ADC藥物PK分析“黃金搭檔”：抗DXD抗體如何精準(zhǔn)捕捉藥物釋放動(dòng)態(tài)？前言抗體偶聯(lián)藥物（ADC）憑借“魔法子彈”的精準(zhǔn)殺傷力成為抗癌新星。ADC不僅配備識(shí)別腫瘤細(xì)胞的“導(dǎo)航系統(tǒng)”——抗體，更是搭載高效抗癌“彈藥”——有效載荷（Payload）。Payload是ADC在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮毒性作用的關(guān)鍵，決定ADC的效力和適應(yīng)癥范圍。新型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如Exatecan衍生物Dxd、SN-38等，已成為ADC藥物“開疆拓土的急先鋒”。癌細(xì)胞的精準(zhǔn)“狙擊手”理想的Payload應(yīng)具有足夠強(qiáng)的細(xì)胞毒性、較低的免疫原性、較高的穩(wěn)定性、有旁觀者效應(yīng)等特性。Payload歷經(jīng)三代技術(shù)迭代，第一代使用細(xì)胞毒性載荷，如甲氨蝶呤、長春花堿、阿霉素，第二代以微管蛋白抑制劑為主，第三代主要為DNA損傷劑。如今最耀眼的Payload當(dāng)屬拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。這類物質(zhì)通過特異性阻斷癌細(xì)胞DNA復(fù)制，實(shí)現(xiàn)高效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)降低副作用。研究發(fā)現(xiàn)，依喜替康（Exatecan）衍生物Dxd的體外抗腫瘤活性達(dá)到SN-38的10倍，而SN-38本身已是伊立替康（Irinotecan，一種喜樹堿衍生物）的100-1000倍。這種指數(shù)級(jí)的效能提升，使得基于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的ADC藥物在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)亮眼。基于Dxd和SN-38的ADC研究（源自文獻(xiàn)：doi:10.1186/s13045-022-01397-y）截止到2025年4月10日，全球已有4款基于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑的ADC藥物獲批上市。三款獲得美國FDA批準(zhǔn)，分別為第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)兩款以Dxd為有效載荷的Trastuzumabderuxtecan（Enhertu?）和Datopotamabderuxtecan（Datroway?），分別靶向HER2和TROP2，以及吉利德開發(fā)的以SN-38為有效載荷的靶向TROP2的Sacituzumabgovitecan（Trodelvy?）。另一款獲得我國NMPA批準(zhǔn)，即科倫博泰開發(fā)的靶向TROP2的蘆康沙妥珠單抗（佳泰萊?），有效載荷為一種新型的Belotecan衍生的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。抗Dxd抗體：助力ADC開發(fā)ADC藥物開發(fā)需要確定其穩(wěn)定性、藥物釋放速率、藥效和毒性等，尤其是腫瘤細(xì)胞內(nèi)有效載荷的分子濃度。義翹神州成功開發(fā)一系列抗Dxd抗體，包括兔單抗、鼠單抗以及生物素標(biāo)記抗體，適用于ADC臨床前和臨床階段的DAR和PK分析，具有高純度、高特異性、高親和力特性。產(chǎn)品驗(yàn)證數(shù)據(jù)Anti-Dxd/Exatecan鼠單抗，

Cat:

68256-MM01ADC結(jié)合試驗(yàn)&競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)ImmobilizedAnti-Dxd/ExatecanAntibodyat1μg/mL(100μL/well),addgradient-dilutedDxd-ADCandRecombiantHumanErbB2Protein(Cat#10004-H08H),thenaddtheHRPconjugatedanti-Hisantibody(Cat#105327-MM02T-H),theEC50

is0.5-15ng/mL.Thenakedantibody(withoutDxd)isthenegativecontrol.ImmobilizedDxd-ADCat1μg/mL(100μL/well),addAnti-Dxd/ExatecanAntibody(Cat#:68256-MM01)1μg/mL(50μL/well),gradient-dilutedfreeDxdorExatecanfrom0.4μg/ml(50μL/well)blockedthebindingofAnti-Dxd/ExatecanAntibodytoDxd-ADC.交叉反應(yīng)試驗(yàn)ImmobilizedDxd-ADC,NakedAntibody,ExatecanADC,NakedAntibody,Dxd-OVA,MMAE-OVA,MMAF-OVA,DM1-OVA,SN38-OVA,OVA,at1μg/mL(100μL/well),thenaddtheAnti-DxdAntibody(Cat#:68256-MM01)todetectthecross-reactivity.抗Payload抗體應(yīng)用場(chǎng)景有哪些？1ADC藥代動(dòng)力學(xué)分析ADC異質(zhì)性較高，必須評(píng)估多種待測(cè)物才能確定其藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征。常用于表征ADC藥物PK特征的待測(cè)物包括總抗體、偶聯(lián)抗體、抗體偶聯(lián)藥物、未偶聯(lián)藥物等。待測(cè)物描述常用分析方法總抗體全部偶聯(lián)、部分偶聯(lián)以及未偶聯(lián)的抗體（DAR≥0）LBA偶聯(lián)抗體至少偶聯(lián)一個(gè)有效載荷的抗體（DAR≥1）LBA抗體偶聯(lián)藥物所有偶聯(lián)在抗體上的有效載荷LC-MS/MS，LBA未偶聯(lián)藥物游離或被釋放的有效載荷及其代謝物L(fēng)C-MS/MS總藥所有偶聯(lián)的和游離的有效載荷LC-MS/MS利用基于配體結(jié)合分析（LBA）和液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)（LC-MS/MS）的方法來檢測(cè)各種ADC分析物。LBA常用于檢測(cè)ADC藥物中的總抗體（DAR≥0）和偶聯(lián)抗體（DAR≥1），LC-MS/MS常用于檢測(cè)ADC藥物中各種形式的有效載荷。在ADC的PK分析中，抗Payload抗體可用于監(jiān)測(cè)偶聯(lián)抗體的濃度變化、分布情況及清除速率等。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）是LBA檢測(cè)樣本中不同分析物的金標(biāo)準(zhǔn)。抗Payload抗體可用于檢測(cè)偶聯(lián)抗體，即至少偶聯(lián)一個(gè)藥物的抗體（DAR≥1）。2DAR值定量分析DAR值不僅決定Payload的載量，還會(huì)影響ADC在體內(nèi)的分布和清除速率等PK特征，并影響ADC的安全性和有效性。一般認(rèn)為，當(dāng)DAR值為2-4時(shí)，ADC藥物能展現(xiàn)出最佳的治療效果。而當(dāng)DAR值過高時(shí)，則會(huì)引發(fā)較高的細(xì)胞毒性。在ADC的開發(fā)過程中，準(zhǔn)確測(cè)定和監(jiān)測(cè)DAR值的分布是至關(guān)重要的。DAR的分析主要涉及兩個(gè)方面：一是平均DAR值，即測(cè)定體系中總的藥物分子和抗體分子的摩爾濃度之比；二是DAR的分布，即具有不同DAR的ADC分子分別占總的ADC分子的比例。抗Payload抗體可用于定量分析ADC藥物中的抗體偶聯(lián)藥物，即所有偶聯(lián)在抗體上的藥物小分子。義翹神州Anti-Payload抗體產(chǎn)品義翹神州成功開發(fā)一系列抗Payload抗體，包括抗Dxd/Exatecan、MMAE、MMAF等單克隆抗體，具有高純度、高特異性、高親和力的優(yōu)勢(shì)，用于檢測(cè)ADC藥物的血漿/血清動(dòng)力學(xué)特征、DAR值和載藥量分布，評(píng)估ADC藥物的穩(wěn)定性、安全性和有效性，加速ADC藥物的研發(fā)進(jìn)程。分子貨號(hào)產(chǎn)品名稱Dxd/Exatecan68256-MM01抗Dxd鼠單抗68256-MM06抗Dxd鼠單抗68256-MM08抗Dxd鼠單抗68256-R0009抗Dxd兔單抗68256-R0014抗Dxd兔單抗68256-MM01T-B抗Dxd鼠單抗(Biotin)68256-R0014-B抗Dxd兔單抗

(Biotin)MMAE68218-MM08抗MMAE鼠單抗68218-MM08T-B抗MMAE鼠單抗(Biotin)MMAF68219-MM01抗MMAF鼠單抗更多抗Payload抗體（Anti-DM1Antibody,Anti-DM4Antibody,Anti-SN-38Antibody）即將上線，歡迎咨詢與試用（郵箱：order@）點(diǎn)擊查看新品Anti-Dxd抗體更多相關(guān)信息！免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療。【參考文獻(xiàn)】1.LouiseConilh,etal.Payloaddiversifcation:akeystepinthedevelopmentofantibody-drugconjugates.JournalofHematology