毒中藥”種類、引起中毒的原因、致毒物質、毒性靶器官，基于現代毒理學分析有毒中成藥性靶器官和機制、毒代動力學特征。結合現代藥理毒理學知識和方法，建立控毒和減毒增(存)效研究的方法技術。含有川烏、草烏、木鱉子、鴉膽子、洋金花、巴豆油等毒性植物藥的外用中成藥；含有土鱉蟲、斑蝥、蟾酥、蜈蚣、水蛭、蛇毒等毒性動物藥的外用中成藥，臨床需注意安全用藥。傳統“無毒”中藥須建立基于真實世界、關聯臨床病證的中藥安全性評價體系，科學地認知和精礦物藥中重金屬及有害元素（鉛、汞、鎘、砷等）含有需對含光敏感性中藥（補骨脂、白芷、白鮮皮等）的中成藥用于皮膚曝光部位時，重點監測光毒依照《藥品經營和使用質量監督管理辦法》，在藥品采購、儲存、銷售、運輸等環節采取有效的質量控制措施，確保藥品質量，并按照國家有關要求參照《藥物臨床試驗期間安全性信息匯總分析和報告指導原則（試行）》、《研究者手冊中安全性參考信息撰寫技術指導原則》和《新藥臨床安全性評價技術指導原則》建立藥物警戒體系，全面收集安全性信息并開展風險監測、識別、評估和控制，及時發現安全性問題，主動采取風險控制措施，基于安全性循證證據，根據說明書已知不良反應的風險信號特征，對可能發生的不良反應制定風8對于中西藥復方制劑，單從藥品名稱上往往難以評判是否含有化學藥成分，以及中藥制劑或產品是否存在非法添加化學藥成分的情況。需注意配伍環境的影響、病證人體進入中年以后，肝腎及身體各項機能都有不同程度的衰減，機體對藥物的代謝排泄能力也隨之降低，從而藥物不良反應發生率也較高。大部分老年患者需要長期藥物維持，導致體內藥物藥動學參數發生改變，血藥濃度通常保持在較高的水平，藥物效應相應增強從而致不良反應發生率較高。兒童對某些藥物的代謝解毒能力相對較低，可能增加不良事件風險。另外，也需充分考慮妊娠期、產褥期、月經期婦女使用中成藥的安全性風險。需根據其不同生理病理特點進行藥物警戒，宜根據研究證據或上市后不良反應監測結果在產品說明書中予以說明，指導臨床安全用藥。血液病患者凝血功能障礙，部分中成藥具有活血化瘀功效，易影響血紅蛋白、白細胞、血小板等，因此需進行監控。中成藥適應癥既包含是否符合中成藥說明書適應癥，也包括證候類中成藥的使用是否符合辨方（藥）不對證等常見的中成藥不合理使用情況，尤當針對這方面問題進行臨床應用的藥物中成藥的劑量和療程與其安全性密切相關。中成藥臨床應用的劑量，原則上須按照說明書的要求來執行。確需超劑量、超療程使用者，應需有安全性研究證據支持。對于同一患者或受試者，除了監控單一處方的中成藥用量外，還需關注聯合用藥或其他疾病治療用藥的中成藥藥物組成及其用量，毒性藥品量大或長時間連續用藥必須在安全有效的劑量內合理使用。須避免未按說明書推薦的給藥途徑用藥，以避免因缺失或混淆；無特殊人群用藥信息；藥物相互作用信息較少；對藥物臨床研究、藥理毒理、藥代動力學缺乏研究等。持有人、藥品生產企業應積極根據現有安全性材料開展中成藥說明書安全性信息項的更新和修改，必要時可以組織發起前瞻性大樣本臨床安全性主動監測，以9.1安全性文獻評價9特定上市藥品的臨床安全性研究相關文獻，在對文獻資料進行系統篩選、資料提取、質量評價和歸納依照《藥品不良反應報告和監測工作手冊》、T/CACM程度及臨床表現，發現新的不良反應風險信號，確定危險因9.4額外監測鼓勵醫師、護師、藥師和患者自發報告中成藥可疑不良反應，以便順利開展中成藥藥物警戒，確保任何新的中成藥用藥安全隱患能夠被及時發現和有效避免的制度。即對特定中成藥展開額外監測，9.5真實世界研究依照《藥物真實世界研究設計與方案框架指導原則（試行）》、《用于產生真實世界證據世界數據指導原則（試行）》和《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》，按照真依照《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥物臨床試驗期間安全性信息匯總分析和報告指導原則（試行）》、《新藥臨床安全性評價技術指導原則》和《研究者手冊中安全性參考信息撰寫技術指導安全性評價重要的不良事件和實驗室異常值，需按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告。對于死亡9.7處方序列分析與處方序列對稱分析基于現有的、完備的處方記錄數據庫，患者的處方藥物記錄會顯示出某種特定的藥物使用先后序列(順序)，當某些中成藥的不良反應本身是其他藥物使用的指征時，兩種藥物的使用頻率分布就9.8安全性輿情風險信號識別通過對互聯網中成藥安全性輿情分析，構建輿情監督管理系統，融合到中成藥藥物警戒平臺中，在輿情系統中，分別對信息采集、信息處理、話題發現、信息分析模塊進行優化分析，聚類算法可提9.9定期安全性更新報告（PSUR持有人、藥品生產企業撰寫定期安全性更新報告，以階段性總結分析中成藥安全性，須提9.10定期風險獲益報告（PBPER）持有人、藥品生產企業可以根據《E2C（R2定期獲益-風險評估》提交定期風險獲益報告中成藥定期安全性更新報告，全面總結獲益與風險，通過累積數據審閱，對藥品風險和批準適應癥的效益中新的或新出現的信息進行全面、簡明和批判性分析和評價，從而使用藥風險信息公開，建b)危及生命（指發生藥品不良反應的當時，患者存在死亡風險，并不是指藥品不良反應進一步a)十分常見(≥10%);b)常見（110含1%);c)偶見（0.1％～1％，含0.1%);d)罕見（0.010.1含0.01%);e)十分罕見0.01。[2]田峰,謝雁鳴*.歐盟人用醫藥產品[4]謝雁鳴,毛平,田峰.真實世界研究在中藥上市后臨床再評價中應用前景的探討[J].中藥新藥與報,2010,8(4):301-306.[7]楊薇,程豪,謝雁鳴*,等.燈盞細辛注射液疑似類過敏反應病例相關影響因素分析——巢式病例[9]廖星,謝雁鳴*,楊薇,等.將注冊登記研究引入到中醫藥上市后再評價研究領域的意義[J].中國[12]常艷鵬,蕭偉,楊偉,等.熱毒寧注射液醫院集中監測不良反應特征分析[J].中醫雜華中醫藥雜志,2014,29(1):2[14]田峰,謝雁鳴*.國外藥品上市后不良反應監測和報告法規制度研究[J].中國中藥雜志,2009,34(11)::1464-1467.[15]陳炯華,王永炎,謝雁鳴*,等.中成藥上市后“安全性信號”的識別與評價[J].中國藥物警[16]陳炯華,魏永越,謝雁鳴*.基于SRS的中藥上市后安全性信號檢測方法介紹[J].中成[17]莊嚴,謝邦鐵,翁盛鑫,等.基于HIS的中成藥不良反應監測系統設計與思考[J].醫療衛生裝[18]謝雁鳴,廖星,趙玉斌,等.中藥上市后安全性醫院集中監測技術規范(征求意見稿)[J].中國中studies.JAlternComplementMed.2014;20(1):65-66.doi:10.1089/acm.2013.0353（IF:1.86world:Aprospective,observational,multicenter,large-samplestudyProtocol.Medicine(Baltimore).2019;98(33):e16853.doi:10.1097/MD.0000000000016853[21]謝雁鳴,廖星,趙玉斌,等.中藥上市后安全性醫院集中