達依泊汀α注射液一、藥物基本信息通用名：達依泊汀α注射液藥物分類：處方藥，治療用生物制品（第二代長效重組人促紅細胞生成素）注冊規(guī)格：20μg、40μg、60μg適應癥：本品用于治療接受血液透析的成人慢性腎臟病患者（CKD）的貧血1用法用量初始劑量20μg/次，每周一次靜脈注射1維持期根據(jù)患者血紅蛋白濃度變化情況調整劑量（10-60μg）和注射頻率（QW/Q2W）1,2中國大陸首次上市時間：2020年6月17日批準上市；2021年4月首次進口目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無同通用名藥品全球首個上市國家地區(qū)及上市時間：澳大利亞（2001年）疾病基本情況：目前中國終末期慢性腎臟病發(fā)病率約為0.0535‰3，現(xiàn)有血液透析患者69.2萬4，其中約91.6%~98.2%患者會發(fā)生腎性貧血4，總數(shù)約63.4~68萬人。目前中國透析患者血紅蛋白（Hb）達標率僅為37.7%2，貧血患者（Hb＜10g/dL）死亡率會增加51%5，嚴重影響患者生存質量、透析質量和預后。市場規(guī)模：腎性貧血在國內主要治療藥物為缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI，如羅沙司他膠囊）和短效重組人促紅細胞生成素（rhuEPO，如EPO-α、EPO-β）。2021年腎性貧血藥物治療費用總額約36.6億元人民幣6,7。目錄內腎性貧血治療藥品：羅沙司他膠囊、重組人促紅素注射液目錄內參照藥品建議：羅沙司他膠囊（羅沙司他是該治療領域內臨床應用最廣泛的目錄內藥品，2021年銷售金額12.45億元，市場份額34%，大幅領先于其他藥品。臨床研究顯示，每周三次口服羅沙司他與每周一次靜脈注射達依泊汀α對照，療效、安全性無顯著差異）1.中國達依泊汀α注射液說明書2.中國腎性貧血診治臨床實踐指南（2021版）3.AmJKidneyDis.77(6):889-897.Jan7,2021.4.中國透析登記數(shù)據(jù)（2020年）5.NephrolDialTransplant(2007)22[Suppl4]:iv10–iv186.2021ANNUALREPORT(Form10-k)FIBROGEN,INC.7.IQVIAMIDAS1、藥品說明書收載的安全性信息1不良反應：主要的不良反應為高血壓、卒中、血栓栓塞事件、驚厥、過敏反應、皮疹/紅斑和純紅細胞再生障礙性貧血。禁忌：高血壓未控制的患者；本品或其他紅細胞生成素治療后出現(xiàn)純紅再障的患者；對本品成分或紅細胞生成素有過敏史的患者。注意事項：高血壓；癲癇發(fā)作；治療后血紅蛋白的應答缺乏或喪失，純紅再障；嚴重過敏反應；重度皮膚不良反應等。相互作用：迄今臨床結果未表明達依泊汀α與其他物質存在任何相互作用。2、藥品不良反應監(jiān)測情況和藥品安全性研究結果：無警告或撤市信息2。3、臨床應用副作用情況：常見（發(fā)生率≥1/100,＜1/10）及十分常見（≥1/10）的不良反應有超敏反應，卒中，高血壓，皮疹/紅斑，注射部位疼痛2。總體不良反應發(fā)生率低于羅沙司他：

2021年8月，美國FDA駁回了羅沙司他膠囊用于治療腎性貧血的上市申請，理由是其血栓、血管通路栓塞和癲癇等主要心血管不良事件發(fā)生率高于促紅素3，并要求另外開展一項有關羅沙司他安全性的臨床研究4。日本三期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在相同療效下，達依泊汀α組的總體不良反應發(fā)生率（達依泊汀α:82.9%vs羅沙司他:86%）、嚴重不良反應發(fā)生率（14.5%vs20.7%）和胃腸道不良反應發(fā)生率（18.4%vs28%）均低于羅沙司他5。安全性與短效促紅素相似：達依泊汀α能夠大幅減少注射次數(shù)，降低促紅素使用劑量6，且安全性與短效促紅素相似2,7。1998年到2004年間，短效促紅素在多個國家共報道發(fā)生了194例由EPO抗體引發(fā)的純紅細胞再生障礙性貧血7。根據(jù)加拿大一項長期臨床觀察顯示，長效促紅素（達依泊汀α）在82,000(患者×透析年)中未觀察到純紅再障發(fā)生8。1.達依泊汀α注射液說明書2.達依泊汀a注射液（JXSS1900005-09）申請上市技術審評報告3./media/150756/download4./media-centre/press-releases/2021/update-on-us-review-of-roxadustat.html5.AkizawaT,IwasakiMetal.JAmSocNephrol.2020Jul;31(7)1628-1639.doi10.1681ASN.2019060623二、安全性6.

InternationalJournalofNephrologyandRenovascularDisease2014:7353–3597.中國腎性貧血診治臨床實踐指南（2021版）8.NEnglJMed2004;351:1403-14089.JAmSocNephrol15:2728-734,2004國內權威指南推薦最新《中國腎性貧血診治臨床實踐指南（2021版）》1將達依泊汀α列為腎性貧血推薦治療方案。指南第五部分（腎性貧血的治療）中明確指出：根據(jù)CKD患者Hb水平和臨床情況選擇ESAs種類，并決定ESAs初始治療劑量。具體劑量：……達依泊汀α：0.45μg/kg，每1~2周給藥1次。（1D）第二代長效促紅素：達依泊汀α有兩條與N端相連的糖基鏈，這種糖基化結構改變其在體內的藥代動力學，增加其在體內的穩(wěn)定性，其半衰期約是第一代ESAs的2~3倍，皮下注射劑型及靜脈注射劑型的半衰期分別為48.8、25.3h。……與rHuEPO相比，達依泊汀α能夠減少給藥次數(shù)，且安全性與rHuEPO相似。長效ESAs（達依泊汀α、CERA）皮下給藥療效與靜脈給藥相比療效相當。采用預充式注射器注射使用方便并可減少污染。國際權威指南推薦改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）腎性貧血指南2日本透析醫(yī)學會（JSDT）腎性貧血指南3達依泊汀α可在大幅降低注射頻率的前提下，將血紅高蛋白維持在目標范圍內達依泊汀α靜脈注射與皮下注射劑量無差異經(jīng)短效促紅素轉換為長效促紅素達依泊汀α治療的血液透析患者，推薦劑量為一周一次15μg-60μg，或每兩周一次30μg-120μg達依泊汀α每次注射最大劑量為180μg1.中國腎性貧血診治臨床實踐指南（2021版）2.改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）腎性貧血指南3.日本透析治療學會（JSDT）腎性貧血指南三、有效性臨床循證充分全球20年臨床應用經(jīng)驗，超過700萬腎性貧血患者獲益1達依泊汀α上市技術評審報告中指出，多項境外和中國上市前臨床試驗證實，不論患者既往是否接受過EPO治療，達依泊汀α均可有效改善患者貧血2英國3期臨床試驗證實，與短效促紅素相比，達依泊汀α可以顯著減少促紅素和靜脈鐵劑使用劑量3在日本一項真實世界觀察中，達依泊汀α可將研究人群血紅蛋白Hb＜10g/dl的比例由44.5%提升至69.2%4日本臨床研究顯示，與短效促紅素相比，達依泊汀α可有效改善鐵代謝，降低鐵調素，減少60%靜脈鐵劑用量5改善貧血療效可靠長效藥物在各國開始使用后，市場占有率逐年增加，貧血治療效果不斷得到驗證，是全球眾多發(fā)達國家和地區(qū)使用最廣泛的腎性貧血治療藥物6療效確切：對比短效EPO和HIF-PHI，達依泊汀α可以大幅降低給藥頻率，穩(wěn)定維持血紅蛋白達標2,3,6。全球65個國家批準達依泊汀α用于治療腎性貧血，59個國家批準用于癌癥化療伴發(fā)的貧血，48個國家可用于兒童腎性貧血1,2,61./stories/2021/09/amgen-celebrates-20-years-of-aranesp-as-a-treatment-for-patients-with-chronic-kidney-disease#:~:text=Amgen%20Celebrates%2020%20Years%20of%20Aranesp%20%C2%AE%20%28darbepoetin,of%20anemia%20due%20to%20chronic%20kidney%20disease.%2012.達依泊汀a注射液（JXSS1900005-09）申請上市技術審評報告三、有效性3.JAmSocNephrol16:1463–1470,20054.NESP特定使用成績調査最終結果のご報告,KyowaKirin5.ShojiS.etal.:EurJHaematol.90（3）:237-44,20136.ChineseJournalofNewDrugs2020,29(10)達依泊汀α的平均終末半衰期是短效EPO的3倍，且代謝更穩(wěn)定四、創(chuàng)新性1.ChineseJournalofNewDrugs2020,29(10)2.Nephron2018;140:24–303.BritishJournalofCancer(2001)84(Supplement1),3–104.MacdougallIC,GraySJ,ElstonOetal.JAmSocNephrol10:2392–2395,19995.AgarwalAKExpertRevClinPharmacol.2008May;

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369-79.創(chuàng)新突破：達依泊汀α是全球首個長效促紅素制劑1,2，也是我國首個上市的長效促紅素制劑1，彌補了我國腎性貧血治療領域的空白。基因工程技術：首次應用定點突變技術改造人類肝細胞EPO的cDNA3，導入哺乳動物細胞后克隆，成功表達出的長效促紅素。

延長藥物療效：達依泊汀α的平均終末半衰期是短效EPO的3倍4，減少2/3注射次數(shù)，穩(wěn)定血藥濃度5。N末端糖鏈O末端糖鏈唾液酸達依泊汀α的蛋白結構創(chuàng)新帶來的優(yōu)勢：更高的生物活性：大幅降低促紅素用藥劑量64%~65%1提升貧血患者血紅蛋白達標率24.7%2大幅減少約60%靜脈鐵劑劑量3對78.6%促紅素低反應性患者也有顯著療效4更少的注射次數(shù)：大幅減少注射次數(shù)，每名患者每年注射次數(shù)可由156次減少至26次，全年可節(jié)省醫(yī)護工作時間約1.5個月5。更方便的給藥途徑：專為透析患者設計的預充式注射器，可與透析機螺紋口直接相連，推注進入透析管路。無需針頭、無針刺傷風險、無痛、方便操作。InternationalJournalofNephrologyandRenovascularDisease2014:7353–359NESP特定使用成績調査最終結果のご報告,KyowaKirinEuropeanJournalofHaematology90(237–244)SaudiJKidneyDisTranspl2009;20(4):590-595StephensJM,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion2016;32(2):313-320.四、創(chuàng)新性五、公平性填補國內長效促紅素的空白保基本：血透貧血患者人數(shù)龐大1,2，治療周期長，屬于重大公共衛(wèi)生事件。腎性貧血發(fā)病機理和診斷標準明確，衛(wèi)健委腎病專業(yè)醫(yī)療質量控制指標中有明確目標3。長效促紅素是國內外指南推薦的腎性貧血優(yōu)選治療藥物2,4，但目前我國醫(yī)保藥品目錄內尚無長效促紅素制劑。達依泊汀α療效、安全性明確，長期臨床應用循證充分，可有效彌補現(xiàn)有治療方案的不足，提升腎性貧血治療達標率的同時節(jié)約醫(yī)保基金費用。提高患者依從性，降低臨床管理難度目前我國醫(yī)保目錄內腎性貧血治療藥物只有缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（羅沙司他膠囊）和短效促紅素。羅沙司他膠囊口服每周三次