無憂手術注射用尖吻蝮蛇血凝酶HaemocoagulaseAgkistrodonforInjection國家一類新藥2021/10/101目錄止血藥概況1蛇毒類凝血酶研究進展2蘇靈基本信息3蘇靈作用機理和臨床應用42021/10/102血管壁結構和功能的異常血小板數量或功能異常凝血系統或凝血因子功能異常纖溶系統功能異常局部組織損傷等多方面的因素止血藥概況--出血原因資料來源：網站搜索、小組分析2021/10/103止血藥概況--凝血過程2021/10/104血管前括約肌出現明顯的收縮反應，官腔變窄，血流變慢，出血減少甚至停止血小板聚集形成血小板栓子（白色血栓），達到機械性堵塞的初步止血血漿凝固形成纖維蛋白，與紅細胞、白細胞、血小板一起形成血栓，達到機械性堵塞的加固止血安絡血（安特諾新）新凝靈酚磺乙胺ClicktoaddTitleClicktoaddTitle維生素K1維生素K3甲萘氫醌(維生素K4)Textinhere止血藥分類按作用機理血管因素血小板血液凝固過程作用于血管的止血藥促進血小板生成的止血藥影響凝血因子的止血藥抑制纖溶系統的藥物或稱抗纖溶劑促使纖維蛋白生成的止血藥凝血酶原復合物ClicktoaddTitleClicktoaddTitle氨基已酸氨甲苯酸氨甲環酸魚精蛋白抑肽酶人纖維蛋白原血凝酶凝血酶止血藥概況--止血藥分類2021/10/105手術出血疾病出血資料來源：小組分析止血藥概況--止血藥臨床應用出血性疾病內科疾病出血內科手術外科手術血管血小板纖溶系統作用靶點安絡血（安特諾新）酚磺乙胺（止血敏）新凝靈抑肽酶維生素K凝血酶氨基已酸魚精蛋白氨甲苯酸氨甲環酸氨甲環酸凝血酶原復合物人纖維蛋白原血凝酶凝血因子纖維蛋白2021/10/106促使纖維蛋白生成類止血藥分析*注：DIC=栓塞+出血資料來源：、血凝酶凝血酶作用機理凝血因子×Ⅲ凝血酶是凝血瀑布啟動后由凝血酶原活化而成，作用于纖維蛋白原，生成纖維蛋白Ⅱ單體和多聚體同時活化凝血因子×Ⅲ，纖維蛋白Ⅱ多聚體在凝血因子×Ⅲa作用下相互交聯聚合成難溶性纖維蛋白絲，即完成纖維蛋白原的第二步水解血凝酶可以間接促進凝血酶生成，同時降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白Ⅰ單體和多聚體，即完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子×Ⅲ，不會造成正常血管內凝血可以全身應用和局部應用凝血酶只能局部應用，一旦入血將發生嚴重的凝血，導致DIC*作用機理凝血因子×Ⅲ注：血凝酶：巴曲酶+FXA2021/10/107目錄止血藥概況1蛇毒類凝血酶研究進展2蘇靈基本信息3蘇靈作用機理和臨床應用42021/10/108what？蛇毒蛋白水解酶絲氨酸蛋白酶類凝血酶蛇毒中含有多種蛋白水解酶蛇毒類凝血酶(SVTLE)是一種具有精氨酸酯酶和酰氨酶活性的絲氨酸蛋白酶，可在凝血過程中發揮重要作用，因其結構和功能與人類凝血酶相似，故稱“類凝血酶”(Throm—bin·likeenzyme，TLE)類凝血酶（SVTLE）絲氨酸蛋白酶蛇毒蛋白水解酶蛇毒中蛋白水解酶根據酶的活性位點的不同，可以分為兩種：絲氨酸蛋白酶和含金屬的蛋白酶，后者底物較廣，而絲氨酸蛋白酶底物則專一性較強，只作用于特定的肽鍵蛇毒類凝血酶（SVTLE）——性質資料來源：蛇毒類凝血酶的研究現狀《中國藥物應用與監測》2007年第6期2021/10/109制成藥品基礎研究階段進口國產仿藥1967198917672006Fontana首先報道蛇毒的凝血和抗凝作用1936197820002009奧地利著名毒蛇學家Klobusitzky首先在巴西矛頭蝮蛇蛇毒中分離純化Batroxobin(巴曲酶)Esnoff從馬來西亞紅口蝮蛇蛇毒中提取了Arvin，英國TwytordLaboratorlesLed公司制成Ancrod(安克洛)蛇毒類凝血酶（SVTLE）——歷史MacFarlane等在蛇毒基礎上建立了凝血瀑布學說我國從瑞士引進立止血國產類凝血酶類止血、抗凝藥快速發展，如東菱迪芙、邦亭、巴曲亭、速樂涓等。蘇靈上市自主創新資料來源：蛇毒類凝血酶的研究進展《中國藥學雜志》2008年2月第43卷第4期蛇毒類凝血酶的研究現狀《中國藥物應用與監測》2007年第6期2021/10/1010目前國內上市的蛇毒類凝血酶止血藥注射用尖吻蝮蛇血凝酶蘇靈尖吻蝮蛇北京康辰蛇毒血凝酶注射液速樂涓蝰蛇合肥兆科注射用白眉蛇毒血凝酶邦亭長白山白眉蛇錦州奧鴻注射用血凝酶巴曲亭巴西矛頭蝮蛇蓬萊諾康注射用血凝酶立止血巴西矛頭蝮蛇瑞士素高通用名商品名來

源生產企業2021/10/1011蘇靈注射用尖吻蝮蛇血凝酶HaemocoagulaseAgkistrodon

forInjection2009一類立芷雪注射用血凝酶HaemocoagulaseAtroxforInjection1989瑞士進口巴曲亭注射用血凝酶HaemocoagulaseAtroxforInjection2001五類（老四類）邦亭注射用白眉蝮蛇血凝酶HaemocoagulaseforInjection2004五類（老四類）速樂涓蛇毒血凝酶注射液HaemocoagulaseforInjection2006五類商品名通用名英文名上市時間注冊分類蛇毒血凝酶上市藥品基本情況(1)資料來源：以上數據源自SFDA、CDE網站、產品說明書及公開發表的論文2021/10/1012蘇靈尖吻蝮蛇Agkistrodonacutus

尖吻蝮蛇血凝酶29k全序列已知立芷雪巴西矛頭蝮蛇Bothropsatrox

(1)巴曲酶

(2)因子X激活物42kN末端已知巴曲亭巴西矛頭蝮蛇Bothropsatrox

(1)巴曲酶

(2)因子X激活物42kN末端已知邦亭白眉蝮蛇Agkistrodonhalys(pallas)

(1)類凝血酶(2)類凝血激酶35kN末端已知速樂涓蝰蛇Viperarussellisiamensis

(1)巴曲酶

(2)因子X激活物資料來源：以上數據源自SFDA、CDE網站、產品說明書及公開發表的論文蛇毒血凝酶上市藥品基本情況(2)商品名蛇毒來源活性組份分子量氨基酸序列2021/10/1013蘇靈是否否立芷雪是是否巴曲亭是是否邦亭是是是速樂涓是是是蛇毒血凝酶藥品作用機理異同資料來源：以上數據源自公開發表的論文以及該產品資料商品名作用于纖維蛋白原激活凝血酶原激活凝血因子ⅩⅢ2021/10/1014目錄止血藥概況1蛇毒類凝血酶研究進展2蘇靈基本信息3蘇靈作用機理和臨床應用42021/10/1015蘇靈基本情況通用名：注射用尖吻蝮蛇血凝酶商品名：蘇靈注冊分類：化藥一類批準文號：國藥準字H20080633研發單位：康辰醫藥股份有限公司北京新醫藥研究所生產單位：北京康辰藥業有限公司2021/10/1016新藥證書和注冊批件2021/10/1017臨床研究臨床前研究基礎研究1999年初分離出尖吻蝮蛇血凝酶的單一組分1998年初從華南尖吻蝮蛇蛇毒中發現一種新的具有止血作用的活性組分2005年12月完成Ⅲ期臨床研究2004年12月完成Ⅱ期臨床研究2003年10月完成Ⅰ期臨床研究2002年8月完成全部臨床前研究并獲得臨床研究批件2008年9月獲得新藥證書和生產文號（國藥準字H）2006年2月向SFDA申報生產注冊藥品申報蘇靈經過了十年的研發歷程2021/10/1018蘇靈得到了各級政府的大力支持項目名稱

支持部門國家863項目國家科技部國家中小企業創新基金項目國家科技部國家火炬計劃國家科技部北京市重大科技項目北京市科委北京市高技術產業化項目北京市發改委北京市工業發展資金項目北京市工業促進局2021/10/1019基因全序列發明專利基因全序列國際PCT*發明專利氨基酸全序列發明專利氨基酸全序列國際PCT發明專利制備方法與用途發明專利蘇靈專利*PCT為PatentCooperationTreaty（專利合作協定）的簡寫

2021/10/1020蘇靈臨床研究單位衛生部北京醫院 醫科院北京協和醫院中國人民解放軍總醫院北京大學第一醫院

北京大學第三醫院北京大學人民醫院

衛生部中日友好醫院北京友誼醫院

北京同仁醫院2021/10/1021采集蛇毒廣西醫科大學蛇毒研究所蛇場蛇毒生產基地蘇靈的生產從蛇毒源頭控制質量2021/10/10221.

對全國尖吻蝮蛇資源進行考察，確定蛇毒產地；2.

建立穩定、規范的尖吻蝮蛇養殖和蛇毒供應基地；3.

與技術實力較強的蛇毒研究專業機構合作；4.

對蛇種鑒別、毒蛇養殖、蛇毒采集等過程制定質量標準并嚴格控制；5.

每批蛇毒原料必須提供符合標準的檢驗報告，進廠后必須批批復檢。蘇靈的生產從蛇毒源頭控制質量2021/10/1023目錄止血藥概況1蛇毒類凝血酶研究進展2蘇靈基本信息3蘇靈作用機理和臨床應用42021/10/1024分子結構結構：2個亞基組成的雙鏈糖蛋白分子量：29500Da-A亞基15000Da-B亞基14500Da氨基酸：252個*-A亞基129個

-B亞基123個*上述252個氨基酸測序已全部完成2021/10/1025聚丙烯酰胺凝膠電泳（PAGE）呈單一區帶電泳顯示單一組分2021/10/1026高效液相顯示單一組分HPLC色譜呈單一對稱峰資料來源：蘇靈的HPLC色譜分析2021/10/1027立芷雪巴曲亭同類產品的HPLC圖譜資料來源：立止血宣傳資料2021/10/1028高效液相的純度檢測PA(purityangle)純度角TH(threshold)

閾值純度檢測：PA＜TH說明是純的；反之不純。蘇靈：PA（0.085）＜TH（0.288）2021/10/1029蘇靈止血作用機理資料來源：尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機制的研究《中國實驗血液學雜志》

JExpHematol2008;16(4)2021/10/1030在正常的血管內不會形成血栓纖維蛋白Ⅰ促進纖溶系統的激活。在正常血管系統內蘇靈沒有誘發血小板聚集的作用。組織損傷時凝血因子Ⅲ與細胞膜緊密結合使生理性凝血過程局限于出血部位，纖維蛋白與凝血酶的高親和性也限制凝血酶的擴散。資料來源：尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機制的研究《中國實驗血液學雜志》

JExpHematol2008;16(4)2021/10/1031毒理學研究1.急毒試驗：大鼠和小鼠臨床用藥3000倍劑量給藥未見毒性反應。2.長毒試驗：犬和大鼠臨床用藥的42倍劑量給藥，未見毒性反應，停藥2周后未見遲發性毒性反應。3.致突變試驗：陰性4.生殖毒性試驗：陰性5.刺激性和過敏性試驗：陰性6.一般藥理試驗：對神經、呼吸、心血管系統沒有影響資料來源：蘇靈基礎研究數據2021/10/1032Ⅰ期臨床研究藥代試驗：30例分高中低3個劑量組，消除半衰期2.5小時，在血液中濃度高，無藥物蓄積。耐受試驗：單次給藥30例5組，最大劑量6U；多次給藥10例，每天1U，連續4天。結果未見不良反應。資料來源：單劑靜注尖吻蝮蛇血凝酶在中國健康志愿者的藥代動力學《中國臨床藥理學雜志》2006年11月第6期第22卷靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶工期臨床耐受性研究《中國藥學雜志》20O5年1月第40卷第2期2021/10/1033Ⅱ期臨床研究方法：-隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床研究

-低劑量（2U）、高劑量（3U）、安慰劑各60例

-適應癥為腹部切口出血。結果：-止血效果明顯優于安慰劑，統計學有顯著性差異；

-未出現不良反應。資料來源：尖吻蝮蛇血凝酶對腹部手術切口止血作用的有效性和安全性《中國新藥雜志》2006年第l6卷第l4期2021/10/1034試驗目的：進一步評價有效性和安全性設計原則：隨機、雙盲、陽性藥（立止血）對照、多中心劑量/方法：2U，術前15-20分鐘靜脈給藥觀察例數：432例腹部中等手術病人（研究組324例、對照組108例）Ⅲ期臨床研究目的與設計資料來源：尖吻蝮蛇血凝酶對外科腹部手術止血作用和凝血功能影響的多中心臨床研究2021/10/1035療效指標

蘇靈立止血P

止血時間（s）36.803

38.102

>0.05

出血量（g）3.77

4.00

>0.05

單位面積出血量（g/cm2）

0.091

0.095

>0.05

Ⅲ期臨床研究結果