腎竇異位脂肪沉積對腎損傷影響的研究進展2024(全文)脂肪異位沉積在器官或組織中(包括肝臟、心臟和腎臟的脂肪)[1-2],可導致心血管和代謝紊亂等方面疾病[3]。腎竇是從腎門到腎實質邊緣的臟研究指出約31%的參與者被檢出腎竇脂肪(renalsinusfat增多[4],說明人群中腎竇異位脂肪沉積占比較高；并且10年隨訪發現，慢性腎臟病(chronickidneydisease,CKD)的發病率增加了1倍以上[4],小球濾過率、尿肌酐水平、血壓異常等相關[4-6]。因此，腎竇異位脂肪沉積可能是代謝性疾病與相關CKD相互作用的相關因素。但是腎竇異位一、腎竇異位脂肪沉積的影像學診斷影像學檢測手段被應用于其檢測。目前研究算機斷層掃描(computedtomograph,CT)和磁共振成像(magnetic估肥胖患者早期腎臟損害的預測因子，包括腎旁和腎周脂肪厚度[7-8]。明多功能螺旋CT檢測腎竇脂肪具有掃描速度快、可行且可重復操作的特點；而且提出在健康參考樣本中，可以使用性別特異性第90個百分位數建議使用左腎的腎竇脂肪面積來評估“高腎竇脂肪”,認為其對觀察腎竇泛應用于水-脂肪分離，可以檢測腎竇脂肪面積是目前測量脂肪分數和脂肪體積比較準確的方法，但是價格高、時間長[11-12]。雖然目前影像學方法在科研工作中大量使用，但是受數據采集方法(如有的測量腎竇脂肪面積、有的測量體積、手工測量等)、樣本量等問題的限制，腎竇異位脂肪沉積的定量或半定量診斷標準并沒有形成，流行病學研究發現，全球CKD的發病率會伴隨肥胖流行而增加[13],然是復雜的，單純的體重增加并不是腎損傷的充分因素[14]。不同身體部位的脂肪組織可能發揮不同的作用，并通過獨特的[15]。以往研究主要關注中央或內臟脂肪分布與新陳代謝異常的肥胖以及腎功能損害之間的關系。但是Lin等[16]使用MRI對2型糖尿病患等[17]發現，與內臟脂肪細胞相比，腎竇脂肪細胞的促炎性因子表達較高，甚至單核細胞趨化蛋白1(monocytechemotacticprotein-1,存在異質性。已有研究表明腎竇異位脂肪沉積可能與腎功能損傷獨立相關[4-5]。腎竇異位脂肪沉積可能會對腎淋巴管、靜脈和輸尿管[5]產生機械作用，這種對腎臟的物理壓力可刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (renin-angiotensin-aldosterone重吸收和高血壓風險[17-18];腎竇異位脂肪沉積對腎臟產生脂毒性：脂抗、脂代謝失調或RAAS的過度活化[19]。(一)腎竇異位脂肪沉積對腎臟的機械性作用近些年，腎竇異位脂肪沉積被認為是肥胖和CKD之間的潛在聯系。肥胖被包裹，增多的腎竇脂肪更容易對腎臟產生機械壓血流量，腎臟脂肪沉積可能導致腎臟受壓，通過直接壓迫出入腎的血管，增加腎間質壓力和腎內靜脈壓力[20],從而改變腎臟血流動力學。Hall等[21]對肥胖狗的腎間質流體靜水壓(renalinterstitiumhydrostaticpressure,RIHP)的測量顯示，肥胖狗比瘦狗的RIHP高約19mmHg(1mmHg=0.133kPa)。RIHP的小幅度增加會阻礙腎小管重吸收，而較大幅度增加會壓縮直血管和腎小管,減少直血管和Henle袢的血流量[22]。腎髓質血流量減少，導致部分NaCl重吸收、腎素分泌增加和腎小球高濾過[23-24]。Henle袢中部分NaCl的重吸收增加，NaCl向黃斑致密的傳遞減少，導致致密斑反饋介導的入球小動脈阻力[1](見圖1)。Spit等[20]對沒有明顯CKD的2型糖尿病患者的研究[4-5],也與腎小球濾過率降低[4,20]和微量白蛋白尿有關[26]。EmiliaMoritz等[27]發現腎竇異位脂肪沉積可能與肥胖性高血壓的發位脂肪沉積是目前解釋肥胖與CKD間關系的機制之一[28-29],腎臟脂NaCl致密班皮質隨質腎髓質的Henle袢和直血管受壓Henle袢腎損傷炎癥、缺氧血壓↑F↓煙酰胺腺嘌呤二核苷酸；ATP:三磷酸腺苷；ROS:活性氧；機械性壓迫和脂毒性作用導致腎損傷，而腎損傷又可能過來會導致腎損傷和胰島素抵抗，形成惡性循會導致腎小管液體流速降低，增加腎單位(包括Henle袢粗段)的部分刺激入球小動脈腎小球旁細胞分泌腎素。脂肪通過和FFA過高，則腎臟細胞通過脂肪酸結合蛋白吸收的FFA也增多。在這種體會攝入更多的FFA,可導致FAO相關基因被抑制，進而導致ATP產量下降，最終導致線粒體失能或功能紊亂，無法正常為腎臟細胞供能(二)腎竇異位脂肪沉積對腎臟的脂毒性被改變而進入了有害的非氧化代謝途徑，導致大量織產生局部“脂毒性”,見圖1。線粒體量僅次于心臟[32]。腎臟近端小管、足細胞等含有豐富的線粒依賴于氧化磷酸化。如果線粒體損壞則會影響腎線粒體氧化的過量脂肪酸與甘油酯化后會以脂滴的形式沉積在腎臟中[33]。過量的細胞內非酯化脂肪酸及其代謝產物脂酰輔酶A、甘油二酯和神經酰胺可促進胰島素抵抗并對腎臟產生有害影響[34]。高脂飲食小加等[35],而且足細胞線粒體結構也會發生巨大變化[36],表明脂毒性可以使線粒體受損[37]。2.腎竇異位脂肪沉積對腎臟炎癥的影響：腎臟炎癥是多種CKD的常見特征，可導致腎纖維化并導致腎臟進展至腎衰竭[38]。小鼠和人體內都存在少量緊繞血管的脂肪組織，這種血管周圍脂肪組織(perivascularadiposetissue,PVAT)對血管張力調節有旁分泌作用，過多可引起血管功能障礙。腎竇脂肪被認為是一種具有局部和潛在獨立作用的PVAT,在代謝性疾病的早期就會對疾病的發生發展造成影響[6]。在肥胖和糖尿病的基質組織增加MCP-1和白細胞介素-6(IL-6)的產生。MCP-1和IL-6隨后吸引巨噬細胞和其他白細胞進入脂肪組織[39]。Wang等[40]研究發現，MCP-1和CD68在腎竇誘導巨噬細胞進入腎臟組織而產生腎臟炎癥。Wagner等[17]通過將受胎球蛋白A影響的腎竇脂肪細胞與人內皮細胞、足細胞共培養發現在腎臟疾病患者炎癥發展中起著核心作用[41],直接影響腎臟疾病的進獨立預測因子[42]。另外，在脂肪組織質量增加的同時，脂肪組織中脂聯素的產生進一步減少，使炎癥狀態惡化[43]。因此，脂肪組織通過改炎癥的因子，如腫瘤壞死因子-α和游離脂肪酸[44]。正如肥胖相關的腎核細胞和脂質介質之間出現失衡引起[45]。(三)腎竇異位脂肪沉積對腎臟血氧的影響腎實質血液灌注約為心輸出量的25%[46],腎臟功能依賴于充足而穩定的氧氣供應[47]。缺氧在CKD的進展中起著至關重要的作用[48]。Peng等[49]發現脂質在腎臟中的沉積會引起腎缺氧。在沒有混雜高血糖或氧化應激的情況下，腎組織缺氧可能會啟動腎病的發展[50]。腎血流量增加增加了腎小球濾過率，這又增加了鈉的重量，導致腎臟對供氧的需求增加[51]。在糖尿病患者中，腎小球和血管病變損害了出球小動脈，減少了管周毛細血管的數量間質細胞的擴散減少，最終導致腎小管功能障礙和纖維化[52]。糖尿病會進一步減少腎小球后的管周血流量[53]。這種脂肪組織血流量不足可能通過影響炎癥、脂肪因子表達和/或脂肪細胞分化而引發胰島素抵抗缺氧可能通過激活炎癥途徑和影響免疫細胞的功能來加劇炎性反應[55]。缺氧誘導因子(hypoxia-induciblefactor,HIF)在缺氧條件下被激活，被認為是缺氧的可靠指標，在炎性反應中起著重要作用[56]。Wang等[40]研究發現小鼠腎竇脂肪和腎組織中HIF-1α顯著升高，說明異位脂肪沉積會使腎組織產生缺氧。缺氧激活晚期糖基化終產物絲裂原活化蛋白激酶和核因子KB信號傳導，加速腎損傷[57]。王莎莎等[58]對腎竇異位脂肪沉積的小鼠進行蛋白分子檢測發現，小鼠腎組織中c-Fos、c-Jun蛋白表達水平顯著高于正常組，這也可能導致腎臟早期的缺氧、炎性損傷。在缺氧損傷下，內皮細胞分化為成肌纖脯氨酰羥化酶通路在常氧狀態下被激活[60]。所以，缺氧和炎癥之間可少。有綜述提出，肥胖干預是控制糖尿病腎對肥胖的控制也可能在腎竇異位脂肪沉積的防控中以重塑脂肪組織分布，包括內臟和皮下脂肪庫[62]。研究表明，運動可能通過提高胰島素敏感性、改善脂肪組織功能(包括增加儲存和氧化脂肪的能力，減少脂肪溢出，并減少全身低度炎癥)[63],進而降低腹部脂肪(包括內臟脂肪)水平、減少器官的脂質沉積以改善代謝狀況。王莎莎等[58]通過運動干預發現，8周的有氧運動可以減少腎臟的脂肪沉積，使血清中成纖維細胞生長因子-21和腎損傷分子-1水平降低。一項為期18個月的飲食干預(低脂飲食和地中海飲食)以及體力活動干預研究發現，種減肥方式，只要體重得到控制，腎竇脂肪含量都會降低[64];還發現腎竇脂肪增多與高血壓直接相關[64]。EmiliaMoritz等[27]對肥胖患要的是，在減肥手術后，腎竇脂肪含量下降較大的解或所需的降壓藥數量減少[65]。腎竇脂肪可以通過分泌血管收縮因子抑制劑通過有益地改變腎血流動力學為2型糖尿病患者提供腎保護。異位脂肪沉積的機制尚不夠清楚，“溢流假說”提出胞可能超出其擴張能力以進一步儲存多余的能量，導致三酰甘油“溢出”到其他器官。他汀類藥物的相關研究沒有專門針對肥胖人群CKD,且更多