最新研究表明α-亞麻酸能延長(zhǎng)肌萎縮側(cè)索硬化患者的生存期。文中圍繞α-亞麻酸在肌萎縮側(cè)索硬化中通過不同的作用機(jī)制來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用等方面作一肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)又稱LouGehri吞咽和呼吸功能[1]。該病的全球患病率約4.42/100000,全球發(fā)病率約1.59/100000[2],患者的平均預(yù)期壽命約為2~5年[3]。ALS分為散發(fā)性和家族性兩種形式，其中散發(fā)性占比為90%~95%[2],散發(fā)性ALS可能與炎癥、氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性有關(guān)。家族性ALS多與21號(hào)染色體上的銅(鋅)超氧化物歧化酶1(superoxidedismutase1,SOD1)基因有關(guān)[4],此外，在線療方法是對(duì)癥治療，利魯唑和依達(dá)拉奉是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局DrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)的兩種可延緩疾病進(jìn)展且推遲患者氣管切開時(shí)間的藥物[6]。最近研究發(fā)現(xiàn)反義寡核苷酸療法可介導(dǎo)SOD1信使核糖核酸的降解，從而減少SOD1蛋白質(zhì)的合成，在ALS患者的治療中有一定的效果[7]。的生存期[8]。最新研究表明α-亞麻酸(a-linolenicacid)能延長(zhǎng)ALS患者的生存期[9]。現(xiàn)圍繞a-亞麻酸在ALS中通過不同的機(jī)制來發(fā)揮神經(jīng)保我們以“肌萎縮側(cè)索硬化和(或)a-亞麻酸”“神經(jīng)退行性疾病和(或)多不飽和脂肪酸”“肌萎縮側(cè)索硬化和(或)多不飽和脂肪酸”為中文關(guān)鍵詞，以(“amyotrophiclateralsclerosis”or“neurodegenerativedisorALS)AND(a-linolenicacid*ORpolyunsaturatedfattyPubMed、WebofScience、GoogleScholar數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索國(guó)內(nèi)外在2023年11月1日之前發(fā)表的文獻(xiàn)，優(yōu)先下載和閱讀近10年的文獻(xiàn)，同時(shí)閱讀有價(jià)值的參考文一、a-亞麻酸概論a-亞麻酸是由18個(gè)碳原子和3個(gè)順式雙鍵組成的羧酸，屬于人體必需的不飽和脂肪酸(polyunsaturatedfatty成不飽和脂肪酸，只能通過飲食獲得，在常見的食酸含量最高[10]。a-亞麻酸是一種重要的w-3多不飽和脂肪酸(omega-3polyunsaturatedfattyacid,w-3PUFA),在人體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic1.抗氧化作用：α-亞麻酸能改變氧化應(yīng)激(oxidativestress)及細(xì)胞膜3.神經(jīng)保護(hù)作用：α-亞麻酸可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化及神經(jīng)突的生長(zhǎng)酸釋放等作用[12]。1.抑制炎性反應(yīng)：炎癥在ALS發(fā)病及其疾病進(jìn)展中起到重要作用[13]。Fiala等[14]發(fā)現(xiàn)ALS患者脊髓灰質(zhì)中有T細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，白質(zhì)中有巨LS患者脊髓中的免疫細(xì)胞，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ALS患者血清白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10、腫瘤壞死因子-a水平升高，小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞補(bǔ)體通路激活，證實(shí)了炎癥在ALS患者中的作用[15-16]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，a-亞麻酸在抑制神經(jīng)炎癥方面具有積極的作用[17-22]。Bittner等[17]研究結(jié)果表明，富含亞麻籽油的飲食可激活內(nèi)皮弱內(nèi)向整流鉀TWIK)相關(guān)鉀通道-1(TWIK-relatedpotassiumchannel-1,TREK1鞘，進(jìn)而達(dá)到抑制炎癥、保護(hù)神經(jīng)的作用。另有研究結(jié)果證明ALS患者和ALSLS臨床前小鼠模型腰椎脊髓中的脂肪酸譜抗炎指數(shù)增加[18],這主要是通過抗炎的代謝產(chǎn)物，通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activatedreceptors),可下調(diào)核因子-kB(nuclearfactor-kB,NF-KB),預(yù)防炎癥和細(xì)胞凋亡[19]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)ALS患者血清中的含量[20];DHA可通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制降低花生四烯酸濃度，進(jìn)而達(dá)到抗炎作用[2并延長(zhǎng)ALS小鼠模型的存活期[22]。上述研究結(jié)果表明α-亞麻酸及其代謝產(chǎn)2.a-亞麻酸抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)：氧化應(yīng)激是神經(jīng)退行性疾病(如ALS)的主要致病機(jī)制之一[23],是由于活性氧(reactiveoxygenspecies)水平過高或抗氧化系統(tǒng)功能異常造成的[24]。在細(xì)胞內(nèi)，線粒體是氧化應(yīng)激機(jī)制的主要靶點(diǎn)，也是最大的活性氧產(chǎn)生者[25]。大腦消耗大量的氧氣，脂質(zhì)含量高，元膜富含PUFA,這些PUFA對(duì)活性氧高度敏感[26]。D′Amico等[27]對(duì)ALS多項(xiàng)研究結(jié)果表明a-亞麻酸具有抗氧化作用[28-32]。Feng等[28]甘肽的水平來減少氧化應(yīng)激，其能顯著增加核轉(zhuǎn)錄因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2(nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor退行性疾病中起抗氧化作用。同時(shí)有研究者發(fā)現(xiàn)w-3PUFA氧酶-1的表達(dá)來調(diào)節(jié)大腦中的氧化-抗氧化平衡[29]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)α-亞麻酸的分解代謝產(chǎn)物DHA經(jīng)歷脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生氧磷脂代謝物，如4-羥氧基己烯醛等[30],這些代謝物可能通過調(diào)節(jié)NF-kB、Nrf2等轉(zhuǎn)錄因子的活性來調(diào)節(jié)氧化細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而參與抗氧化反應(yīng)，起到神經(jīng)保護(hù)作用[31]。此外，DHA通過12-脂氧合酶催化成一種新型的促炎癥消退介質(zhì)——抗炎分解素(maresin1,MaR1),能以濃度依賴性方式抑制SOD1,通過減少活性氧的產(chǎn)生或減弱NF-kB活化，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用[32]。以上研究結(jié)果顯示，a-亞麻酸及其分解產(chǎn)物可能通過調(diào)節(jié)Nrf2、血紅素加氧酶-1、NF-kB、MaR1及一些抗腦組織具有顯著的谷氨酸儲(chǔ)存能力[33],大腦中轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸的方式是通過星形膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取大腦中大部分細(xì)胞外的谷氨酸[34],同時(shí)調(diào)酸一旦在谷氨酸能突觸釋放[35],就會(huì)通過幾種高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制于細(xì)胞外空元免受興奮性毒性的影響[33]。急、慢性神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的缺血缺氧性神經(jīng)元損傷都涉及谷氨酸，谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸受體在神經(jīng)元損傷中亦起主要作用[36]。有研究結(jié)果表明a-亞麻酸具有抑制谷氨酸釋放的作用[37-38]。a-亞麻酸可激活TREK-1,鉀通道的激活有望使膜超極化[37],從而減少谷氨酸和谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的興奮性毒性的釋放[38]。a-亞麻酸保護(hù)神經(jīng)元的作用機(jī)制可能還包括增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取能力、增加神經(jīng)元對(duì)谷氨酸興奮性毒性的抵抗能力[37]。但Grintal等[39]發(fā)現(xiàn)a-亞麻酸分解代謝產(chǎn)物DHA可降低谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白酸的攝取，從而導(dǎo)致興奮性神經(jīng)毒性的發(fā)生。上述研常發(fā)育至關(guān)重要[40]。神經(jīng)生長(zhǎng)突是神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)中起關(guān)鍵作用的結(jié)構(gòu)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)緩慢的神經(jīng)退行性過程伴隨著神經(jīng)突的顯著損傷[41],而PUFA在各多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)a-亞麻酸具有促進(jìn)神經(jīng)元分化及神經(jīng)突的生長(zhǎng)的作用[42-49]。早期的研究發(fā)現(xiàn)在大鼠脊髓外側(cè)半切術(shù)后，注和少突膠質(zhì)細(xì)胞存活率[43]。其次，PUFA可在發(fā)育階段增加神經(jīng)突的生長(zhǎng)，特別是DHA,在衰老組織中的作用最為突出[41],進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)DHA衍生的脂質(zhì)介質(zhì)神經(jīng)保護(hù)素D1可促進(jìn)炎癥消退并加速神經(jīng)元分化[44]。同年Lim等 PA都以相似的程度增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞的分化[46],在調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞中的作用可能是基于它們?cè)趬A性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子中各自作用之間的微妙平衡[47]。然而，它們對(duì)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)錄因子具有不同的影響，EPA可顯著并增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖)。此外，EPA也顯著增加了Hes1的抑制劑——Hes6,Hes6可通過與Hes1激活競(jìng)爭(zhēng)并促進(jìn)Hes1的蛋白水解降解，在神經(jīng)發(fā)生中形成正反饋回路，以促進(jìn)神經(jīng)元分化[47]。最近研究結(jié)果表明，EPA能夠改變腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因的甲基化和羥甲基化水平(這兩個(gè)基因都參與神經(jīng)元分化和存活),以降低神經(jīng)毒素——6-近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，膳食攝入a-亞麻酸可能延長(zhǎng)ALS患者的生存期[9]。當(dāng)ALS患者臨床癥狀出現(xiàn)后，大多數(shù)是呈進(jìn)行性惡化，并沒有緩解的過程[1]。分化及神經(jīng)突的生長(zhǎng)等機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[12],進(jìn)而有利于ALS患者的預(yù)后，這說明它有望成為一種潛在的治療方法[46]。早期一項(xiàng)大型隨訪共記錄995例ALS患者，結(jié)果表明膳食中總w-3PUFA和α-亞麻酸攝入量較高的個(gè)體患PUFA的食物可能有助于預(yù)防或延緩ALS的發(fā)作[49]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)0'Rei1ly等[50]對(duì)5個(gè)大型前瞻性隊(duì)列的匯總分析結(jié)果顯示，診斷前a-亞麻酸的血漿水平與ALS之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。最這可能對(duì)ALS患者的疾病進(jìn)展有有利的影響[9]。目前對(duì)于膳食a-亞麻酸治療ALS患者的臨床試驗(yàn)較少，但通過以上臨床試驗(yàn)結(jié)果表明α-亞麻酸可能會(huì)降國(guó)內(nèi)外動(dòng)物試驗(yàn)及少量的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)a-亞麻酸可延長(zhǎng)ALS患者的生存-亞麻酸對(duì)ALS具體的作用機(jī)制及療效尚需要大量的臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)進(jìn)[1]陳璐，樊東升.肌萎縮側(cè)索硬化癥的自然病史和臨床特征[J].中華內(nèi)科雜志，2014,53(9):752-754.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2014.09.020.ChenL,FanDS.[2]IlievaH,VullagantiM,KwanJ.Advancesinmolecularpathology,diagnosis,andtreatmentofamyotrophiclateralsclerosis[J].BMJ,2023,383:e075037.DOI:10.1136/bmj-2023-075037.[3]HuliszD.Amyotrophi[J].AmJManagCar[4]PhilipsT,Robberechtsclerosis:roleofglialaetNeurol,2011,10(3):253-263.DOI:10.1016/S1474-4422(11)70015-[5]李曉光，劉明生，崔麗英.應(yīng)關(guān)注基因檢測(cè)對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化臨床實(shí)踐的重要性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2023,103(39):3071-3076.DOI:10.3760/cma.bepaidtotheimportanceofgenetictestinginclinicalpracticeofamyotrophiclateralsclerosis[J].N71-3076.DOI:10.3760/112137-20230516-00796.[6]KioutchoukovaIP,Fostererapeutics[J].MedDiscov,2023,2(8):1059.[7]馬志，趙慧慧，牛琦.肌萎縮側(cè)索硬化基因治療研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)科雜志，2022,55(3):260-265.DOI:10.3760/113694-20210826-00590.MaZ,ZhaoHH,NiuYyotrophiclateralsclerosis[J].ChinJNeurol,2022,5DOI:10.3760/113694-20210826-00590.[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌萎縮側(cè)索硬化協(xié)作組.肌萎縮側(cè)索硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)2022[J].中華神經(jīng)科雜志，2022,55(6):581-588.DOI:10.3760/113694-20211212-00877.AmyotrophicLateralSclerosisCollaborationGroupofChinesefordiagnosisandtreatmentofamyotrophiclateralsclerosis2022ChinJNeurol,2022,55(6):581-588.DOI:10.3760/113694-[9]BjornevikK,CorteseM,FurtadoJD,etal.AssociationofpolyunsaturatedfattyacidsandclinicalposthocanalysisoftheEMPOWERTrial[J].Neurology,202690-e698.DOI:10.1212/WNL.O00000000O207485.[10]MajouD.Evolutionofthehumanbrain:thekeyrolesofDHA(w-3fattyacid)and△6-desaturasegene[J].OCL,2018,25(4):A401.DOI:10.1051/ocl/2017059.edbloodcellsandplasmaandDHAstatus[J].FoodFu[12]YuanQ,XieF,HuangW,etal.Thereviewofalpid:Sources,metabolism,andpharmacology[J].Phytother[13]ThonhoffJR,SimpsonEP,AppelSH.Neuroinflammatorymechanismsinamyotrophiclateralsclerosispathogenesis2018,31(5):635-639.DOI:10.1097/WCO.O000000000000599.[14]FialaM,ChattopadhayMintheserumandinspinalcordCD8andmJNeuroinflammation,2010,7:76.DOI:10.1186/1742-2094-7-76.[15]StaM,Sylva-SteenlandRM,CasulaM,etal.Innaimmunityinamyotrophiclateralsclerosis:evDis,2011,42(3):211-220.DOI:10.1016tokinesareelevatedinALS[J].FrontNeurol,2020,11:552295.DOI:dpotassiumchannel-1(otheCNS[J].NatMed,2013,19(9):1161-1165.DOI:10.1038/nm.3303.[18]TorresP,CacabelosD,PairadaJ,etal.Gender-specifcialeffectsofdocosahexaenoicaciddiet17(1):269-281.DOI:10.1007/s13311[19]SerhanCN,KrishnamoorthyS,Recchiutim,2011,11(6):629-647.DOI:10.2174/1568026611109060629.[20]IlzeckaJ.ProstaglandinE2isclerosispatients[J].ActaNeurol[21]JaudszusA,GruenM,WatzlB,etal.EvalndT-helpercells[J].JLipidRes,2013[22]LimaIV,BastosLF,Limbor?o-FilhoM,etal.Rdinsinneuroinflammatoryandneurodegenerativediseases[J].Mediatnflamm,2012,2012:946813.DOI:10.1155/2012/946813.[23]CacabelosD,AyalarophiclateralsclerosismodelmolMed,2014,16(4):669-685.DOI:10.1007/s12017-014-8317-7.[24]ChiurchiùV,OrlacchioA,MaccarroneM,etal.Ismodulationofoxidativestressananswer?Thestateoftheartofredoxtherapeutic 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