易栓癥的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院李順義易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥與血栓

易栓癥是由于遺傳性或獲得性抗凝凝血因子、凝血因子、纖溶蛋白缺陷或代謝障礙所致一類容易發(fā)生血栓栓塞的疾病。臨床表現(xiàn)以靜脈血栓栓塞癥為主，可自發(fā)或誘發(fā)，有些輕型者可無(wú)臨床表現(xiàn)，僅在實(shí)驗(yàn)室檢查中被發(fā)現(xiàn)。易栓癥涉及多學(xué)科，對(duì)其深入研究，將使臨床上“原因不明”的，尤其是年輕的血栓患者得到明確診斷與治療。易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的分類

遺傳性（基因突變）獲得性抗凝蛋白缺陷抗磷脂抗體綜合征抗凝血酶(AT)缺陷蛋白C(PC)缺陷惡性腫瘤（Trousseau綜合征）蛋白S(PS)缺陷凝血因子增加老齡凝血因子缺陷PNH、PDMFVLeiden創(chuàng)傷與圍手術(shù)期

FII20210A妊娠與產(chǎn)褥期異常纖維蛋白原血癥制動(dòng)、經(jīng)濟(jì)艙綜合纖溶蛋白缺陷避孕藥、激素異常纖溶酶原血癥組織纖溶酶原激活劑(tPA)缺乏

PAI-1增加代謝缺陷高同型半胱氨酸血癥多為幼年發(fā)病，反復(fù)發(fā)作，有血栓家族史。易栓癥的檢驗(yàn)一、遺傳性易栓癥

由于遺傳性抗凝血因子缺乏或質(zhì)異常、凝血和纖溶系統(tǒng)異常或代謝異常引起的血栓栓塞性疾病。易栓癥的檢驗(yàn)(一)幾種主要易栓癥易栓癥的檢驗(yàn)

1.抗凝血酶（AT）缺陷癥1．臨床表現(xiàn)：多下肢深、淺表靜脈，髂，腸系膜靜脈血栓，約半數(shù)肺梗塞

(PE)，少數(shù)腦梗塞，動(dòng)脈血栓少見(jiàn)。85%患者＜50歲發(fā)病,

手術(shù)，妊娠，分娩，口服避孕藥往往誘發(fā)血栓。雜合子可無(wú)臨床表現(xiàn)。常染色體顯性遺傳。2、實(shí)驗(yàn)室檢查：影象學(xué)檢查（V彩色超聲波、A/V血管造影、CT、MRI、肺V/Q顯像。血漿AT活性（AT:C），AT含量（AT：Ag）蛋白C、蛋白S、D-二聚體、LA、ACL（-）。診斷：經(jīng)影象學(xué)證實(shí)的A/V血栓，有或無(wú)陽(yáng)性家族史，

AT:C降低；AT：Ag降低或正常。分型；

I型：AT蛋白合成障礙，AT:C與AT:Ag平行降低。

II型：AT結(jié)構(gòu)與功能異常，AT:Ag正常，但AT:C降低。鑒別診斷：獲得性AT缺乏(肝臟,腎臟病，DIC，藥物，新生兒)。治療：AT濃縮物,抗凝治療易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)2.蛋白C缺乏癥

1、臨床表現(xiàn)：雜合子50%患者＜40歲發(fā)病.,也可無(wú)癥狀。以靜脈血栓多見(jiàn)，如DVT，PE，淺表靜脈血栓性靜脈炎。約20%患者發(fā)生A血栓或心肌梗死。純合子型和混合型PC缺乏罕見(jiàn)，PC幾乎測(cè)不出，常發(fā)生新生兒出生后即刻出現(xiàn)暴發(fā)性癜，微血管血栓，DIC及出血性皮膚壞死。2、實(shí)驗(yàn)室檢查：PC:C；(發(fā)色底物法或血凝法),PC：Ag(火箭電泳法或ELISA)。3、診斷：血栓史，陽(yáng)性家族史，

PC：C降低/或PC：Ag降低，4、鑒別診斷：獲得性PC缺乏（肝臟病，DIC，嚴(yán)重感染，雙香豆素，新生兒)。5、分型：

I型：PC合成減少或具有正常功能的PC減少,PC：C與PC:Ag平行性下降，

PC：C/PC：Ag>0.75.。

II型：肝臟合成的異常蛋白C功能缺陷,PC:Ag含量正常，PC:C明顯下降，

PC:C/PC:Ag<0.75.治療：同AT缺乏癥，如用華法林，提前3天給予肝素或PC濃縮劑，血漿等治療以提高PC濃度，防止發(fā)生出血性皮膚壞死。易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)3.蛋白S缺乏癥

1．臨床表現(xiàn)：復(fù)發(fā)性深或淺靜脈血栓(股，腓，腎，脾及腸系膜靜脈)，肺梗塞。A血栓并非少見(jiàn)，M并可發(fā)生心肌梗死，腦梗塞。雜合子多30歲以前發(fā)病。純合子出生后發(fā)生暴發(fā)性紫癜伴DIC，酷似純合子PC缺乏癥。

2．實(shí)驗(yàn)室檢查：

PS:Ag：火箭電泳法或ELISA。

FPS：聚乙二醇(PEG)處理，沉淀；未經(jīng)PEG處理測(cè)定的即為T(mén)PS。

PS：C測(cè)定：發(fā)色底物法。

3．診斷：靜脈血栓史，陽(yáng)性家族史，F(xiàn)PS，PS:C,和TPS降低。分型：

I型：PS:C(PS),游離PS:Ag(FPS),及總PS:Ag(TPS)均降低。

IIa型：TPS正常，F(xiàn)PS和PS:C降低；

IIb型：TPS,FPS均正常，PS：C降低。

4．鑒別診斷：獲得性PS缺乏(口服避孕藥，雌激素，抗凝藥)，嚴(yán)重肝臟病，

DIC，HIV，妊娠，新生兒。

5．治療：PC濃縮物；妊娠，分娩前后用肝素或低分子肝素預(yù)防血栓的發(fā)生。口服抗凝劑可誘發(fā)皮膚出血性壞死。易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)4.活化蛋白C抵抗癥活化蛋白C抵抗癥(APC-R)為常染色體顯性遺傳，分純合子和雜合子型，部分還可并存于蛋白C缺陷癥者。臨床表現(xiàn)以深靜脈血栓形成為主，首次發(fā)病在18~53歲，在妊娠合并血栓形成的患者中，APC抵抗癥有較高的發(fā)生率，可達(dá)60%。存在APC抵抗的患者。如其他基因或危險(xiǎn)因子存在，可不發(fā)生血栓形成，患者APC抵抗試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)PulmonaryThromboembolismDeepVeinThrombosis靜脈血栓栓塞(VTE)易栓癥的檢驗(yàn)AcuteDVTVenogram易栓癥的檢驗(yàn)靜脈弁血流Free-FloatingThrombusEasyIsolation!FloatingThrombusHighRiskofPE！ObstructiveThrombusBloodFlowAdhesionofthrombustovenouswall(obstructive)Mainsymptomisinleg.易栓癥的檢驗(yàn)VTE的遺傳性危險(xiǎn)因素高加索人群中，最常見(jiàn)的遺傳性危險(xiǎn)因素為：三種抗凝蛋白缺乏：

蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏

VTE患者中的檢出率10~15%。兩種基因突變:

因子VLeiden突變凝血酶原G20210A突變

VTE患者中的檢出率>50%。易栓癥的檢驗(yàn)VTE遺傳性危險(xiǎn)因素抗凝蛋白缺乏其他/未明APC-R(Geneticdefect?)APC-R(FVLeiden)中國(guó)漢族人群高加索人群其他/未明抗凝蛋白缺乏易栓癥的檢驗(yàn)肺栓塞(PE)第三種引起死亡的心血管疾病，位于冠狀動(dòng)脈疾病和中風(fēng)之后西方國(guó)家導(dǎo)致死亡原因:產(chǎn)褥期手術(shù)后階段Bounameaux,2003易栓癥的檢驗(yàn)中國(guó)人群DVTandPE-1997-2000-376VTE外周DVT325DVT其他部位5PE40(26withDVT)PE尸檢6低于高加索人種84/100,000/年(Anderson1991)(LinHSetal,HongKongMedJ,2002,8,400-5)香港中國(guó)人VTE一年發(fā)病率每100,000人16.6Increasingactually?易栓癥的檢驗(yàn)PEinDVTpatients11.1–44.7%DVTinPEpatients42–66%>90%DVTinvolvelowerlimbs數(shù)據(jù)源于1741中國(guó)靜脈血栓患者BycourtesyofZhaoYongqiang,PUMCH,Beijing易栓癥的檢驗(yàn)DVT患者抗凝蛋白缺乏情況（趙永強(qiáng)）nDeficientproteinsATPCPSTotalChinaMainland(Bai,2000)875(5.7%)8(9.2%)13(14.9%)26(29.9%)Taiwan(Shen,1997)853(3.5%)16(18.8%)28(32.9%)47(55.3%)Hongkong(Liu,1994)525(9.6%)9(17.3%)10(19.2%)24(46.1%)Japan(Suehisa,20011132(1.8%)9(8.0%)20(17.7%)31(27.4%)Europe(denHeijer,1996)26910(3.7%)15(5.6%)7(2.6%)32(11.9%)易栓癥的檢驗(yàn)高同型半胱氨酸血癥定義為高于對(duì)照組90*

或>95#百分位水平。DVT患者中高同型半胱氨酸血癥hyperhomocysteinemiaOddsRatioDVTControlChina(Qiu,2003)*15/69(21.7%)11/111(9.9%)2.5(Gao,2003)*21/33(63.6%)4/33(12.1%)9.5Holland(denHeijer,1996)#28/269(10.4%)13/269(4.8%)2.5易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)(二)實(shí)驗(yàn)室診斷與監(jiān)測(cè)易栓癥的檢驗(yàn)1.遺傳性易栓癥檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)

2.易栓癥治療與實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)易栓癥的檢驗(yàn)遺傳性易栓癥

目標(biāo)INR2.5推薦

抗磷脂綜合征(APL)+VTE/PE(A級(jí)，1b度)

目標(biāo)INR2.5

如INR2.0～3.0仍復(fù)發(fā)→INR3.5易栓癥的檢驗(yàn)(1)下肢深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）肝素能降低致命性PE和DVT復(fù)發(fā)率。LMWH與肝素同樣有效。測(cè)APTT，調(diào)整劑量→2~4h，重復(fù)APTT。PE先溶栓，然后肝素。易栓癥的檢驗(yàn)肝素治療劑量的監(jiān)測(cè)普通肝素：APTT目標(biāo)值為正常APTT的1.5～2.5倍為安全性和有效性范圍。LMWH：APTT不敏感，不能用于劑量的監(jiān)測(cè)。

易栓癥的檢驗(yàn)溶栓治療動(dòng)脈血栓：6小時(shí)內(nèi)可采用。靜脈血栓：一般不主張溶栓。溶栓治療后6~12h檢測(cè)凝血酶時(shí)間，控制在治療前1.5倍為宜。易栓癥的檢驗(yàn)3.D-二聚體用于DVT/PE易栓癥的檢驗(yàn)?血栓栓塞病因?qū)W縱向調(diào)查?(LITE)研究DD(ELISA)基線與VT發(fā)病率的相關(guān)性?Cushman,Blood,2003,101,124321,690人(普通人群)1987-1993登記隨訪:8years963:基線DDVT:307NoVT:616易栓癥的檢驗(yàn)1-DVTandPE:一種血栓形成過(guò)程的兩種狀態(tài)=VTE2-

非侵襲性診斷工具的發(fā)展:-靜脈壓迫超聲CUS-

DD3-

臨床可疑指標(biāo)

80%可疑患者沒(méi)有4-

高效、無(wú)侵襲性、確證的結(jié)果研究近10年DVT/PE診斷方法進(jìn)展易栓癥的檢驗(yàn)用敏感、可靠和臨床有效的方法解釋DDDD>500ng/ml

進(jìn)一步觀察

DVT/PEDICcancersepsiselderly,炎癥,外科手術(shù)后…

OACefficacy500ng/ml………….排除VTE界值(0.5μg/ml)易栓癥的檢驗(yàn)臨床可能性:臨床評(píng)分低中高ELISAD-dimer或低敏感D-dimer陽(yáng)性CUS無(wú)DVTnoRx

DVTRxELISAD-dimer陽(yáng)性CUS陰性noRxCUS無(wú)DVT靜脈造影Perrier,Lancet,1999,353,190Bounameaux,Hematol.J,2003,4,97DD在DVT

診斷中的判定規(guī)則CUS:壓迫超聲Perone,AmJMed,2001,110,33Rx:抗凝劑治療Positive:>500ng/ml易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)臨床可能性:臨床評(píng)分低中高ELISAD-dimerorlesssensitiveD-dimerELISAD-dimerpositiveCUSnegativenoRxpositiveCUSnoDVTV/Qscan或螺旋CTDVTRx如果可能性高行血管造影術(shù)CUSPerrier,Lancet,1999,353,190Bounameaux,Hematol.J,2003,4,97DD在PE

診斷中的判定規(guī)則Positive:>500ng/mlCUS:壓迫超聲Rx:anticoagulanttreatmentV/Qscan肺掃描通氣

–灌注系數(shù)易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)DD檢測(cè)對(duì)于DVT患者排除PE是安全的LeGaletal.ArchInternMed.2006;166:176-801721例可疑PE患者：2項(xiàng)前瞻性多中心研究 Perrieretal.AmJMed.2004;116:291-9 Perrieretal.NEJMed.2005;352:1760-8

DD<500ng/ml

3個(gè)月隨訪DD陰性血栓形成患者無(wú)OAT需結(jié)合其他檢測(cè)排除PE

敏感性,%(95%CI)特異性，％（95%CI)先前VTEn=308無(wú)明顯VTEn=141149(15.9%)462(32.7%)

p<0.001

0/450/4413.16.3100(97-100)100(99-100)27(21-33)41(38-44)但是,如果先前有TE，DD結(jié)果是陰性的人群數(shù)量較少易栓癥的檢驗(yàn)如今,?VTE診斷方法正趨于簡(jiǎn)單化

?(對(duì)策:DD唯一標(biāo)準(zhǔn))PE診斷是?

過(guò)渡

?,歸因于:

更好的臨床可能性判定方法:臨床評(píng)分

成像手段的進(jìn)展DD檢測(cè)的進(jìn)展

檢測(cè)質(zhì)量,ELISA法或STALiatest檢測(cè)法

了結(jié)檢測(cè)的臨床標(biāo)準(zhǔn)

新用途: -VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的鑒定 -大約25%在DD<500ng/ml

可以安全阻斷抗凝Bounameauxetal,CurrOpinHematol,2006,13,344-50Perrieretal,NEJM,2005,352,1760-8Bossonetal,JThrombHaemost,2005,3,93-9易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)易栓癥的檢驗(yàn)病例1、遺傳性抗凝血酶缺乏癥（I型）家系

先證者，男，45歲，反復(fù)雙下肢腫痛，活動(dòng)受限。多普勒彩色超聲：左髂V、雙下肢V血栓。實(shí)驗(yàn)室檢查:PC；PS；Fg正常范圍。

AT：A(%)AT：Ag(mg/L)先證者4597母親4296弟弟43109姨母46114姨表妹47121參考值80～120215～360其他家系成員AT：A和AT：Ag均在正常值范圍內(nèi)。

AT基因外顯子59833T→A無(wú)義突變→

Tyr363Stop(中華血液學(xué)雜志，2006，27：9，598）易栓癥的檢驗(yàn)

病例2、遺傳性蛋白S缺陷癥家系先證者，女，18歲，腹部陣發(fā)性絞痛，臍周壓痛。多普勒彩色超聲：腸系膜靜脈血流信號(hào)減弱，疑腸系膜靜脈血栓。腹CT檢查：腸系膜靜脈血栓形成。實(shí)驗(yàn)室檢查:：PT12s，APTT33sFIB3g/L，

PC99%，F(xiàn)PS20%。

其他家系成員中有2人FPS降低。

易栓癥的檢驗(yàn)

二、抗磷脂綜合征(APS)

易栓癥的檢驗(yàn)

Harris(1985年)描述的一組以反復(fù)動(dòng)、靜脈血栓或習(xí)慣性流產(chǎn)，及/或血小板減少為主要臨床表現(xiàn)，伴患者血清中持續(xù)性抗磷脂抗體(APL/aPL)陽(yáng)性的綜合征。目前定義：APS是以動(dòng)脈或靜脈血栓及/或妊娠并發(fā)征為主要臨床表現(xiàn)，且患者血漿中存在APL的綜合征。屬非炎癥性自身免疫疾病。

血栓是最突出的臨床表現(xiàn),亦稱“抗磷脂抗體血栓綜合征(APL-T)”,是目前公認(rèn)獲得性血栓的主要原因。易栓癥的檢驗(yàn)狼瘡抗凝物質(zhì)(LA)

1952年Conley和

Hartmann：SLE患者血清中存在延長(zhǎng)依賴磷脂的凝血試驗(yàn)的免疫球蛋白。

LA也可見(jiàn)于其他免疫性疾病，腫瘤，淋巴增生性疾病，感染，藥物，甚至健康人，“狼瘡樣抗凝物”。

LA通過(guò)結(jié)合蛋白－磷脂復(fù)合物及抑制磷脂表面發(fā)生凝血反應(yīng)干擾依賴磷脂的凝血過(guò)程起抗凝作用。由于凝血與抗凝過(guò)程均依賴磷脂的參與，因此，LA在體外產(chǎn)生抗凝效應(yīng);而在體內(nèi)可抑制凝血過(guò)程促進(jìn)血栓的形成。

LA并不直接抑制特異性凝血因子的活性，因此雖然體外試驗(yàn)中延長(zhǎng)凝血時(shí)間，但LA陽(yáng)性的患者臨床很少出血，卻往往合并血栓。易栓癥的檢驗(yàn)抗心磷脂抗體(ACL)

1983年Harris等和Coworkers發(fā)現(xiàn)某些無(wú)梅毒感染患者血清中有與磷脂起反應(yīng)的抗體，引起假陽(yáng)性反應(yīng)，證明人體內(nèi)存在抗心磷脂抗體(ACL/aCL)。此后發(fā)現(xiàn)不僅在狼瘡，也存在于非狼瘡患者中，且伴有動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞，反復(fù)流產(chǎn)以及血小板減少，稱之為“抗磷脂綜合征”。

易栓癥的檢驗(yàn)(一)APS發(fā)病情況

多發(fā)生于年輕女性。多系統(tǒng)受累;癥狀復(fù)雜。涉及多學(xué)科（風(fēng)濕、血液、婦產(chǎn)、神經(jīng)、心血管、皮膚等科）的疾病，易漏診與誤診。應(yīng)提高對(duì)APS的認(rèn)識(shí)與診斷水平。易栓癥的檢驗(yàn)(二)APS的臨床癥狀

臨床癥狀取決于受累的血管種類、部位、大小及血栓形成的急慢性過(guò)程。

1.血栓栓塞靜脈反復(fù)下肢深靜脈血栓（DVT）是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)(25%-59%)，肺栓塞（PVE,50%)，也累及腎臟、肝臟、視網(wǎng)膜靜脈及腹部、盆腔、胸腔靜脈。動(dòng)脈約28%，引起相應(yīng)的癥狀，50%以上腦梗塞、腦卒中，冠狀動(dòng)脈為23%（心肌梗死，缺血）。

易栓癥的檢驗(yàn)

2.產(chǎn)科病變胎盤(pán)血管血栓導(dǎo)致胎盤(pán)功能不全，引起習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，窘迫、死胎。持續(xù)性LA，ACA陽(yáng)性與流產(chǎn)有明確的關(guān)系，5%-38%習(xí)慣性流產(chǎn)者APA(+)，正常妊娠婦女0.5%-2%陽(yáng)性。高滴度,持續(xù)超過(guò)3-4個(gè)月常發(fā)生早妊期自發(fā)性流產(chǎn)，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，先兆子癇，早產(chǎn)，死胎。易栓癥的檢驗(yàn)

3.血小板減少多呈周期性，急性發(fā)作，約40%~50%APS患者血小板減少。

4.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):腦卒中、短暫腦缺血。

5.皮膚表現(xiàn)。

6.心臟瓣膜疾病。易栓癥的檢驗(yàn)(三)APS的診斷與分型

第八屆國(guó)際抗磷脂抗體綜合征專題會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)具有至少下列一種臨床表現(xiàn)