第四十三章四環素類及氯霉素類抗生素

四環素類基本結構:1、氫化駢四苯(四個環)

2、不同品種為環上5、6、7

位上取代基團不同

分類天然:

四環素(tetracycline)4次/d

土霉素(terramycin)4次/d

金霉素(aureomycin)外用地美環素(demeclocycline,去甲金霉素)4次/d半合成:

多西環素(doxycycline,強力霉素)1~2次/d

米諾環素(minocycline,二甲胺四環素)2次/d

美她環素(metacycline,甲烯土霉素)2次/d

抗菌作用抗菌譜(廣譜)

G+

菌:鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破傷風、產氣桿菌

G-

菌:腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流感桿、布氏桿四體:支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲:阿米巴無效:綠膿、傷寒、結核、真菌、病毒抗菌活性:米諾環素>多西環素>美她>地美>四>土2、抗菌機制(快效抑菌藥)抑制蛋白質合成:30s亞基抑制藥,抑制始動復合物形成,阻止aa-tRNA進入A位。細胞膜通透性增加耐藥性耐藥株較多,特別就是G+球菌、腸道菌天然四環素有完全交叉耐藥性天然與半合成四環素有部分交叉(如四環素耐藥株對米諾、美她仍敏感)9大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流

藥動學吸收:天然四環素類吸收好,但不完全每次>0、5g,并不成比例增加吸收,餐后服血濃度降低50%。金屬離子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在腸道與其絡合,減少其吸收。分布:均勻四環素Vd=1、5L/kg

腦脊液濃度低,僅為血濃度10%~25%,腦膜炎時必須靜滴以提高血濃度(25~50%血濃)

代謝、排泄:部分肝代謝,部分原型腎排,55%

(四環素)尿路排泄,膽汁濃度高、

臨床應用

四體感染(多為首選)

立克次體:斑疹傷寒、恙蟲病衣原體:鸚鵡熱,衣原體肺炎,沙眼衣原體引起得非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼支原體:支原體肺炎、盆腔炎螺旋體:回歸熱2、細菌性感染

G-菌:布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性前列腺炎(大腸桿、衣原體)、膽道感染(混合)

G+菌:不及青霉素;痤瘡

3、阿米巴(腸內):土霉素(抑共生菌)不良反應胃腸道反應刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕(但減少吸收)

二重感染長期應用廣譜抗生素時,敏感菌株受抑,不敏感菌株大量繁殖,造成新得感染,稱作二重感染或菌群交替癥。真菌感染:念珠菌所致鵝口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等偽膜性腸炎(難辨梭菌):脫水、腸壁壞死、休克、可致死a.停廣譜b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素難辨梭菌性腸炎：萬古、替考拉寧、甲硝唑治療對骨、牙生長得影響

沉積于骨、牙,與Ca2+結合變黃發育不全畸形、齲齒發育障礙禁用于妊娠４月以上得婦女8歲以內得兒童肝、腎毒性為長期口服或大劑量靜脈給藥所致,可致肝脂肪性壞死,加重腎功能不全,易發生于孕婦過敏反應藥熱、皮疹、光敏性皮炎等,偶可致剝脫性皮炎6、維生素缺乏制造維生素B、K細菌受抑,致口角炎、舌炎、出血

半合成四環素

(多西環素、米諾環素、美她環素)特點(與天然者比較):抗菌作用強且對天然類耐藥者仍敏感應用敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染,五官科感染。米諾穿透性好,特別適于痤瘡、酒渣鼻。預防流腦良好口服基本不受食物及金屬離子影響t?長,多西20h,米諾14h不良反應基本同四環素,但米諾環素可引起可逆性前庭反應(惡心、頭暈、平衡失調),與劑量大小有關(300~400mg/d時易發生)氯霉素

(chloramphenicol,chloromycetin)

1949

為左旋光學活性(左旋有效),合霉素為消旋,已停用抗菌譜(廣譜,偏重于G-菌)G+菌:不及青霉素、頭孢菌素G-菌:大多腸桿菌科高度敏感傷寒、副傷寒—首選其她G-菌:百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等,腦膜炎球菌,淋球菌均敏感—不首選四體:立克次體、衣原體作用強;支原體、螺旋體有效抗菌機制—抑制蛋白質合成與核蛋白體50s亞基結合,抑肽酰基轉移酶,使P位肽鏈不能移向A位,阻止肽鏈延伸。

作用位點與紅霉素、克林霉素得作用位點相近,可能產生競爭拮抗作用藥動學吸收:口服吸收迅速、完全,維持6~8h,4次/d分布:均勻,易通過血腦屏障,腦脊液濃度可達血濃度得35%~65%,可用于細菌性腦膜炎。代謝:90%在肝臟與葡萄糖醛酸結合。當肝功能降低時,可蓄積中毒。排泄:約10%原型腎排,尿路感染有效。臨床應用傷寒、副傷寒:(首選氨芐、阿莫西林、氧氟沙星、環丙沙星、氟羅沙星)但氯霉素價格低廉G-耐藥菌為主得重癥感染:細菌性腦膜炎、腦膿腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥,脆弱類桿菌所致腹、盆腔感染立克次體感染(斑疹傷寒、Q熱、恙蟲病)及衣原體沙眼眼內炎及全眼球炎(穿透力強)

不良反應(本品毒性大,嚴格控制使用)1、抑制骨髓造血機能1)可逆性血細胞減少(粒細胞、血小板、網織紅C),與劑量和療程有關2)再障—與劑量和療程無關,少見,但死亡率高。前者可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關后者可能患者有遺傳性代謝缺陷,對氯霉素結構中“硝基苯”基團特別敏感,可能為變態反應。死亡率可達50%2、灰嬰綜合征新生兒、早產兒其肝代謝(葡萄糖醛酸基轉移酶缺乏)及腎排泄功能不完善氯霉素蓄積呼吸、循環衰竭,BP,蒼白,稱灰嬰綜合征。出現癥狀后約40%患者在2-3天內死亡。新生兒、早產兒禁用。3、其她二重感染:比四環素少見;亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏過敏反應:皮疹、血管性水腫、結膜水腫神經系統:視神經炎、周圍神經炎、失眠、幻視、中毒性精神病(大劑量)甲