關于抗腫瘤藥物不良反應及處理概述抗腫瘤藥物毒副作用的分類

按時間分類：近期毒性反應、遠期毒性反應

近期毒性反應一般指發生于給藥后4周之內出現的毒性反應，進一步又可分為：局部反應和全身反應。第2頁,共88頁，2024年2月25日，星期天局部反應局部刺激性主要表現為血管外滲漏和化學性靜脈炎，抗腫瘤藥物滲漏后可局部應用相關解毒劑緩解疼痛，避免潰瘍形成，促進損傷的恢復。化學性靜脈炎的治療，目前尚無有效的方法，主要依靠預防。根據靜脈炎的臨床表現可分為三類：

紅熱型：沿靜脈血管走向區域發熱、腫脹及疼痛；栓塞型：沿靜脈走向處變硬，呈條索狀硬結；外觀皮膚有色素沉著；血流不暢伴疼痛；壞死型：沿靜脈穿刺部位疼痛加劇，皮膚發黑壞死，

甚至深達肌層。第3頁,共88頁，2024年2月25日，星期天化療外滲漏和化學性靜脈炎預防措施：用藥前仔細觀察注射部位的組織完整性及其狀態；注藥前先向血管內注入5~10ml生理鹽水，以確保靜脈血管通暢；應選擇前臂最容易穿刺的大靜脈，切勿靠近肌腱、韌帶和關節，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小時內被穿刺過的靜脈穿刺點遠端避免再次穿刺化療；注射化療藥物時應注意觀察注射部位有無紅斑、水腫或疼痛第4頁,共88頁，2024年2月25日，星期天立即停止注射，制動并保留注射針頭盡量回抽殘留藥物可在滲漏部位皮下多點注射止痛藥物、相應解毒劑，避免局部按壓注入皮質激素，并拔掉針頭據所用抗癌藥物進行冷敷或熱敷密切觀察及隨訪，出現潰瘍時應考慮手術治療疼痛劇烈者可用2%利多卡因局封，可反復多次直至疼痛消失抬高患肢

化療藥物外滲后的處理步驟物理治療、中醫藥治療、功能鍛煉第5頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物外滲后解毒劑的應用藥物解毒劑使用方法解毒機制氮芥10%硫代硫酸鈉4ml局部皮下或皮內注射通過堿化作用使之失活絲裂霉素放線菌素D10%硫代硫酸鈉4ml維生素C1ml（50mg/ml）局部皮下或皮內注射靜注直接滅活直接滅活阿霉素氫化考的松50~100mg局部皮下或皮內注射減輕炎癥反應8.4%碳酸氫鈉5mg靜注降低與DNA的結合力二甲基亞砜+維生素E外涂清除自由基去甲腎上腺素10mg皮內注射通過β2受體防止ADM毒性長春堿類透明質酸酶1ml皮下注射稀釋抗癌藥物生理鹽水1ml皮下注射稀釋抗癌藥物氫化考的松25mg皮下注射減輕炎癥反應順鉑10%硫代硫酸鈉5~10ml局部注射通過堿化作用使之失活足葉乙甙透明質酸酶1~2ml局部注射稀釋抗癌藥物第6頁,共88頁，2024年2月25日，星期天過敏反應-概述過敏反應不少見，實際發生率在5%以上；很多藥物發生過敏反應的機制仍不明確；過敏反應可以分為局部和全身兩種

局部變態反應為沿靜脈出現的風團、蕁麻疹或紅斑，于ADM、EPI等給藥時較常見。如靜脈使用氫考或NS后仍可繼續給藥，但宜慢速；

全身變態反應多見于用藥后前15分鐘出現的癥狀或體征，如表現為顏面發紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺，患者可有搔癢、胸悶、言語困難、惡心、失聽、眩暈、寒顫、腹痛、排便感及焦慮，部分患者可意識喪失、大小便失禁，需立即停藥并及時處理第7頁,共88頁，2024年2月25日，星期天常見引起過敏反應的抗腫瘤藥物藥物發生率反應類型臨床表現順鉑5%以下Ⅰ型發熱、瘙癢、咳喘、呼吸困難、出汗、眼瞼腫脹、支氣管痙攣、蕁麻疹、血壓下降氨甲喋呤高劑量時發生率較高Ⅰ型，偶有Ⅲ型Ⅲ型出現肺損傷表現，多是由于長期反復使用，導致機體產生相應的抗體（主要是IgE）阿糖胞苷有報道單用時可達33%Ⅳ型長期應用易出現，用后數小時出現發熱、倦怠感、骨關節疼痛、皮疹、結膜充血VP-161%~3%Ⅰ型呼吸困難、胸悶、血壓下降、意識障礙、皮疹博萊霉素10%Ⅰ型皮疹、瘙癢、呼吸困難、咳嗽，可能與機體內在性游離發熱物質增多或組胺增多有關L－門冬酰胺酶6%~43%Ⅰ型蕁麻疹、呼吸困難、血壓下降、喉頭痙攣、喘鳴等，發生機制與抗體有關紫杉類輕癥約40%，重癥約2%Ⅰ型呼吸困難、喉頭痙攣、血管性水腫、蕁麻疹、面部潮紅等，與血漿游離組胺或賦形劑有關

第8頁,共88頁，2024年2月25日，星期天化療藥物過敏反應及處理原則對于過敏反應發生率較高，程度較嚴重的化療藥物需要采取預處理措施。如應用紫杉醇前給予皮質激素、苯海拉明及西米替丁處理、應用BLM前給予激素和NSAID、L－ASP應用前皮試等；局部蕁麻疹并非停藥指征，但需要嚴密觀察或治療好轉后繼續用藥；如有全身過敏表現，應立即停藥，聯合應用H1、2-受體拮抗劑，并根據病情變化適當應用糖皮質激素、升壓藥（腎上腺素）或支氣管擴張藥。第9頁,共88頁，2024年2月25日，星期天胃腸道反應食欲不振惡心和嘔吐(chemotherapyinducednauseaandvomitting，CINV)，抗腫瘤藥物最常見的毒性反應腹瀉粘膜炎便秘

第10頁,共88頁，2024年2月25日，星期天化療導致的惡心嘔吐的病理生理學第11頁,共88頁，2024年2月25日，星期天預期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發性嘔吐

Delayed化療24hours具有中高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續3天CINV類型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化療導致的惡心嘔吐第12頁,共88頁，2024年2月25日，星期天影響嘔吐的因素化療藥物種類、劑量、給藥途徑和方法既往化療史性別：女性病人嘔吐重年齡：年輕人嘔吐重兒童和老年人嘔吐輕飲酒量：常大量飲酒者嘔吐輕第13頁,共88頁，2024年2月25日，星期天2004年意大利佩魯賈會議達成共識

確立4個致吐風險等級先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風險等級患者嘔吐發生風險HIGH(高度致吐風險)>90%MODERATE(中度致吐風險)30-90%LOW(輕度致吐風險)10-30%MINIMAL(輕微致吐風險)<10%第14頁,共88頁，2024年2月25日，星期天HIGH(高度致吐風險)MODERATE(中度致吐風險)AC方案(蒽環類+環磷酰胺)順鉑≥50mg/m2環磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)鏈脲霉素順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康長春瑞濱(口服)阿霉素表阿霉素環磷酰胺≤1500mg/m2環磷酰胺(口服)異環磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15萬U/m2三氧化二砷苯達莫司汀柔紅霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊達比星伊馬替尼(口服)放線菌素D美法侖>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2第15頁,共88頁，2024年2月25日，星期天LOW(輕度致吐風險)MINIMAL(輕微致吐風險)紫杉醇多西他賽(iv&口服)吉西他濱卡培他濱培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質體貝沙羅汀米托蒽醌尼羅替尼紫杉醇-白蛋白納米粒VorinostatIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達沙替尼厄洛替尼長春堿長春新堿長春瑞濱美法侖(口服低劑量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羥基脲(口服)博來霉素α-干擾素奈拉濱氟達拉濱克拉屈濱地西他濱來那度胺噴司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鳥嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亞胺門冬酰胺酶硼替佐米第16頁,共88頁，2024年2月25日，星期天止吐藥物分類通過阻斷介導嘔吐的神經遞質而發揮止吐作用，可分為：多巴胺受體拮抗劑皮質類固醇苯二氮卓類大麻類抗膽堿能藥和抗組胺藥5-HT3受體拮抗劑NK-1(P物質)受體拮抗劑第17頁,共88頁，2024年2月25日，星期天化療腸細胞受損傷5－HT釋放肝門靜脈（5－HT3受體）迷走神經（5－HT3受體）

CTZ嘔吐中樞嘔吐外周中樞XX5-HT3受體拮抗劑的作用位點第18頁,共88頁，2024年2月25日，星期天5-HT3受體拮抗劑止吐機理5-HT3受體拮抗劑高選擇的與5-HT3受體相結合5-TH3受體拮抗劑不與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒覃鹼受體及組織胺H1

受體均無結合第19頁,共88頁，2024年2月25日，星期天5-HT3受體拮抗劑分代英文名通用中文名（商品名）研發與上市公司首次上市時間上市國家國內上市時間第一代短效5-HT3受體拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊(樞復寧)葛蘭素史克1991英美1995Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)羅氏1994美國1996Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)諾華1992瑞士1997Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)日本吉富制藥1995日本1998Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)日本山之內1996日本2003Dolasetron多拉司瓊法國sanofi-aventis公司1997澳大利亞、美國無第二代長效5-HT3受體拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊瑞士HelsinnHealthcare2003美國2008目前FDA批準上市的產品有4個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊第20頁,共88頁，2024年2月25日，星期天恩丹西酮格拉司瓊托烷司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊多拉司瓊Palonosetron帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點第一代5-HT3受體拮抗劑的特點：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時肝腎功能異常不必調整劑量個體差異大,建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑:48%-73%中致吐性抗癌藥物:60%-85％對遲發性嘔吐控制不佳:CR率:28%

對預期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用:

頭暈/頭痛,腹部不適,便秘,嗜睡,腹瀉,

偶有轉氨酶升高CR:無嘔吐和沒有明顯的惡心第21頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第二代5-HT3受體拮抗劑第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優于第一代拮抗劑對中致吐性抗癌藥物所致遲發性嘔吐的控制率明顯優于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準的適應癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發性嘔吐第22頁,共88頁，2024年2月25日，星期天阿瑞吡坦；Aprepitant；

止敏吐?阻滯NK-1受體發揮作用，止吐機制與其他藥物互補聯合5HT3,DXM顯著抑制急性、延遲性嘔吐FDA批準3天給藥注意藥物相互作用： 抑制CYP3A4，誘導CYP2C9

尚無化療藥相互作用數據 非化療藥： 誘導華法令代謝，INR值下降 增加DXM的AUCS

增加咪達唑侖AUC第23頁,共88頁，2024年2月25日，星期天臨床止吐治療原則和選擇對輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠對高度致吐方案，需聯合使用止吐藥物聯合用藥時考慮不同作用方式的藥物選擇止吐藥物時應考慮病人的年齡及對此藥物的接受能力止吐藥物應在化、放療前合適時間預防性使用第24頁,共88頁，2024年2月25日，星期天對單日靜脈化療止吐治療的推薦致吐風險分類預防急性CINV（第1天化療前）預防延遲性CINV高度5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+阿瑞吡坦地塞米松d2.3+阿瑞吡坦d2.3中度AC5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+阿瑞吡坦阿瑞吡坦d2.3

非AC5-HT3受體拮抗劑+地塞米松5-HT3受體拮抗劑或地塞米松d2.3低度地塞米松或丙氯拉嗪無需預防措施輕微視情況需要無需預防措施第25頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物粘膜完整性破壞小腸吸收面積減少腸絨毛受損或剝脫腸粘膜萎縮、變短糖類等食物腸內發酵消化功能障礙腸內滲透壓增加吸收障礙細胞間質外液體滲透至腸腔腹瀉腸痙攣腸脹氣化療引起腹瀉的機制

發生率75%腹瀉第26頁,共88頁，2024年2月25日，星期天腹瀉的發生主要和氟尿嘧啶類藥物及伊立替康相關，隨著靶向藥物的廣泛應用，其相關性腹瀉也引起關注，如硼替佐米、伊馬替尼、舒尼替尼、吉非替尼等。5-FU導致腹瀉的危險因素包括：聯合亞葉酸，特別是高劑量亞葉酸（500mg/m2）；推注氟尿嘧啶叫持續滴注氟尿嘧啶略為明顯；DPD缺乏，導致的腹瀉往往是致死性，常伴有嚴重的黏膜炎和全血細胞減少。常規劑量的卡培他濱，腹瀉發生率在30%～40%，其中重度腹瀉發生機率為10%～20%。第27頁,共88頁，2024年2月25日，星期天伊立替康導致的延遲性腹瀉伊立替康應用后24小時發生的腹瀉，主要見于聯合化療，可發生在任何劑量水平；3周方案一般在應用后6～14天，2周方案中位時間為5天，主要和其代謝產物SN-38滅活減少相關。腹瀉的發生不可預測、無累積性、無法預防國內的文獻報告，2周方案3/4度腹瀉發生率為2.4～7.6%。可能和UGT1A1基因多態性相關，在高加索人群該基因28位點雜合子頻率高，而東亞人群野生基因型TA6/6分布頻率較高，可能是造成東亞人群腹瀉發生率較低的原因第28頁,共88頁，2024年2月25日，星期天一般腹瀉的處理原則每日超過5次或出現血性腹瀉時應立即停止化療并需要及時對癥治療；輕者停止化療或應用止瀉藥即可停止；腹瀉次數較多或年老體弱患者需要補充足夠的能量，持水及電解質平衡，尤其要防止低鉀的發生；大便培養陽性者應予抗感染治療，主要是針對大腸桿菌感染對于由5-Fu、CPT-11、HCPT、導致的腹瀉可能會引起嚴重的并發癥，應積極治療；其它化療藥物引起的腹瀉大多會自行緩解。第29頁,共88頁，2024年2月25日，星期天伊立替康導致的延遲性腹瀉處理原則大劑量洛哌丁胺治療：首次劑量4mg

，以后每2小時一次，一次2mg，維持12小時，最多48小時，夜間每4小時服4mg。重癥患者聯合生長抑素治療，奧曲肽100～150ugS.C.q8h或持續靜脈滴注（25～50ug/小時），劑量可以遞增至500ugq8h，直至腹瀉完全控制伴有重度中性粒白細胞減少癥的腹瀉預防性口服廣譜抗生素腹瀉伴發熱

抗生素+住院接受補液治療

洛哌丁胺治療后腹瀉持續時間超過48

小時抗生素+住院接受胃腸道外支持療法治療

需要靜脈內補液治療的重度腹瀉抗生素+住院接受補液治療

第30頁,共88頁，2024年2月25日，星期天接受化療后口腔炎的發生率約為40%。早期表現為輕度紅斑和水腫，嚴重的口腔炎可引起潰瘍、感染和出血，并且由于疼痛而影響進食。多在化療后5~14天出現，持續7~10天可愈合。以抗代謝與抗生素類藥物多見；首先見于頰黏膜和口唇交接處，對酸性刺激敏感為早期線索；易繼發真菌感染。●向患者介紹有關口腔衛生及護理的常識，每天觀察患者口腔內感覺及味覺有無變化；●保持口腔衛生，用軟牙刷刷牙，選用非刺激性潔牙劑；●進食后30分鐘用復方硼酸溶液、3%碳酸氫鈉或

3%雙氧水含漱；●忌煙酒、避免食用過熱、過涼、辛辣、粗糙的刺激性食物。預防措施化療后口腔炎口腔黏膜炎的防治第31頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共88頁，2024年2月25日，星期天口腔炎護理措施

用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、慶大霉素16萬U的生理鹽水進食前含漱，每次10~15ml，在口內保留0.5~1分鐘，每天2~3次，可減輕吞咽或咀嚼時的疼痛，降低感染發生的機會，有利于粘膜上皮的修復；若疑有霉菌感染則應予5%碳酸氫鈉或制霉菌素漱口；若疑有厭氧菌感染可用3%雙氧水含漱；進食對口腔粘膜刺激性低、胃腸道易于消化吸收并富含維生素、高蛋白的流質飲食，以促進促進粘膜組織增生，加速潰瘍愈合；口腔潰瘍出血嚴重者可用G-CSF或GM-CSF口含及錫類散等外敷治療。第33頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

臨床最常見引起便秘的藥物是長春堿類和止吐藥物尤其是5-HT3受體拮抗劑。其他因素包括：腫瘤腸道內、外梗阻、飲食因素、長期臥床等。●多食富含纖維性食物，有助于軟化糞便；●進行適當的運動，有助于胃腸道蠕動；●適當補充液體，防止嘔吐和腹瀉所導致的脫水；●對于有便秘史的患者應用長春堿類化療藥或/和合并應用5-HT3受體拮抗劑，可預防性應用糞便軟化劑或緩瀉劑，如酚酞、番瀉葉、開塞露等。

便秘的原因防治便秘的措施便秘原因及其處理第34頁,共88頁，2024年2月25日，星期天血液學毒性中性粒細胞減少血小板減少貧血

第35頁,共88頁，2024年2月25日，星期天概述由于各種血細胞的半壽期不同，最初常表現為白細胞特別是粒細胞的減少，其次是血小板減少，嚴重時血紅蛋白也降低；不同藥物對骨髓抑制出現的快慢、持續時間以及骨髓各系的抑制程度并不相同，如某些藥物主要引起血小板減少，如亞硝脲類、白消安、吉西他濱和卡鉑等僅有少數藥物沒有或輕微的骨髓抑制，包括皮質激素、BLM、L-ASP和VCR，IFN和TAM可引起輕度的白細胞減少第36頁,共88頁，2024年2月25日，星期天靶向藥物如伊馬替尼、舒尼替尼、索拉非尼、硼替佐米等可導致骨髓抑制，主要為輕-中度，個別患者可發生重度骨髓抑制。如舒尼替尼3/4度白細胞減少發生率為12%，索拉非尼為5%；既往有肝病、脾亢或過去曾行放化療患者更易引起骨髓抑制，核素內照射亦如此。化療藥物引起的骨髓抑制多于停藥后2-3周恢復，但是TSPA、亞硝脲類、MMC、Melphan則有蓄積性骨髓抑制作用，恢復需6周以上第37頁,共88頁，2024年2月25日，星期天中性粒細胞減少的處理原則

密切觀察白細胞減少的動態變化，定期檢測血像必要時給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）提升白細胞治療減少化療藥物劑量或者停藥注意預防感染措施；必要時給予抗生素發熱性中性粒細胞減少（Febrileneutropenia，FN）的處理：1.進入隔離病房或層流病房

2.進行血常規、胸片、血培養以及相關體液、分泌物培養，并進行藥敏實驗

3.應用G-CSF（5ug/kg）提升中性粒細胞治療

4.采用廣譜抗生素治療，待藥敏報告選擇敏感抗生素，注意機會性感染的發生

5.在后續療程減低化療藥物劑量或預防性應用G-CSF治療。第38頁,共88頁，2024年2月25日，星期天ASCO推薦G-CSF及GM-CSF應用指南適應證推薦首次預防性應用G-CSF（從化療第一周期開始）如：

1.預計化療方案有超過20%或者更高的機會發生FN.2.劑量強度的降低可能會影響長期的治療效果（生存/治愈）3.患者發生FN后導致嚴重并發癥或死亡的風險增加（如高齡、治療史、體力狀況差、感染）后續預防性應用G-CSF

（從發生FN后開始應用）如果劑量強度的降低可能會影響長期的治療效果（生存/治愈）治療已發生的FN聯合抗生素治療預后差的患者（例如：臟器感染、低血壓、菌血癥和嚴重并發癥）應用G-CSF增加劑量強度不推薦應用G-CSF使得耐受劑量密度化療對于N+的乳腺癌患者劑量密度TAC方案，在其他方案中不肯定和放療或者化療同時應用避免第39頁,共88頁，2024年2月25日，星期天G-CSF應用的劑量和時間非格司亭化療后導致的骨髓抑制，5ug/kg每天，皮下注射，直至中性粒細胞絕對計數2～3×109/ul或直至14天.聚乙二醇非格司亭每個化療周期皮下注射6mg一次.在化療24小時之內或者下一周期前14天內不要應用第40頁,共88頁，2024年2月25日，星期天血小板減少處理原則化療后密切監測血常規，注意血小板計數注意出血傾向，避免使用有抗凝作用的藥物防止出血的發生，避免用力擤鼻、謹慎刷牙、用電動剃須刀剃須，盡可能減少創傷性操作、注射針孔用力久壓，女性患者注意經期出血，必要時應用藥物推遲經期輸注單采血小板應用止血藥物給予IL-11、TPO等生物因子提升血小板治療第41頁,共88頁，2024年2月25日，星期天貧血

腫瘤患者貧血的原因：機體的因素：腫瘤導致出血、免疫介導的溶血，腎功能不全、食欲不振或進食減少引起的營養不良、慢性疾病引起的貧血腫瘤的因素：腫瘤細胞通過直接浸潤骨髓抑制造血細胞功能、或分泌細胞因子導致鐵代謝障礙致RBC合成減少化療藥物導致骨髓抑制或者免疫介導的溶血型貧血第42頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共88頁，2024年2月25日，星期天紅細胞成分輸血

輸血指證：

無癥狀的患者，血流動力學穩定無急性冠脈綜合征：輸注紅細胞維持HB水平在7-9g/dL

有癥狀的患者：1.急性出血伴有血流動力學不穩定或者氧傳遞不足的依據：輸注紅細胞以糾正血流動力學不穩定及改善氧傳遞；

2.有癥狀（心動過速、呼吸困難以及體位性低血壓等）的貧血（HB<10g/dL）：輸注紅細胞維持HB水平在8-10g/dL水平；3.急性冠脈綜合征或AMI的患者貧血：輸注紅細胞維持HB水平在≥10g/dL水平第44頁,共88頁，2024年2月25日，星期天紅細胞刺激因子（Erythropoiesisstimulatingagents，ESA）使用的適應證

對于有治愈可能的因為應用化療導致骨髓抑制引起的貧血：不推薦應用ESA：例如早期乳腺癌、早期NSCLC、HL、NHL或睪丸腫瘤等；除SCLC患者以外；

ESA可用于晚期姑息性腫瘤患者貧血的治療，但是僅限于在治療期間應用，治療結束后不應再應用EPO（EpoetinAlpha）的劑量和用藥方案：

第45頁,共88頁，2024年2月25日，星期天ESA應用的風險縮短無進展生存時間以及總生存期增加紅細胞壓積，促進血液凝聚，使得發生血栓栓塞事件增加引起高血壓和癲癇發作誘導產生ESA中和抗體，可能誘發純紅再障（PRCA）第46頁,共88頁，2024年2月25日，星期天鐵劑補充

在應用ESA的同時，如果患者存在鐵缺乏，可以補充鐵劑

功能鐵缺乏：血清鐵蛋白≤800ng/ml及轉鐵蛋白飽和度<20%，在應用ESA的同時可以靜脈補充鐵劑第47頁,共88頁，2024年2月25日，星期天皮膚及其附屬器光敏感性色素過度沉著回憶反應角化過度癥皮疹手足綜合征或手足皮膚反應脫發第48頁,共88頁，2024年2月25日，星期天光敏及色素過度沉著ActD、MTX、FU、BLM及ADM等可引起皮膚對陽光的敏感性增高，稍微暴露后即出現急性曬傷和皮膚不同尋常地變黑；許多藥物可以引起皮膚顏色變深，部分也是由于光敏引起，如ActD、BUS、MTX、CTX、6-MP、FU、BLM、ADM及XELODA等角化過度癥：BLM對皮膚有獨特的毒性，易引起皮膚特別是手掌、足底、手指或腳趾等處皮膚的色素沉著和高度角化，嚴重時可伴有指（趾）甲和甲床變化，出現手指、足趾甲床的潰瘍、壞死和脫甲。第49頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第50頁,共88頁，2024年2月25日，星期天回憶反應在曾經接受放射治療并發生放射性皮炎的患者，在用ActD以后原照射過的部位可再現類似放射性皮炎的改變，稱為“回憶反應”，除ActD以外，ADM及FU也可以在化療時或化療后再曾照射過的部位發生嚴重的局部反應，包括急性紅斑及色素沉著。第51頁,共88頁，2024年2月25日，星期天皮疹細胞毒性藥物常可發生皮疹，一旦出現皮疹應果斷停藥，停藥后大多數反應均能消失，以BLM、CB1349、HU、CCNU、ActD、CTX和FU、HCFU等常見，吉西他濱引起皮疹也較常見，可以不考慮停藥。培美曲塞也可引起皮疹，采用DXM預處理的目的即為減少皮疹的發生。隨著靶向治療的廣泛應用，TKI及抗體引起的皮疹越來越受到臨床醫生的關注。抗EGFR單抗以及EGFR-TKI引起皮疹的機會較其他靶向治療似為高。伊馬替尼、硼替佐咪等亦可引起皮疹第52頁,共88頁，2024年2月25日，星期天西妥昔單抗誘導的皮疹西妥昔單抗誘導的皮疹嚴重程度和總生存相關LenzHetal.JCO2006;24:4914-4921第53頁,共88頁，2024年2月25日，星期天手足綜合征&手足皮膚反應腫瘤治療藥物影響手足皮膚的上皮細胞所致，是指一系列癥狀和體征的組合，它的發生與藥物的累積劑量和血漿峰濃度相關。細胞毒性藥物主要見于卡培他濱、脂質體阿霉素、BLM、Ara-C及多西他賽，靶向藥物以舒尼替尼及索拉非尼多見。出現時間：卡培他濱4-6周及以上

脂質體阿霉素6周以上

索拉非尼2周或更長時間達到最嚴重重度后逐漸減輕，在6-7周后有明顯減輕或者消失第54頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第55頁,共88頁，2024年2月25日，星期天卡培他濱HFS分級1度：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、無痛性腫脹或紅斑和/或不影響正常活動的不適；2度：手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適；3度：手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適。第56頁,共88頁，2024年2月25日，星期天處理合并應用塞來昔布有可能降低卡培他濱相關HFS的發生率以及嚴重程度，維生素B6的預防作用不肯定根據HFS的嚴重程度進行劑量調整，包括藥物中斷、藥物減量或者完全終止治療，一旦減量，以后不能再增加劑量對于腎功能不全的患者，注意卡培他濱劑量調整，GFR<50ml/min，卡培他濱劑量減半，GFR<30ml/min，終止卡培他濱治療。第57頁,共88頁，2024年2月25日，星期天脫發幾乎所有抗腫瘤藥物都能抑制頭發生長，但是引起嚴重脫發的藥物并不多見，如CTX、ActD、ADM、Taxanes、VP-16、CPT-11等。對部分患者可能是一種精神上和身體上的負擔脫發一般發生于首劑化療后2-3周，在停止化療后6-8周再逐漸長出，頭發的量和分布恢復正常往往要化療完全停止以后應用特制的冰帽可能有一定的預防脫發作用，其他的預防脫發的措施在研究之中，例如米諾地爾、免疫調節劑如AS101等、頭皮止血帶、高壓脈沖電場。這些措施主要從三方面著手：降低頭發長出頭皮的速度、藥物保護毛球以及局部滅活化療藥物.第58頁,共88頁，2024年2月25日，星期天心血管系統高血壓心臟毒性QT間期延長第59頁,共88頁，2024年2月25日，星期天高血壓由于藥物本身的藥理、毒理作用以及用藥方法不當引起的高血壓，稱為醫源性高血壓，屬于繼發性高血壓的一種。抗腫瘤藥物導致繼發性高血壓主要見于具有抗血管生成作用的靶向藥物，傳統的藥物主要見于糖皮質激素、鉑類藥物和紫杉類藥物等。可以引起繼發性高血壓的靶向藥物包括：貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼、Cediranib等。

貝伐珠單抗：Avf2107g：22％，3度以上11.0％

索拉非尼：Targettrial：43％，3度以上31％

舒尼替尼：anygrade：50％左右第60頁,共88頁，2024年2月25日，星期天靶向藥物相關高血壓處理開始靶向治療后，定期監測血壓出現輕度血壓升高，即可開始抗高血壓治療，一般可先采用鈣離子拮抗劑治療，如果一種藥物治療無效，可以聯合另外一種抗高血壓藥物，例如利尿劑、β受體阻斷劑以及血管緊張素受體阻斷劑等在靶向藥物治療期間，宜聯合應用抗高血壓治療如果血壓持續升高，聯合多種抗高血壓藥物控制不佳，可以考慮靶向藥物暫時中斷，待血壓恢復正常后減量服用大部分抗血管生成藥物相關高血壓，經過抗高血壓治療后都能控制在滿意的范圍之內。第61頁,共88頁，2024年2月25日，星期天心臟毒性在臨床應用的細胞毒性藥物中，以蒽環類抗生素的心臟毒性最為重視，其中以ADM最重要，可引起與劑量相關的心肌病發生，其毒性且不可逆轉。類型發生時間臨床表現急性心肌心包炎多在用藥的幾天內發生，持續時間短非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常；心包積液和心功能不全，不是蒽環類藥物應用禁忌亞急性毒性起病隱匿，可在末次用藥后0-231天發生，以3個月發病多心肌缺血和心功能障礙，充血性心力衰竭，應用強心藥物可使病情穩定遲發性心肌病臨床表現在用藥后5年或5年以上，包括亞急性心臟病恢復患者所表現出的失代償及突發心衰心肌病：低血壓、竇性心動過速或過緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常，充血性心力衰竭第62頁,共88頁，2024年2月25日，星期天藥物毒性劑量范圍柔紅霉素500～600mg/m2阿霉素450～550mg/m2，如與VCR、BLM、CTX聯用或心臟病、縱隔放療以及高齡（>70歲）者應減至300～450mg/m2表阿霉素以往未曾用過阿霉素者，最高累積量為1100mg/m2；如曾用過阿霉素但低于550mg/m2，則用量為阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超過1100mg/m2；以往曾用過柔紅霉素或阿霉素，則總量應在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌100～140mg/m2常用蒽環類抗生素的毒性劑量范圍第63頁,共88頁，2024年2月25日，星期天ADM心臟毒性的機理抑制Na+-K+-ATP酶活性及鉀離子的運輸抑制核酸代謝自由基的作用抗心臟自身免疫反應抑制細胞呼吸鈣離子超負荷螯合二價陽離子氨基糖可能引起心臟毒性光鏡下表現為心肌細胞廣泛退行性變及間質水腫第64頁,共88頁，2024年2月25日，星期天蒽環類心臟毒性預防及處理措施預防

最佳預防方法就是減少總累積劑量。其他預防措施如改變用藥方法（如持續灌注替代快速注射）、使用蒽環類似物（如伊達比星、表柔比星、米托蒽醌）或使用脂質體蒽環類藥物也可降低心臟毒性，也可在使用蒽環類藥物時應用心臟保護劑（如右雷佐生）目前尚沒有針對癌癥患者HF治療的具體指導原則，通常是按照ACC/AHA和美國心衰學會（HFSA）的指南蒽環類藥物導致的CMP可使用ACEI，ACEI可使患者獲益，但并不能降低所有患者心功能不全進展的風險。β受體阻滯劑治療蒽環類藥物導致CMP的療效。其中卡維地洛因抗氧化作用而更具優勢。在近期一項研究中，使用卡維地洛可保護蒽環類治療者的心臟收縮和舒張功能。第65頁,共88頁，2024年2月25日，星期天其他細胞毒性藥物導致的心臟毒性VCR、VLB可引起心肌梗死大劑量CTX可引起急性出血性心包炎紫杉醇可以導致心律失常及傳導障礙FU類藥物可以導致心前區疼痛、ST-T改變、心律失常、心肌梗死、心功能不全甚至猝死DDP對心臟的影響可有房顫、心絞痛及ST-T改變第66頁,共88頁，2024年2月25日，星期天靶向藥物相關的心臟毒性靶向藥物心臟毒性類型及發生率貝伐珠單抗乳腺癌：3/4度HF或心肌病變（CMP）的患者分別為2.2%和3%。曲妥珠單抗單藥：心臟功能障礙發生率為2%~7%；聯合紫杉醇：2%~13%，聯合蒽環類和CTX：HF發生率27%。風險因素包括年齡大于50歲、治療前左室射血分數（LVEF）為臨界值、心血管病史、化療序貫以及既往接受過蒽環類藥物治療（累積劑量>300mg/m2）拉帕替尼3689例患者中，60例（1.6%）有心臟毒性，其中無癥狀事件為53例（1.4%），有癥狀事件為7例（0.2%）。在既往接受過蒽環類、曲妥珠單抗或兩者均未使用的患者中，心臟事件的發生率分別為2.2%、1.7%和1.5%舒尼替尼224例舒尼替尼治療者中有6例（2.7%）發生HF。與HF相關的唯一危險因素是冠狀動脈疾病。發生HF的平均時間從22天至27周不等.硼替佐米669例多發性骨髓瘤患者使用硼替佐米或大劑量地塞米松治療后，心臟毒性的發生率分別為15%和13%，HF事件的發生率分別為5%和4%第67頁,共88頁，2024年2月25日，星期天肺毒性呼吸窘迫綜合征肺纖維化間質性肺炎第68頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物相關的肺毒性藥物毒性劑量范圍評價BLM>400U（總量）間質性肺炎/纖維化，早期癥狀為呼吸困難/咳嗽，早期體征為細羅音/彌散能力下降及限制性病變MMC常規量間質性肺炎BCNU>1g/m2間質性肺炎/遲發性纖維化BUS常規量支氣管肺發育不良/延遲數月或數年發生的肺纖維化CTX大劑量治療間質性肺炎/纖維化CB1348常規量間質性肺炎/纖維化Melphalan大劑量治療間質性肺炎Ara-C常規量肺水腫MTX常規量間質性肺炎Fludarabine常規量間質性肺炎Gemcitabine常規量輕度的呼吸困難到急性呼吸窘迫綜合征Gefitinib常規量間質性肺炎Rituximab常規量（?）間質性肺炎第69頁,共88頁，2024年2月25日，星期天BLM肺毒性的特點約3-12%的病例有X線或生理功能改變，1-2%可發生致死性肺損害；病理改變與其他藥物所致肺間質改變相似，包括：纖維性滲出，透明膜形成及肺泡纖維化BLM總劑量與肺癥狀發作及肺功能改變呈正相關肌注給藥肺毒性可能較靜脈給藥為小高齡>70歲、慢性肺疾患、肺功能不良、曾經肺或縱隔放療均需慎用或不用，用藥中宜每3個月作肺功能及胸部X線檢查。第70頁,共88頁，2024年2月25日，星期天肺水腫及成人呼吸窘迫綜合癥侯群為特征

主要癥狀是胸悶、呼吸困難、干咳、疲倦等，通常在停藥數周至數月后出現，由藥物過敏誘發者可在數小時內發生。胸部X線往往遲于表現，為彌漫性或肺底部網狀滲出影。肺功能試驗最常見一氧化碳彌散能力下降，并伴有限制性通氣功能障礙、低氧血癥。肺組織活檢是證實肺毒性的直接證據，其特點是：彌散性細胞損害、透明膜形成、間質性肺炎和血管內皮細胞和肺泡上皮細胞纖維化。第71頁,共88頁，2024年2月25日，星期天化療藥物肺毒性的防治措施

用藥前對患者身體狀況進行全面評估，高齡、肺功能不良慢性支氣管炎患者應禁用或慎用博萊霉素等肺毒性發生率高的藥物；嚴格掌握藥物應用量，BLM累積量不宜超過300mg;BCNU、CCNU不宜超過1200mg/m2和1100mg/m2；BUS的閾值為500mg；BLM、BUS、MMC等肺毒性發生率高的藥物避免聯合使用或與放療同時應用；一旦發生肺毒性應立即停藥，應用大劑量皮質類固醇激素，逐漸減量并維持足夠長時間，配合有效抗生素預防可能發生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治療。第72頁,共88頁，2024年2月25日，星期天肝臟毒性肝細胞功能不全和化學性肝炎靜脈閉塞性肝病（Veno-occlusivedisease，VOD）慢性肝纖維化第73頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物相關的肝毒性藥物毒性劑量范圍評價L-ASP常規量轉氨酶/ALP↑、彌漫性脂肪變、凝血因子降低Nitrosoureas常規量轉氨酶/ALP↑6-MP常規量轉氨酶/ALP↑,肝細胞病變MTX常規量轉氨酶↑,總量>1.5g后門脈纖維化/硬化Ara-C常規量轉氨酶↑HU常規量轉氨酶/ALP↑MTH>30ug/kg/d或>10doses轉氨酶/ALP↑,出血素質/劑量有關的凝血因子↓(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ)DTIC常規量轉氨酶↑，肝細胞壞死，肝靜脈血栓形成CPT-11常規量脂肪性肝炎，肝脂肪樣變性L-OHP常規量肝血竇阻塞第74頁,共88頁，2024年2月25日，星期天化療藥物肝損傷的防治措施藥物性肝功能損害主要表現為血清酶學改變，如ALT、AKP、γ-GT等顯著升高，而臨床癥狀不甚明顯。短期內出現的肝功能損害多為一過性，停藥后可自行恢復。防治肝功能損害措施有：

了解患者以往用藥史、飲酒史以及有無肝功能不全情況，化療前、后定時檢查肝功能并與原發或轉移性肝癌、病毒性肝炎等鑒別；

化療時注意飲食調節，多進清淡并富含維生素、礦物質及高蛋白的飲食，避免高糖、高脂肪飲食以加重肝臟負擔；保肝藥物的應用：聯苯雙酯有助于降低轉氨酶，但應緩慢減量以防“反跳”；類固醇激素對改善癥狀、防止肝纖維化有一定幫助；其他可選用維生素B、大劑量維生素C等。第75頁,共88頁，2024年2月25日，星期天泌尿系統毒性出血性膀胱炎腎毒性第76頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物相關的腎毒性藥物毒性劑量范圍評價DDP50-200mg/m2腎毒性為DLT，對腎小管呈劑量相關/累積效應，低血鎂/低血鈣CBP常規量腎功能不全較DDP少見BCNU>1200mg/m2腎功能不全/累積劑量效應，腎小球硬化/腎小管萎縮，間質纖維化STZ常規量劑量有關/累積腎毒性，早期表現蛋白尿，間質性腎炎，腎小管萎縮CTX>50mg/kg出血性膀胱炎（可發生于低劑量每天給藥），腎小管損傷/水潴留IFO1.2g/m2/d*5d見CTXMTX不定與藥物及代謝物經腎排出發生沉積有關MMC>30mg/m2（總量）腎功能不全/溶血性尿毒癥綜合征第77頁,共88頁，2024年2月25日，星期天DDP所致腎毒性特點在抗腫瘤藥物中，DDP腎毒性最為突出用藥后可出現BUN及Cr↑，肌酐清除率↓一般發生于7-12天，可于1月左右恢復，少數需數月，個別出現不可逆性腎衰病理學上主要表現為腎小管細胞局灶性到彌漫性變性、壞死預防和處理措施：

避免和有腎毒性藥物同時應用，如氨基糖甙類抗生素

充分的水化，維持足夠的小便量

水化應維持2-3天，以盡量促進DDP的排出

應用氨磷汀可減輕DDP腎毒性的發生

對于肌酐清除率<60ml/min的患者，不應給予DDP治療，可以換用其他鉑類，如卡鉑和奧沙利鉑

第78頁,共88頁，2024年2月25日，星期天HD-MTX的腎毒性HD-MTX對腎臟有直接毒性，損害腎小球濾過和腎小管排泄HD-MTX療法在早期研究階段曾出現過藥物有關的死亡水化、堿化、CF解救是減輕HD-MTX不良反應的必備措施，監測血藥濃度有助于CF解救的調整第79頁,共88頁，2024年2月25日，星期天烷化劑的腎毒性大劑量CTX及IFO由于其代謝產物丙烯醛可發生出血性膀胱炎，采用巰乙磺酸鈉（Mesna）可預防其發生CTX無任何腎毒性，IFO可引起多種腎功能異常，IFO所致腎損害發生率約為5-30%臨床應用危險因素可能包括：兒童患者、劑量、一側腎切除、腎放療和DDP治療史臨床表現為腎小管功能異常和血清肌酐升高，可在IFO停用很少時間后出現CCNU及Me-CCNU可引起腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質纖維化而導致腎衰。第80頁,共88頁，2024年2月25日，星期天神經系統毒性藥物毒性劑量范圍評價MTX>12mg/m2