第二步，結構修飾。聚合后的產物再經過修飾反應如環化、氧化、甲基化、氯化等。氧化作用是在加氧酶催化下進行的。次級代謝中的加氧酶多是單加氧酶，它把氧分子中的一個氧原子添加到底物上，另一個氧原子還原成水，并常伴有NADPH的氧化。RH＋O2＋NADPH2→ROH＋H2O＋NADP第三步，不同組分的裝配。如新生霉素的幾個組分：4-甲氧基-5′，5′-二甲基-L-來蘇糖（noviose）、香豆素和對羥基苯甲酸等形成后，再經裝配成新生霉素主要抗生素的生物合成途徑

（一）β-內酰胺類抗生素的生物合成途徑β-內酰胺類抗生素（β-lactamantibiotics）是分子中含有β-內酰胺環的一類天然的和半合成的抗生素的總稱。臨床應用的β-內酰胺類抗生素可分為3類，即青霉素、頭孢菌素和新型β-內酰胺類抗生素。1、青霉素的合成

青霉素是含有青霉素母核的一類化合物的總稱。母核由β-內酰胺環閉環（B環）和噻唑環（A環）組成，稱為6-氨基青霉烷酸（簡稱6－APA）青霉素G和頭孢霉素C生物合成途徑

青霉素的母核部分是以半胱氨酸和纈氨酸為前體合成的，側鏈是由α-氨基己二酸構成。前體物質經過下面四步反應最后合成青霉素①前體及三肽的合成。纈氨酸：兩分子丙酮酸在乙酰乳酸合成酶催化下，轉變成乙酰乳酸，再經異構、還原和轉氨等反應，形成L-纈氨酸。半胱氨酸：TCA中檸檬酸在異檸檬酸裂解酶催化下產生乙醛酸，再經過還原氨基化，巰基化反應最后生成L-半胱氨酸。α-氨基已二酸：是由α-酮戊二酸與乙酰CoA的二碳單位縮合生成高檸檬酸，再經過脫羧、氨基化反應，最后生成L-α-氨基己二酸。三肽的合成：L-α-氨基己二酸首先與半胱氨酸縮合形成二肽，然后L-纈氨酸的氨基與半胱氨酸的羧基縮合形成三肽。②β-內酰胺環的形成。在環化酶（cyclase，即異青霉素N合成酶）催化下，三肽中的酰胺N原子與S原子相鄰的C原子連接進行環化，形成β-內酰胺環。具體過程目前尚未完全了解。③噻唑環的形成。噻唑環的形成過程也還不甚清楚④青霉素G、6－APA的形成。三肽化合物閉環以后，形成異青霉素N，它是合成各種青霉素的前體。其中的側鏈是α-氨基己二酸。它可以被酰基轉移酶催化轉換成其他側鏈。在發酵液中加入苯乙酸，與α-氨基己二酸進行交換后，帶上苯乙酸側鏈就是青霉素G。異青霉素N被青霉素酰化酶催化使側鏈裂解生成6－APA。它是合成各種半合成青霉素的主要原料。（2）頭孢菌素C的合成頭孢菌素C（即先鋒霉素）由頭孢菌（Cephalsporiumsalomosynnemata）產生，其結構與青霉素相似，它是由酰基側鏈和7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）組成。7-ACA結構中含有一個雙氫噻唑環（A）和一個β-內酰胺環（B）。頭孢菌素C與青霉素具有相同的前體物質。當三肽化合物閉環后，形成異青霉素N，其中的L-氨基己二酸異構為D型后，轉變成青霉素N。然后在擴環酶（expandase，即脫乙酰氧頭孢素C合成酶）催化下，使硫原子和纈氨酸的一個甲基之間脫氫，形成雙氫噻唑環，即脫乙酰氧頭孢素C。再在加氧酶、乙酰轉移酶作用下，最后合成頭孢菌素C。（二）氨基糖苷類抗生素的生物合成氨基糖苷類抗生素（aminoglycosideantibiotics）是一類分子中含有一個環己醇配基，以糖苷鍵與氨基糖（或中性糖）相結合的一類廣譜抗生素，以鏈霉素為代表，其他常見的還有慶大霉素、卡那霉素、新霉素、阿普霉素、潮霉素、春雷霉素和核糖霉素等。不同的氨基糖苷類抗生素分子中含有不同的氨基環醇，其中主要有2-脫氧鏈霉胺、鏈霉胍和actinamine。這些氨基環醇均源自葡萄糖，通過一個共同的中間體和不同的途徑獲得其結構。鏈霉素是由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基-L-氨基葡萄糖胺三部分組成。鏈霉胍的合成途徑二氫鏈霉糖生物合成途徑由D-葡萄糖形成N-甲基-L-葡萄糖胺的假設途徑鏈霉素的的生物合成（三）四環素類抗生素的生物合成

四環類（tetracyclines）抗生素是以四駢苯（萘并萘）為母核的一類有機化合物，包括四環素、土霉素、金霉素以及一些衍生物。合成四環素的起始化合物是丙二酰胺輔酶A，它同8個丙二酰輔酶A分子重復縮合、脫羧，形成一個直鏈化合物β-多酮次甲基鏈（β-polyketothylenechain），然后經過重復閉環等反應，形成四環類抗生素。四環素族抗生素生物合成途徑

丙二酰輔酶A可能是葡萄糖通過磷酸烯醇式丙酮酸鹽經羧化作用形成草酰乙酸、再氧化脫羧為丙二酰輔酶A而形成的；氯來源于培養基中的氯離子，氨基可能來源于谷氨酸，甲基來源于蛋氨酸金霉菌從葡萄糖開始合成金霉素，約有二十多步酶反應，考慮到可能存在的競爭和平行反應，則可能增加至約300步酶反應，生物合成全過程包括70多個中間體。（四）聚酮類化合物的生物合成

從生物合成的角度由低級脂肪酸聚合而成的具有長碳鏈結構的化合物，稱為聚酮類化合物（包括大環內酯類、安莎類、聚醚類、蒽醌類等抗生素和一些真菌毒素）。其中抗生素的典型代表有紅霉素、雷帕霉素、利福霉素、螺旋霉素、制霉菌素、柔紅菌素等。聚酮類化合物生物合成的基本過程是，由低級脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）等經活化后，以丙二酰、丙酰或甲基丙二酰輔酶A的形式，由酰基攜帶蛋白（ACP）介導經聚酮縮合酶將碳鏈不斷延長，最后由硫酯酶催化進行碳鏈的環化形成聚酮體內酯（在碳鏈的延長過程中可伴隨著還原、脫水等反應，導致聚酮內酯環中酮基或烯鍵的形成）。聚酮內酯環形成后再進行配糖體的糖苷化、內酯環不同C位的甲基化、羥基化或糖分子C位上的酰基化等不同修飾。1、大環內酯抗生素的生物合成

大環內酯抗生素又可分為非多烯類和多烯類前者有12元環的：酒霉素和新酒霉素；14元環的：紅霉素、竹桃霉素、藍卡霉素、苦霉素、巨大霉素；16元環的：柱晶白霉素、交沙霉素、針棘霉素、螺旋霉素、碳霉素、麥里多霉素；后者有制霉菌素、兩性霉素、魯斯霉素、匹馬菌素等。

紅霉素A、B、C、D的詳細結構

21個碳原子的紅霉內酯是七個丙酸單位通過聚合作用形成的。α-甲基丙二酸也可作紅霉素內酯的一個前體。用[14C]甲基丙二酸進行實驗說明紅霉內酯生物合成是由一分子的丙酸CoA打頭，依次接上6分子2-甲基丙二酰CoA。①酰基CoA亞單位的形成

丙酸-----→丙酸磷酸-------→丙酰CoA＋Pi高產菌株的丙酸激酶對丙酸的Km值較低。這一步活化作用可能是紅霉素生物合成的限制步驟。②羧化和轉羧基反應

丙酸激酶酰基轉移酶Ⅰ—激酶Ⅱ—硫酯酶Ⅲ—酰基CoA羧化物Ⅳ—羧基轉移酶③紅霉內酯的形成及后期轉化

大環內酯合成酶能將標記的丙二酰CoA和2-甲基丙二酰CoA結合到6-去氧紅霉內酯B中。紅霉素生物合成的最后幾步是紅霉素內酯與兩種脫氧糖形成一糖苷，并進行甲基化，最終形成具有生物活性的紅霉素。括號表示紅霉素糖苷配基，數字表示內酯碳的排列。Eb—紅霉素內酯B；Ea—紅霉素內酯A；M—碳霉糖

（五）多肽類化合物的生物合成

許多次級代謝產物是氨基酸的衍生物，它們或者是純粹以氨基酸作為組成的化合物，或者是氨基酸與其他代謝物（糖、脂肪酸）相結合的產物，或者是一個或幾個氨基酸的衍生物相結合的產物，它們總稱為多肽類或環肽化合物。已經知道在次級代謝產物的生物合成中肽鍵的形成有三種方式：①通過簡單的酶偶聯形成至多5個氨基酸的短鏈多肽（谷胱甘肽、肽聚糖）；②通過多酶復合體合成非核糖體合成的長鏈多肽（包括大約50個氨基酸）；③通過核糖體合成的機制。（1）非核糖體介導的肽類化合物的合成利用多酶復合體系合成的寡肽（作為一種重要的機制），如短桿菌肽（gramicidi