藥物治療學哮喘的藥物治療2、美國:發病率5%,約1400-1500萬人。兒童發病率6、9%,非洲裔發病率19%。每年花費約$60、2億。早期接觸變應原和氣道刺激物及空氣質量下降就是哮喘發生得危險因素。疾病自然歷程:約30-70%得哮兒童進入成年后疾病減輕或消退。但呼吸道對刺激物得高反應性仍然存在。三、病因觸發哮喘得因素就是多源性(表1)明顯得遺傳傾向:多基因遺傳;單卵雙胎兒同時發病機率50%。四、病理生理1、支氣管高反應性(Bronchialhyperresponsiveness,BHR)——確診哮喘得金標準(Hallmark)。與氣道炎癥癥、上皮纖維化和重構(remodeling)有關。2、氣道內膜組織學變化(圖1)明顯氣道炎癥,廣泛上皮損傷,尸檢雙肺呈高度膨脹狀態(黏液栓子阻塞,空氣滯留肺泡)。典型病理:

①氣道平滑肌明顯肥厚和增生;②氣道壁增厚伴滲出性炎癥反應,上皮細胞脫落和水腫;③黏液腺肥大并呈高分泌狀態;④氣道重構:上皮纖維化,杯狀細胞/纖毛細胞比增加。

氣道阻塞代表不可逆過程。五、哮喘得細胞和生物化學特點1、炎癥過程哮喘炎癥與上皮細胞損傷和黏膜通透性增加有關,使有害刺激物更易接觸到氣道平滑肌,致氣道BHR。

防治哮喘重要措施之一:減輕炎癥,降低BHR。2、炎癥細胞①肥大細胞:表面抗原-抗體反應,運動刺激等,釋放許多過敏致炎介質:組織胺、嗜酸性和嗜中性白細胞趨化因子、LTs、PGs、PAF等。②嗜酸性白細胞(EC):其顆粒成分majorbasicprotein(MBP)與氣道上皮損傷密切相關。③肺泡巨嗜細胞:清道夫功能。但釋放許多介質:PAF、LTs、嗜酸性細胞趨化因子等,促進炎癥。④T淋巴細胞:分泌IL-2、3、4、5、6、10,IFN,GM-

CSF,等。認為T淋巴細胞就是對哮喘慢性化或“記憶”相關得主要細胞。⑤嗜中性白細胞(NC):在哮喘得病理作用不明。可能參與晚期炎癥反應。也釋放PAF、PGs、血栓烷化物和LTs。3、調質(mediators)①組織胺:誘導支氣管收縮,但在人哮喘發病中不起主要作用。②前列腺素:PGD2和PGF2引起支氣管強烈收縮,但作用不持久,在哮喘中作用有待說明,可能參與炎癥反應。③血栓烷(thromboxanes,TXs):由肺泡巨嗜細胞、成纖維細胞、上皮細胞和血小板產生。可能參與收縮支氣管、后期哮喘反應,氣道炎癥和BHR進程。尚無專一合成酶抑制劑。④白三烯(leukotrienes,LTs):為5-脂氧酶(5-LO)催化花生四烯酸得代謝產物,包括LTC4、D4、E4等,共同組成慢反應過敏物質(slow-reactingsubstanceofanaphylaxis,SRS-A)。在炎癥過程中釋放,能刺激支氣管收縮和黏液分泌、增加微血管通透性和氣道水腫。強得LTD4-拮抗劑能改善慢性哮喘癥狀與肺功能。專一LTD4-R及5-LO抑制劑最近被FDA批準用于治療哮喘。⑤血小板活化因子(platelet-activatingfactor,FAF):由MC、EC、NC產生,涉及支氣管收縮,持久誘導BHR,水腫和EC趨化。PAF-R拮抗劑治療哮喘臨床療效可疑。⑥黏附因子(adhesionmolecules):細胞彼此或與組織基質黏附就是炎癥過程得重要一步。此過程需黏附分子參與,并促進細胞間交流、細胞遷移與滲透。Inc、整合蛋白(integrins)、鈣粘蛋白(cadherins)、免疫球蛋白超基因家族(inmmunoglobulinsupergenefamily)、選擇蛋白(seletins)、carbohydrateligands(inc、ICAM-1和VCAM-1)和血管地址素(vascularaddressins)。黏附分子由致炎因子激活多種細胞表達,如NC、MC、LC、BC、EC、PL、內皮細胞、上皮細胞等。涉及白細胞招募和趨化。在哮喘病理形成中作用未完全闡明。4、黏液產生黏膜纖毛系統就是肺對刺激物及感染得主要防御機制。黏液:95%為水,5%為糖蛋白,由支氣管上皮腺體和杯狀細胞分泌。功能:轉運水和電解質。哮喘患者支氣管腺增大,杯狀細胞增大、數目增多,痰液黏度增加,氣道被黏液栓子和炎癥細胞阻塞,造成呼吸困難。5、氣道平滑肌象網絡狀相互聯系并呈螺旋狀排列、包繞氣道腔,從氣管直到肺細支氣管。收縮時象括約肌一樣,可完全關閉氣道腔。慢性哮喘病人氣道平滑肌增厚,氣流阻力成倍增加,BHR加重。

控制炎癥,可控制氣道平滑肌增厚。6、神經控制包括;交感、副交感和非膽堿能非腎上腺素能神經。①迷走神經:傳出纖維控制氣道平滑肌正常靜息張力,介導支氣管收縮;無髓鞘C纖維在氣道腔上皮下,為刺激受體,感受各種刺激(化學、物理、生物),反射性引起支氣管收縮。②交感神經:不直接控制平滑肌張力,但所有平滑肌有

2-R。③非膽堿能非腎上腺素能神經:其遞質不明,可能包括P物質、神經激肽A和B、血管活性腸肽(VIP)、NO等。VIP為抑制性遞質,易被炎癥細胞釋放得肽酶降解,有利膽堿能N興奮而加重支氣管痙攣;P物質和神經肽A、B就是興奮性神經肽;NO放大炎癥反應。六、哮喘得臨床分類1、慢性哮喘(chronicasthma):病史和病狀。依癥狀嚴重程度分為4段(表2)。分類依據就是癥狀和肺功能。2、急性嚴重哮喘(acutesevereasthma):為哮喘漸進性發展期得急性發作。癥狀嚴重,對一般支擴藥反應差。3、變應原哮喘(allergicasthma):兒童比例高,成人(35%-55%)。突發性哮喘(immediateasthmareaction,IAR),一般在接觸抗原后肺功能急劇下降,在10-20min內達最大,60-120min內自發恢復,癥狀易為吸入2-R激動劑控制。個別為4h后反應,持續24h,稱遲發性哮喘(lateasthmareaction,LAR),任何支擴藥給予均不能阻止,但糖皮質激素阻止。4、運動誘導得哮喘(exercise-inducedasthma):約70-90%哮喘病人運動后誘發支氣管痙攣。多在干冷氣候下發生。5、夜間哮喘(nocturnalasthma):睡眠時發作或癥狀加重。可能與腎上腺皮質激素分泌處于周期低谷有關,致TLC釋放致炎細胞因子有關。七、加重哮喘癥狀得因素分析1、呼吸道感染:以嬰幼兒最明顯。因氣道較窄。多病毒感染,如鼻病毒、合抱病毒、副流感病毒、冠病毒、流感病毒等。病毒癥狀消失后,哮喘癥狀和BHR還持續幾天到幾周。

防治:建議哮喘病人每年注射流感疫苗。2、環境和職業因素:占哮喘發病率2%。可因離開有關環境或職業而改善。3、心理因素:情緒和應激不會誘發哮喘,但可加重癥狀。大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜4、竇炎和/或鼻炎:5、胃食道反流:6、經前哮喘:30-40%女性病人經前2-4天哮喘加重。可能與

2-R下調有關。7、食物、藥物和添加劑:啤酒、葡萄酒、干果、色拉,亞硫酸鹽防腐劑,阿司匹林等。八、哮喘診斷試驗主要依據病史和肺功能測定進行診斷。對基礎肺功能正常者也可進行甲膽堿或組織胺誘發實驗。對以下任何一個在過去12個月內出現得問題答案肯定,提示哮喘診斷成立:①就是否有嚴重發作得或反復發作得咳嗽、喘鳴、氣短？②就是否有波及胸肺癥狀得感冒并持續10天以上？③就是否在一年得某個季節有咳嗽、喘鳴、氣短？

④就是否在某個地方或接觸某樣東西(煙霧、香水等)有咳嗽、喘鳴、氣短？

⑤曾用過能幫助改善呼吸癥狀得藥物？用藥次數如何？⑥在過去4周內,咳嗽、喘鳴、氣短癥狀可用藥物減輕？

⑦有夜間驚醒您得呼吸困難嗎？⑧有早早晨呼吸困難癥狀出現嗎？⑨在跑步、適度鍛煉或其她體力活動后有呼吸困難出現？八、哮喘得治療1、哮喘治療得理想結果:NAEPP(NationalAsthmaEducationandPreventionProgram)提出:①病人能保持正常活動水平。②病人能保持近乎正常得肺功能。③可預防慢性或麻煩哮哮喘癥狀出現(如咳嗽、夜間或晨起哮喘癥狀)。④可預防反復發作,減少急診或住院次數。⑤治療藥物無明顯不良反應。⑥盡可能滿足病患家庭對哮喘治療得期望。2、哮喘治療方法包括藥物治療和非藥物治療。NAEPP推薦階梯式治療方案(表)。其要點就是:★非藥物治療貫穿所有階段得哮喘治療;★治療從高階向低階;★治療方案個性化,著力點就是預防和控制炎癥;★急性發作治療以迅速減輕癥狀為主,慢性發作以預防和控制炎癥為主。1)非藥物治療:主要就是向病人介紹有關哮喘病知識、治療計劃和目得,以及教育病人自我處理技術(表)。2)藥物治療:(1)急性哮喘癥狀加重得家庭治療(圖1):(2)急性哮喘加重得急診處理(圖2)(3)慢性哮喘治療:選擇最佳藥物、劑量和給藥途徑。①

2-R激動劑:見表5。為最有效得支氣管擴張藥。作用原理:藥理作用:松弛支氣管平滑肌,穩定肥大細胞膜,激動Na+-K+ATPase,興奮骨骼肌和心肌,促進糖得異生,增加胰島素分泌,降低血漿K+濃度。各藥比較:表5臨床應用:短效吸入制劑宜用于急性控癥,用大劑量;在開始1-2h,每20min噴1次,后調整。長效吸入劑適合于夜間哮喘或慢性哮喘;也可用緩釋劑代替。主要缺點:不降低BHR,缺乏顯著抗炎作用,心臟興奮、長期使用2-R數目下調和親和力下降。②甲基黃嘌呤類(Methylxanthines):包括羥丙茶堿(dyphylline),咖啡因,enprophylline,和茶堿。以茶堿(乙二氨基復鹽)最廣泛使用。作用原理:主非選擇性PDE抑制劑。氣道平滑肌PDEⅢ,而在炎癥細胞為PDEⅣ。藥理作用:擴張支氣管和外周血管,抗炎,CNS和心臟興奮,增加胃酸分泌。臨床應用:急性嚴重哮喘不推薦用。噴霧給藥無效,長期給藥用于慢性哮喘治療,可減少2激動劑及皮質激素用量。緩釋劑可用于夜間哮喘預防。主要缺點:A、安全范圍小。有效血藥濃度為5-15g/ml,15-20g/ml不良反應發生率為18%,20-30g/ml為60%。住院病人,尤iv給藥者,宜檢測血藥濃度。B、藥物被藥酶(CYP1A1和CYP3A3)代謝;對茶堿代謝產生20%以上抑制或50%以上增強得藥物將影響茶堿得作用。表6③M-R阻斷藥(M-Rblockers):一般介紹:洋金花治療哮喘幾個世紀,但穿透力強、作用廣泛,應用有限。現用季銨化合物,如溴化異丙基阿托品(ipratropiumbromide)。平喘作用:非功能性拮抗劑,僅對受膽堿能介導得支氣管收縮有拮抗作用。對許多促發哮喘因素,如變應原、二氧化硫、運動、PGs、組胺等,因促發哮喘僅部分與反射性迷走神經興奮有關,平喘作用有限,遠不如2激動劑;對LAR和BHR無明顯影響。臨床應用:異丙基阿托品氣霧劑,局部作用起效比2激動劑慢,但作用時間長(4-8h)。用于慢性哮喘長期控癥。對急性哮喘發作,2激動劑控癥不理想時作為輔助治療藥。注意這類藥使用后可能出現:痰液粘稠。

④色甘酸鈉和萘多羅米鈉(CromolynsodiumandNedocromilsodium):一般介紹:前者使用20多年;后者新近上市,效價強度就是前者5倍。吸入給藥。正確作用機制不明。無支氣管平滑肌松弛作用,但能預防變應原誘導得EAR、運動促發得哮喘,抑制LAR,阻遏BHR增加,抑制人NC、MC、EC激活,抑制氣道C纖維感覺神經刺激介導得支氣管收縮。臨床應用:適用于預防任何病因得兒童和成人輕度持久性哮喘;特別對預防季節性變應原性哮喘有效。NAEPP提議,兩藥對兒童哮喘可作為首選預防藥。由于兩藥作用直接與其在肺中得存積度有關,因此使用前,先短期使用糖皮質激素和2激動劑,以保證氣道暢通。最初,用藥4次/天,大多1-2wk癥狀改善,用藥可2次/天。⑤糖皮質激素:作用原理:與細胞內糖皮質激素受體結合,啟動相關基因表達,出現:2-R數目和改善其對激動劑得敏感性;黏液產生和高分泌狀態;在各個水平抑制炎癥反應,包擴多種促炎因子合成和釋放,抑制炎癥細胞激活、招募、滲出和血管通透性。作用得時效性:給藥后2h,2-R反應性提高;4h,2-R數目增加;4-12h,觀察到臨床癥狀改善,1-2kw,明顯改善,4-8kw,最大改善;3-6kw,基礎FEV1和PEF明顯改善;1-3mo,BHR改善。臨床應用:急性嚴重哮喘或哮喘持續狀態,采用大劑量全身給藥(口服或注射),合并多次吸入2激動劑治療。各藥比較如表7。對支氣管擴張藥無效得嚴重哮喘推薦ivgtt糖皮質激素(如強得松2mg/kg/d,分2次使用,3-10d)。長期使用,應選擇最小有效量,1日1次,3-5PM給予,可獲最大效應。糖皮質激素吸入制劑就是目前治療慢性持續哮喘得首選制劑(表7)。一般吸入2-4次/日,開始用量宜大,控癥后逐步減量。糖皮質激素應用不良反應:短期大劑量少,長期多。吸入劑少。⑥白三烯修飾物(leukotrienemodifiers):包括zafirlukast(扎魯司特)、montelukant(孟魯司特)和zileuton(齊留通)。前兩者為LTs-R拮抗劑,后者為5-脂氧酶抑制劑。藥理作用:降低LTs促炎癥作用,包括降低微血管痛透性和氣道水腫,抑制變應原、運動、阿司匹林及干冷空氣誘導得支氣管收縮。臨床應用:扎魯司特20mgbid,孟魯司特5-10mg,齊留通60mgqid。她們均不能完全緩解各種原因引起得支氣管痙攣,也不能改善BHR,臨床應用經驗有限,在哮喘治療中得位置尚未明確。NAEPP建議,她們作為低劑量吸入糖皮質激素得替代品用于輕度持續哮喘病人。也可作為吸入糖皮質激素治療嚴重哮喘得輔助治療藥。不良反應:個別病人可能有肝臟毒性,扎魯司特與華法令相互作用,可致凝血酶原時間延長;齊留通與茶堿合用,后者用量應減少50%。⑦其她“治療哮喘”藥物A、抗組織胺藥B、大環內酯抗生素:多數研究認為竹桃霉素和紅霉素能抑制NC激活和趨化,降低哮喘BHR,減少激素用量。C、具有免疫調節作用得藥物:氨甲蝶呤、羥喹、環孢素、秋水仙堿、氨苯砜、-球蛋白等。D、硫酸鎂:iv對2激動劑反應一般得急性哮喘病人。E、祛痰藥:黏痰溶解劑對重危病人,有助于排出黏液栓子。F、速尿:阻斷氯離子通道,抑制EIB。G、氯胺酮、氟烷、異氟醚⑧正在研究得其她藥物專一細胞因子和細胞間黏附分子(ICAM-1)得單克隆抗體PAF和神經激肽拮抗劑九、哮喘治療得藥物經濟學研究主要就是國外文獻。美國1990年統計,治療成本$62億,住院護理治療費$15億,藥品費$11億。每個病人年費用$640,其中2/3為間接成本。哮喘嚴重程度影響治療和護理成本。報道45%成本由10%本人產生。1、成本-效用分析(cost-effectivenessanalysis):①哮喘教育計劃,改善了病人對哮喘防治得認識,減少了醫療費用。②針對進入監護病房病人教育計劃成本$28,但可使監護成本減少$628。③藥物治療學專家參與用藥方案制定,能節省治療費。④兒童吸入糖皮質激素,使無哮喘癥狀天數增加,節省費用$9、45/d。⑤皮質激素吸入+2激動劑吸入,增加成本-效益比,使無癥狀天數增加,每天節省成本$5。⑥加用色甘酸鈉,病人因哮喘住院治療天數明顯減少。扣除色甘酸鈉費用,因減少哮喘天數和住院治療天數而節省大量經費。2、哮喘治療得產出研究產出評價指標:所用不同治療方案,病人癥狀(哮喘發作次數,有無夜間哮喘發作,日常活動就是否受限,肺功能變化(FEV1和PEF),副作用。Table1ThefactorsthattriggerasthmaRespiratoryinfectionsRespiratorysyncytialvirus(RSV),rhinovirus,influenza,parainfluenza,MycoplasmapneumoniaAllergensAirbornepollens,(grass,trees,weeds),house-dustmites,animaldanders,cockroaches,fungalsporesEvironmentColdair,fog,ozone,sulfurdioxide,nitrogendioxide,tobaccosmoke,woodsmokeEmotionsAnxiety,stress,laugherExerciseParticularlyincold,dryclimateDrugsandPreservativesAspirin,NSAIDs,sulfites,benzaalkoniumchloride,-blockersOccupationalstimuliBakers(flourdust),farmers(haymold),spiceandenzymeworkers,printers(arabicgum),chemicalworkers(azodyes,anthraquinine,ethylenediamine,toluenediisocyanates,polyvinylchloride),plastics,rubber,andwoodworkers(formaldehyde,westerncedar,dimethylethanolamine,anhydrides)Tab2Classificationofasthmaseverity:ClinicalfeaturesbeforetreatmentsSymptomsLungfunctions*Step1MildintermittentStep2MildPersistentStep3ModeratePersistentStep4SeverePersistent

Daytime≤2times/wkAsymptomaticbet、ExacerbationsExacerbationsbrief(fromafewhstods),intensitymayvaryNocturnal≤2times/moDaytime

2times/wkbut≤1time/dExacerbationsmayaffectactivityNocturnal2times/moDailySymptomsDailyuseofinhaled,short-acting

2-agonistsExacerbationsaffectactivityExacerbations≥2times/wk,maylastdsNocturnal1time/wkContinualsymptomsLimitedphysicalactivityFrequentexacerbationsNocturnalfrequentFEV1orPEF≥80%PEVvariability20%FEV1orPEF≥80%PEVvariability20%to30%FEV1orPEF

60%to80%PEVvariability30%FEV1orPEF≤60%PEVvariability30%*Thepercentageofoneofthefeaturesofseverityissufficienttoplaceapatientinthatcategory、FEV1:Forcedexpiratoryvolumeinonesecond、PEF:PeakexpiratoryflowTab4KeyeducationalmessagesforpatientsBasicfactsaboutasthma?ThecontrastbetweenAsthmaticandnormalairway?WhathappenstotheairwaysinanasthmaattackRolesofmedications?HowmedicationsworkLong-termcontrol:medicationsthatpreventsymptoms,oftenbyreducinginflammationQuickrelief:short-actingbronchodilatorrelaxesmusclesaroundairways?Stressimportanceoflong-termcontrolmedicationsandnottoexpectquickrelieffromthemSkills?Inhaleruse(patientdemonstrate)?Spacerandholdingchamberuse?Symptommonitoring,peakflowmonitoring,andrecognizingearlysignsofdeteriorationEnvironmentalcontrolmeasures?IdentifyingandavoidingenvironmentalprecipitantsorexposureWhenandhowtotakerescueactions?Respondingtochangesinasthmaseverity(dailyself-managementplanandactionplanTab3Stepwiseapproachformanagingasthmainadultsandchildrenolderthan5yrsofageLong-termcontrolQuickrelieveEducationStep4SeverePersistentDailymedications:?Anti-inflammatory:Inhaledcorticosteroid(highdose)and?Long-actingbronchodilator:eitherlong-actinginhaled

2-agonist,sustained-releasetheophylline,orlong-acting

2-agonisttablets?Corticosteroidtabletsorsyruplongterm(2mg/kg/d,generallydonotexceed60mg/d)?Short-actingbronchodilator:

inhaled

2-agonistsasneededforsymptoms?Intensityoftreatmentwilldependonseverityofexacerbation;seeponent3-ManagingExacerbations?Usingshort-actinginhaled2-agonistsonadailybasis,orincreasinguse,indicatesthe

needforadditionallong-termcontroltherapyStep2and3actionsplus:?Refertoindividualeducation/counsellingStep3ModeratePesistentDailymedications:?Anti-inflammatory:Inhaledcorticosteroid(mediumorlowdose)andaddalong-actingbronchodialator,esp、fornighttimesymptoms:eitherlong-actinginhaled

2-agonist,sustained-releasetheophylline,orlong-acting

2-agonisttablets?IfneededAnti-inflammatory:Inhaledcorticosteroid(medium-highdose)andlong-actingbronchodialator,esp、fornighttimesymptoms;either

long-actinginhaled2-agonist,sustained-releasetheophylline,orlong-acting

2-agonisttablets?Similartothatabove?Similartothatabove

?SimilartothataboveStep1actionsplus:?Teachingself-monitoring?Refertogroupeducationifavailable?Reviewandupdateself-managementplanStep2MildPesistentOne-dailyindication:?Anti-inflammatory:eitherInhaledcorticosteroid(lowdose)orcromolynornedocromil(childrenusuallybeginwithatrialofcromolynornedocromil)?Sustained-releaseteophylline、Zafirlukastorzileutonmayalsobeconsideredforpatients≥12yearsofage?Similartothatabove?Similartothatabove

?SimilartothataboveSimilartothataboveStep1MildIntermittentNodailymedicationneeded?Similartothatabove?Similartothatabove

?Useofshort-actinginhaled

2-agonistsmorethan2timesaweekmayindicatetheneedtoinitiatelong-termcontroltherapyTeachbasicfactaboutasthmaTeachinhalertechniqueDiscussrolesofmedicationsDevelopself-managingplanDevelopactionplanforwhenandhowtotakerescueactionsSeekallergenandirritantsManagementofasthmaexacerbations:hometreatmentAssessseverityMeasurePEF:Value50%personalbestorpredictedsuggestsseverityexacerbation.Notesignsandsymptoms:Degreesofcough,breathlessn