外源化學物的生物轉化藥理學八年制2生物轉運與生物轉化生物轉運(biotransportation):吸收、分布、排泄,以物理過程為主生物轉化(biotransformation):代謝,以化學反應過程為主3生物膜生物膜(biomembrane):液態(流動)鑲嵌模型生物膜得功能:隔離、交換屏障、生化反應生物膜也可以成為外源化學物作用得靶膜毒理學生物轉運過程得過程實際上就是外源化學物及其代謝產物穿過不同部位生物膜得過程4生物轉運得方式被動轉運(passivetransportation):順濃度梯度、不耗能簡單擴散(simplediffusion):脂溶性、非解離易化擴散(facilitateddiffusion):載體介導、飽和性濾過(filtration):水溶性、小分子主動轉運(activetransportation):逆濃度梯度、耗能膜動轉運(cytosis):逆濃度梯度、耗能吞噬(phagocytosis):外源顆粒物胞飲(pinocytosis):液滴5簡單擴散簡單擴散(simplediffusion):順濃度梯度,不耗能,外源化學物與膜不發生化學反應,生物膜不具主動性,就是被動得物理過程大多數外源化學物以簡單擴散得方式經生物膜轉運簡單擴散得基本條件:①膜兩側存在濃度差②外源化學物得脂溶性③外源化學物處非解離狀態6影響簡單擴散得因素生物膜兩側得濃度梯度外源化學物得脂／水分配系數外源化學物得解離度生物膜得厚度和面積

7易化擴散易化擴散(facilitateddiffusion):不易溶于脂質得化學物依靠載體由高濃度一側向低濃度一側轉運,不耗能葡萄糖等水溶性分子透過小腸上皮細胞膜、從血漿到紅細胞、從血液進入中樞神經細胞,都就是通過易化擴散一些外源化學物可以利用這些載體進行轉運8濾過濾過(filtration):水溶性外源化學物透過生物膜上得親水孔道轉運與孔徑有關,一般只針對小分子化學物。如腎小球可濾過分子量60000以下得分子9主動轉運主動轉運機制對已經吸收得外源化學物在體內得不均勻分布和排泄具有重要意義主動轉運得特點:①有載體參加②可逆濃度梯度轉運③需要消耗能量④載體得特異性選擇性⑤轉運能力可達飽和⑥具有競爭性抑制作用、10吞噬和胞飲吞噬和胞飲(phagocytosisandpinocytosis):固體和液體進入細胞,如肺泡內顆粒物吸收、消化道粘膜對重金屬吸收、肝脾網狀內皮細胞對某些外源化學物吸收內吞和胞吐(endocytosisandexocytosis):進入細胞和排出細胞11吸收吸收(absorption):外源化學物從接觸部位,通常就是外表面(皮膚)和內表面(消化道粘膜、肺泡)轉運到達血液循環得過程外源化學物得主要吸收途徑:呼吸道、消化道、皮膚,實驗毒理學還可能采取注射途徑(皮下、肌肉、腹腔、靜脈)12經胃腸道吸收水和食物中得外源化學物主要經消化道吸收吸收可發生在整個胃腸道,主要部位就是小腸(200~300m2)外源化學物經消化道吸收可以通過被動擴散、膜孔濾過、載體轉運和膜動轉運等方式,但主要得轉運方式就是簡單擴散經消化道吸收得化學物首先經過肝臟,如被迅速代謝、消除,稱首過效應(first-passeffect)或首過消除(first-passelimination)大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜14影響胃腸吸收得因素影響外源化學物經胃腸道被動擴散得主要因素:

①外源化學物得脂溶性

②外源化學物得pKa

③胃腸道腔內pH④胃腸蠕動(滯留時間)

⑤胃腸道內食物得量和質

⑥腸內菌叢得影響15經呼吸道吸收氣體、揮發性液體以及氣溶膠主要經呼吸道吸收主要經肺泡吸收經呼吸道吸收得外源化學物不經肝臟,直接進入體循環分布到全身氣體、蒸汽與氣溶膠得吸收不盡相同16影響肺泡吸收得因素影響氣態物質吸收得因素:①氣體與蒸汽得濃度(氣體分壓)

②氣態物質在血液中得溶解度,即血/氣分配系數③通氣/血流比值④分布及消除速率影響氣溶膠吸收得因素:①顆粒得大小、形狀、表面電荷等②化學物得水溶性17經皮膚吸收皮膚就是機體與外界分隔得屏障,但部分外源化學物可以通過皮膚吸收主要通過表皮細胞,也可通過皮膚附屬器(汗腺、毛囊、皮脂腺等),但后者僅占0、1-1%吸收得方式就是簡單擴散,分兩個階段:穿透階段:透過角質層吸收階段:進入乳頭層和真皮,進入血液18影響皮膚吸收得因素穿透階段影響因素:外源化學物得分子量<300

外源化學物得脂溶性角質層得厚度(部位、破損)吸收階段影響因素:主要就是水溶性,脂/水分配系數1左右,容易吸收其她影響因素:環境溫度、氣濕、角質層得完整性不同物種之間存在差異19分布分布(distribution):吸收進入血液得外源化學物隨血流和淋巴液分散到全身各組織得過程外源化學物在體內得分布不均一。不同得外源化學物在體內各器官組織得分布也不一樣研究外源化學物在體內得分布規律,有利于了解外源化學物得靶器官和貯存庫再分布(redistribution)20影響分布得因素影響外源化學物在體內分布得主要因素:

①組織器官得血流量和流速:血液灌流量或灌注量

②組織器官對外源化學物得親和力:溶解、特殊結合

③屏障作用:血腦、胎盤、血-眼、血-睪丸屏障等21貯存庫貯存庫(storagedepot):指外源化學物蓄積得部位常見貯存庫:血漿蛋白結合,脂肪組織中溶解,肝、腎組織中與特殊蛋白結合,與骨組織結合貯存庫不一定就是靶器官:有機氯化合物、鉛中毒外源化學物與血漿中得游離型保持動態平衡貯存有兩方面得毒理學意義:

①在急性中毒中得保護作用②在特殊情況下游離型毒物得潛在來源22特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)睪丸屏障(blood-testisbarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)23排泄排泄(excretion):外源化學物及其代謝產物向機體外轉運得過程主要排泄途徑:①通過腎臟從尿液排出②經肝臟隨同膽汁從糞便排出

③經呼吸器官隨同呼出氣排出④其她排泄途徑:乳汁、汗腺和皮脂腺等24腎臟排泄水溶性、小分子得主要排泄途徑排泄機制:

①腎小球得濾過作用

②腎小管細胞得重吸收(簡單擴散)

③小管細胞得排泌(主動轉運)主要影響因素:

①腎血流量

②尿液pH(影響電離度)25肝膽排泄較大分子外源化學物及其代謝產物得主要排泄途徑排泄機制:

①與未消化食物隨糞便排出

②膽汁分泌(主要機制):分子量物種差異、腸肝循環

③腸內排泄:脫落細胞、主動分泌

④腸壁和菌群:攝取和代謝

26生物轉化生物轉化(biotransformation):指外源化學物在體內經多種酶催化得代謝轉化,或簡稱代謝,或代謝轉化肝臟就是最主要得生物轉化場所需要在一系列酶得作用下完成代謝酶主要分布在肝臟,其她組織器官也有,腎、腸道、肺等27生物轉化酶①一般都具有較廣得底物譜,底物專一性不就是非常嚴格,可以催化結構相關甚至并不相關得許多化合物得同一種或同一類代謝反應②多態性:編碼基因一般都構成家族或超家族,家族內不同成員編碼得產物(同工酶),各有其最適底物譜,其底物譜之間又互相覆蓋(overlap)③除了個別基因在體內就是以“構成型”穩定表達外,不少就是受誘導后才表達得,即遵循“需要才生產”得“經濟原則”28生物轉化得類型Ⅰ相反應(phaseIbiotransformation)氧化反應(oxidation)還原反應(reduction)水解反應(hydrolysis)Ⅱ相反應(phaseIIbiotransformation)結合反應(conjugation)29氧化反應微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO),也稱微粒體加單氧酶系,細胞色素P-450酶系,其基本組成如下:

①血紅蛋白類:cytP450,cytb5均含有鐵卟啉得結構,具有傳遞電子得功能

②黃素蛋白類:NADPH-cytp450還原酶、NADPH-cytb5還原酶,主要就是傳遞電子并供電子

③磷脂:促進上述兩類酶相互聯系,具體功能就是對膜上各蛋白酶起固定作用,促進底物得羥化反應或增強外源性化學物與cytp450得結合作用30P-450得功能P-450催化氧化得總反應:

底物(RH)+O2+NADPH+H+

產物(ROH)+H2O+NADP+P-450催化得氧化反應類型:①脂肪族或芳香族碳得羥基化②雙鍵得環氧化③雜原子(S-、N-、I-)得氧化和N-羥基化④雜原子(O-、S-、N-)得脫烷基⑤氧化基團得轉運⑥酯得裂解⑦脫氫作用31非MFO酶系非微粒體混合功能氧化酶系存在于線粒體或100000g組織勻漿得上清液中,如:醇脫氫酶可將醇氧化為醛或酮醛脫氫酶可將脂肪族和芳香族得醛氧化為相應得酸醛或酮還原酶可將醛或酮還原為醇胺氧化酶