藥源性消化系統(tǒng)疾病姜政

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科一、概述藥源性疾病指在藥物使用過程中，如預防、診斷或治療中，通過各種途徑進入人體后誘發(fā)的生理生化過程紊亂、結構變化等異常反響或疾病，是藥物不良反響的后果。一、概述藥源性疾病可分為兩大類第一類是由于藥物副作用、劑量過大導致的藥理作用或由于藥物相互作用引發(fā)的疾病。這一類疾病是可以預防的，其危險性較低。第二類為過敏反響或變態(tài)反響或特異反響。這類疾病較難預防，其發(fā)生率較低但危害性很大，常可導致病人死亡。一、概述影響藥源性疾病的因素一方面與病人本身狀況有關，如年齡、營養(yǎng)狀況、精神狀態(tài)、生理周期、病理狀況等。另一方面與醫(yī)藥人員在用藥過程中不當有關，如過量長期用藥、不恰當使用藥品、多種藥品的混用等。一般不包括藥物極量所引起的急性中毒。它的開展與化學藥物品種的日益增多密切相關。

一、概述

藥物引起的損害，也和其他病因引起的損害一樣，有其流行病學特點。有潛伏期、發(fā)病機制、組織學改變、臨床表現(xiàn)及不同預后。

一、概述藥源性消化系統(tǒng)疾病(Drug-induceddigestivediseases，DIDD)是常見的藥源性疾病，發(fā)病率占所有藥源性疾病的20%-40%，僅次于藥源性皮膚損害，但有局部資料顯示其發(fā)生率高于皮膚損害，居藥物不良反響的首位。

二、藥源性消化系統(tǒng)疾病病因

(3)NSMDs:臨床應用廣泛，目前全世界每天有3000萬人使用，因此NSMDs相關性胃腸病發(fā)生相應增多.

(4)激素類藥物:如腎上腺糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥等可致胃腸道及肝臟損害.

(5)抗真菌藥:如氟康唑、酮康唑等常致肝臟損害.

二、藥源性消化系統(tǒng)疾病病因

(6)其他：如免疫抑制劑、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、降脂藥物、消化系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、麻醉藥等也有致DIDD的報道。Chan等報道在非洲應用黃熱病疫苗后，個別患者出現(xiàn)急性肝炎而致肝衰竭死亡.

二、藥源性消化系統(tǒng)疾病病因

(7)中藥：據(jù)統(tǒng)計有數(shù)十種中藥及其復方制劑有報道可致肝臟、胃腸道損害。常見的有大黃、雷公藤、決明子、苦參、牡蠣、何首烏、魚膽、烏頭及壯骨關節(jié)丸、雷公藤片等.三、藥源性消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機理DIDD的發(fā)生機制尚不完全清楚，研究認為主要由A型和B型不良反響所致，其中A型不良反響約占70％，B型不良反響約占30％.三、藥源性消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機理A型不良反響是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物所引起，是其固有的藥理作用的增強和持續(xù)所致，是基于藥動學和藥效學方面的原因，即由于個體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄以及靶器官敏感性等方面的差異引起的有關組織器官的不良反響，其特點是具有劑量依賴性和可預測性，發(fā)生率較高，死亡率較低.三、藥源性消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機理B型不良反映是指與藥物固有的藥理作用無關的異常反響，而與藥物的變性和人體的特異性體質(zhì)有關，其特點是與用藥劑量無關，難以預測，常規(guī)的毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率較低，死亡率較高。藥物的過敏反響、致畸、致癌和致突變作用等均屬于B型反響.三、藥源性消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機理NSAIDs相關性胃腸病的發(fā)生機制與NSAIDs的局部毒性和系統(tǒng)作用有關，NSAIDs直接通過黏膜外表進人上皮細胞，干擾細胞代謝，導致細胞破裂及死亡。實驗研究證實NSAMDs氧化酶的活性，減少內(nèi)源性前列腺素合成，從而消弱胃黏膜的保護屏障.三、藥源性消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機理不同藥物引起胰腺炎的發(fā)病機制不同，往往與藥物致胰腺變態(tài)反響、直接毒性損害、高脂血癥、高鈣血癥、堵塞胰管、影響胰腺血液供給等有關.三、藥源性消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機理中藥所致DIDD可能與中藥的毒副作用及中藥的某些成分致機體發(fā)生過敏反響有關，其作用機制正在進一步研究之中.三、藥源性消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機理目前至少90O多種藥物可致肝損害，造成藥物性肝病，其臨床表現(xiàn)差異很大，從無病癥到爆發(fā)肝衰竭均可見。大多數(shù)藥物性肝病并不是由于藥物本身而是藥物代謝酶作用在肝內(nèi)形成的毒性代謝產(chǎn)物所致.肝毒性藥物分為本質(zhì)性肝毒素和特異體質(zhì)性肝毒素2類.

三、藥源性消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機理

本質(zhì)性肝毒素常常發(fā)生在較短時間內(nèi)，即會引起典型的急性肝損害，與劑量相關，而與個體的敏感性無關.

這一類藥物絕大多數(shù)是藥物經(jīng)細胞色素P450作用產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物如親電子基、自由基等，后者與肝細胞內(nèi)大分子物質(zhì)共價結合或產(chǎn)生活性氧基團而致細胞膜脂質(zhì)的過氧化，最終導致肝細胞壞死.(如2．硝基丙酰、三氯乙烷及醋氨酚等)

三、藥源性消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機理

特異體質(zhì)性肝毒素見于大多數(shù)肝毒性藥物，該類藥物引起的肝損害與劑量無關而與個體的敏感性有關。特異體質(zhì)性肝毒素引起的肝損傷的潛伏期變化很大，可在攝取藥物后數(shù)月才發(fā)病，一般損害程度為輕中度，較少引起嚴重肝損害。這類藥物有氟烷、異煙肼、美芬妥英和氯丙嗪等.四、藥源性消化系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)

藥物作為消化系統(tǒng)疾病的病因之一，所引起的臨床表現(xiàn)與其他病因(病毒、細菌、飲食、腫瘤、精神因素等)所致消化系統(tǒng)疾病的臨床病癥根本相似，幾乎涉及消化系統(tǒng)疾病所有病癥.

(一)吞咽疼痛和吞咽困難

通常在服藥4-12小時內(nèi)出現(xiàn)突發(fā)性胸骨后疼痛、吞咽疼痛和吞咽困難.

見于藥源性食管炎和食管潰瘍等.

(一)吞咽疼痛和吞咽困難

(一)吞咽疼痛和吞咽困難

(一)吞咽疼痛和吞咽困難

(三)藥源性嘔血、便血

藥物直接或間接損傷消化道粘膜，引起粘膜糜爛、潰瘍或血管破裂導致嘔血與便血，少數(shù)患者可表現(xiàn)為消化道大出血。致病藥物有NSAID、糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥、抗生素和抗凝劑等。

(三)藥源性嘔血、便血

NSAIDs是消化性潰瘍的三大主要病因之一。而上消化道出血是NSAIDs致胃腸損害最嚴重的并發(fā)癥。不同的NSAIDs在治療劑量下對胃腸道損傷的危險性程度有很大不同。(三)藥源性嘔血、便血

糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的潰瘍往往是多發(fā)性的，且多伴有出血等。糖皮質(zhì)激素引起的不良反響中，潑尼松占4.98％，氫化可的松占3.62％，地塞米松占1.81％，以3～14歲兒童為多見，占73.8％。(三)藥源性嘔血、便血糖皮質(zhì)激素致潰瘍作用與用藥量密切相關，當潑尼松每天≥20g時，容易發(fā)生潰瘍；糖皮質(zhì)激素致潰瘍作用與服藥方式關系甚大，長期或每日屢次服藥者易發(fā)生不良反響，而采用隔日或清晨頓服，其潰瘍發(fā)生率較低。(三)藥源性嘔血、便血(三)藥源性嘔血、便血(三)藥源性嘔血、便血(三)藥源性嘔血、便血(三)藥源性嘔血、便血每日消化道出血*糞便隱血試驗陽性＞5-10ml*黑糞50-100ml*嘔血250-300ml*出現(xiàn)全身病癥400-500ml*周圍循環(huán)衰竭＞1000ml◆判斷大出血最有價值的標準(BP\HR)◆BP<80mmHg，HR>120次/分(三)藥源性嘔血、便血急性胃粘膜病變(三)藥源性嘔血、便血急性胃粘膜病變(三)藥源性嘔血、便血急性胃-食管粘膜病變(三)藥源性嘔血、便血胃角潰瘍(三)藥源性嘔血、便血十二指腸潰瘍(三)藥源性嘔血、便血胃潰瘍伴活動性出血(三)藥源性嘔血、便血十二指腸潰瘍伴活動性出血(三)藥源性嘔血、便血胃-食管靜脈曲張伴活動性出血

(四)藥源性腹痛

藥源性腹痛約占臨床用藥全部副作用的20%左右，常見于藥物引起的消化道炎癥、潰瘍、出血、穿孔、胃腸道運動異常等。藥源性胰腺炎、膽囊炎以腹痛為主要表現(xiàn)。致腹痛的常見藥物有抗生素類、NSAIDs、抗腫瘤藥等。(四)藥源性腹痛

結腸黑變病可能與長期濫用蒽醌類瀉劑(如潘瀉葉、大黃等)有關，多數(shù)患者可有腹痛、腹脹等非特異表現(xiàn)?？诜茉兴?、頭孢曲松等長期應用可并發(fā)膽囊結石、膽囊炎。(四)藥源性腹痛〔五〕藥源性腹瀉藥源性腹瀉是由藥物或藥物相互作用引起的大便次數(shù)增多及糞便性狀改變。臨床特點包括水樣便、糊狀便或見有假膜。致病藥物有兩大類：抗生素類常見如林可霉素、氨芐西林、頭孢菌素等，可引起假膜性腸炎、急性出血性結腸炎等；非抗生素類如抗腫瘤藥物、西沙必利、利尿劑、牛黃等。

據(jù)調(diào)查，使用抗菌藥物者約有10％發(fā)生腹瀉。目前認為除萬古霉素外，幾乎所有的抗菌藥物能誘發(fā)腹瀉，特別是林可霉素、青霉素類、頭孢菌素類，常發(fā)生于治療過程中1～10天。已經(jīng)出現(xiàn)腹瀉仍然繼續(xù)使用抗菌藥物者，病程長達2～4周，且病死率高。

(五)藥源性腹瀉

由抗腫瘤藥物引起的化療相關性腹瀉在臨床上并不少見，有氟尿嘧啶、紫杉烷類、喜樹堿、羥基脲、甲氨蝶呤等。

典型的臨床表現(xiàn)為無痛性腹瀉、噴射性水樣便，1天數(shù)次或數(shù)十次，用慶大霉素、呋喃唑酮等治療無效。

(五)藥源性腹瀉Martin等報道質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑)最常見的副作用是腹瀉，其次是惡心、嘔吐及腹痛，但其發(fā)生率極低，在標準化1000d的使用中約0.17～0.39d發(fā)生上述病癥，蘭索拉唑的腹瀉發(fā)生率略高于其他二者。NDAIDs相關性膠原性結腸炎臨床特征為水樣腹瀉，伴或不伴有腹痛.(五)藥源性腹瀉(六)藥源性便秘

藥物抑制或損害腸壁自主神經(jīng)、干擾腸道平滑肌運動、藥物的成團反響、藥物對腸道內(nèi)環(huán)境的改變等可致藥源性便秘，常見藥物有止痛劑、麻醉劑、抗膽堿能藥、抗腫瘤藥、含陽離子制劑(鉍劑、硫酸鋇、硫糖鋁)等。(七)藥源性肝病臨床表現(xiàn)

一、急性藥物性肝損害1肝細胞毒損害(1)肝炎型肝臟的病理學改變輕重不一，類似于一般的病毒性肝炎，黃疸出現(xiàn)前可有乏力、納差、上腹不適、惡心、嘔吐、尿色深等前驅病癥，但一般無發(fā)熱。肝臟可腫大伴有壓痛。ALT明顯增高，嚴重者可有肝衰竭，并發(fā)肝性腦病而死亡；輕癥可為無黃疸性肝炎。(七)藥源性肝病臨床表現(xiàn)

一、急性藥物性肝損害1肝細胞毒損害(2)脂肪肝類型特點為脂肪肝、氮質(zhì)血癥和胰腺炎，病人多有感染病史，常在連續(xù)用藥3～5d后出現(xiàn)類似肝炎型的病癥，此型藥物性肝損害尤易發(fā)生在妊娠期腎盂腎炎的婦女。

(七)藥源性肝病臨床表現(xiàn)

一、急性藥物性肝損害

2肝內(nèi)淤膽(1)毛膽管型

又稱單純性淤膽型，最常見的為甲睪類同化激素，其次是華法令、硫唑嘌呤和新生霉素等。其中以甲基睪丸酮和口服避孕藥引起的淤膽最多，潛伏期在1～3個月內(nèi)，其病理改變主要為肝小葉中心區(qū)的肝內(nèi)淤膽，一般無肝實質(zhì)細胞損害。起病較隱襲，發(fā)病時無發(fā)熱、皮疹和嗜酸性粒細胞增多，有ALT增高，黃疸較輕。

(七)藥源性肝病臨床表現(xiàn)

一、急性藥物性肝損害

2肝內(nèi)淤膽

(2)肝毛膽管型特點為淤膽伴炎癥，多在用藥后1～4周出現(xiàn)。病理特點是毛細膽管、肝細胞和星狀細胞內(nèi)有膽汁淤積,在小葉中央最為顯著，匯管區(qū)有單核、淋巴和中性粒細胞浸潤，肝細胞有氣球樣變性。臨床表現(xiàn)類似急性肝炎，可有先驅期，伴有發(fā)熱、皮膚瘙癢和黃疸。(七)藥源性肝病臨床表現(xiàn)

二、慢性藥物性肝損害1慢性肝炎與自身免疫慢性肝炎的病理根本相同，主要為肝小葉周圍區(qū)碎屑壞死和小葉內(nèi)灶性壞死，肝細胞嗜酸性變，匯管區(qū)出現(xiàn)漿細胞、淋巴細胞和單核細胞。臨床表現(xiàn)多為緩慢起病，病癥有乏力、厭食、肝區(qū)痛、上腹部不適等，常伴有抗核抗體、抗平滑肌抗體和抗紅細胞抗體可呈陽性。如未及時診斷和停藥，可進展為肝硬化或肝衰竭而死亡。

(七)藥源性肝病臨床表現(xiàn)

二、慢性藥物性肝損害

1慢性肝炎

雙醋汾汀、甲基多巴、異煙肼等多種藥物可致慢性肝炎，1/3以上的病人有長期服藥史。(七)藥源性肝病臨床表現(xiàn)

二、慢性藥物性肝損害3肝硬化藥物可引起幾種類型肝硬化：①大結節(jié)或壞死后肝硬化，通常由藥物性慢性肝炎或亞急性肝壞死開展而來；②伴有脂肪變性的肝硬化，主要由氨甲嘌呤和無機砷引起；③膽汁性肝硬化，繼發(fā)于肝靜脈或肝內(nèi)小靜脈閉塞。(七)藥源性肝病臨床表現(xiàn)

二、慢性藥物性肝損害6肝血管病變主要是肝血竇呈海綿狀或囊性擴張，發(fā)生機理不明，臨床可有肝腫大但無病癥，可有腹腔出血、肝腎衰竭的嚴重并發(fā)癥，死亡率很高；肝靜脈血栓形成，長期服用口服避孕藥物影響凝血機制造成肝靜脈血栓形成，臨床呈