胰島素的研發(fā)內(nèi)容胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢(shì)231胰島素的歷史

胰島素的藥物動(dòng)力學(xué)胰島素的研發(fā)-有趣的歷程胰島素的發(fā)現(xiàn)——證實(shí)胰腺損傷可導(dǎo)致糖尿病ThomasCanley(英)1788年——發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)具有分泌功能的細(xì)胞團(tuán)Langerhans(德)1869年——證實(shí)胰腺細(xì)胞團(tuán)產(chǎn)生降血糖物質(zhì)Vonmering和Minkowski(德)1889-1893年——將胰腺細(xì)胞團(tuán)命名為胰島EdouardLaguesse(法)1893年——將胰島分泌的降糖物質(zhì)命名為胰島素JeandeMeyer(比利時(shí))1909年胰島素的研發(fā)-有趣的歷程JamesBCollip(化學(xué)家)FrederickG.Banting(醫(yī)生)

獲1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)ChariesHBest(學(xué)生助理)J.J.RMacleod(生理學(xué)家)獲1923年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)1921年——從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床胰島素的誕生為紀(jì)念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出的杰出貢獻(xiàn)將班廷（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日胰島素的研發(fā)-有趣的歷程促成了“諾德”和“諾和”兩家胰島素制造企業(yè)的誕生。在此后65年這兩家公司公司一直運(yùn)用國(guó)際最前沿的生物研究方法，不斷推陳出新，雙雙成為這一領(lǐng)域的先驅(qū)。1989年，“諾德”和“諾和”兩家公司決定合并重組，成立了諾和諾德公司胰島素的誕生：

促成諾和諾德公司成立AugustKrogh是哥本哈根大學(xué)的教授

1920年因發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管機(jī)制而獲得諾貝爾獎(jiǎng)krogh太太本人就患有糖尿病。1922年Krogh攜太太前往美國(guó)講學(xué)，在途中不斷聽到“加拿大的Banting,Best與Macleod提取出了一種有望治療糖尿病的物質(zhì)”多倫多的會(huì)面1922年11月末前往多倫多拜訪Macleod，并獲得了在丹麥生產(chǎn)胰島素的許可權(quán)胰島素的研發(fā)-有趣的歷程胰島素初次在臨床使用胰島素治療后胰島素治療前1922年1月1日，Banting和Best給14歲的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病兒童則因之活至76歲胰島素正式使用于臨床胰島素的研發(fā)-有趣的歷程胰島素發(fā)展歷程1923動(dòng)物胰島素1920193019401950196019701980199020001973單組分胰島素1978人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長(zhǎng)效胰島素未來胰島素胰島素的研發(fā)-有趣的歷程胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢(shì)231胰島素的歷史胰島素的藥物動(dòng)力學(xué)內(nèi)容胰島素的研發(fā)-有趣的歷程胰島素（mu/l）802508162408864時(shí)鐘時(shí)間（小時(shí)）進(jìn)餐葡萄糖胰島素葡萄糖正常的胰島素分泌與血糖水平的關(guān)系胰島素的研發(fā)-有趣的歷程正常人胰腺分泌的胰島素首先作用于肝臟胰島素葡萄糖攝取肝糖產(chǎn)生脂肪沉積葡萄糖攝取肝臟是胰島素作用的首要靶器官胰島素的研發(fā)-有趣的歷程靶細(xì)胞組織儲(chǔ)庫(kù)降解循環(huán)胰島素溶解解聚擴(kuò)散抗體–結(jié)合自由胰島素吸收分布作用給藥飲食運(yùn)動(dòng)反調(diào)節(jié)降解腎臟排泄（1%）肌肉及脂肪10%-20%腎臟10%-20%肝臟60%-80%清除β細(xì)胞胰島素制劑生物作用外源性人胰島素的代謝情況胰島素的研發(fā)-有趣的歷程皮下注射短效人胰島素

與進(jìn)餐之間的重要時(shí)間間隔當(dāng)食物被攝入時(shí)，胰島素達(dá)峰時(shí)間與血糖升高同步非常重要，因此注射時(shí)間尤為關(guān)鍵在進(jìn)餐前30-60分鐘注射短效人胰島素，餐后血糖的漂移將會(huì)降低進(jìn)餐即刻注射速效胰島素類似物與餐前30分鐘注射短效人胰島素制劑可以獲得相似甚至更好的血糖控制胰島素的研發(fā)-有趣的歷程胰島素的吸收在不同部位是不同的腹部最快、腿部最慢、臂部中不同種類胰島素注射部位也應(yīng)不同短效的應(yīng)注射在吸收快的部位長(zhǎng)效的可注射在吸收慢些的部位****************腹部臂腿100908070605040300306090120135初始記錄的百分率125I胰島素注射注冊(cè)后時(shí)間（分鐘）吸收的變異性胰島素的研發(fā)-有趣的歷程胰島素抗體的作用具有循環(huán)胰島素儲(chǔ)庫(kù)的作用理論上，可能激發(fā)無法預(yù)料的低血糖的發(fā)生，但機(jī)率小胰島素從血漿中的消失健康人：血漿中胰島素壽命3-5分鐘病理狀態(tài)會(huì)影響胰島素的清除率：如肝病、尿毒癥等降解及排泄介導(dǎo)胰島素降解的主要器官：肝臟（60%-80%）、腎臟（10-20%）、外周組織胰島素清除：肝臟通過受體介導(dǎo)、腎臟通過腎小球及受體介導(dǎo)循環(huán)中的胰島素動(dòng)力學(xué)胰島素的研發(fā)-有趣的歷程內(nèi)源胰島素首要靶器官是肝臟皮下注射后人胰島素的交聯(lián)狀態(tài)，即從胰島素六聚體充分稀釋、解聚成較小單位所需的時(shí)間，是影響胰島素吸收的主要因素人胰島素注射劑量大則六聚體稀釋、解聚所需的時(shí)間延長(zhǎng)，使得胰島素作用時(shí)間延長(zhǎng)不同注射部位胰島素吸收速率不同小結(jié)胰島素的研發(fā)-有趣的歷程胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢(shì)

231胰島素的歷史胰島素的藥物動(dòng)力學(xué)內(nèi)容胰島素的研發(fā)-有趣的歷程胰島素的三維結(jié)構(gòu)胰島素六聚體的三維結(jié)構(gòu)圖用X線衍射法測(cè)出豬胰島素晶體的立體結(jié)構(gòu)為(中國(guó)，1971)：六個(gè)胰島素分子和兩個(gè)鋅離子的胰島素六聚體兩個(gè)胰島素分子形成二聚體，三個(gè)二聚體圍繞著三重軸形成對(duì)稱排列的六聚體作為胰島素的儲(chǔ)存形式，在胰島素制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過程胰島素的研發(fā)-有趣的歷程基因重組胰島素胰島素凈化人胰島素動(dòng)物胰島素胰島素發(fā)展史上的第一次革命長(zhǎng)效胰島素獲得生產(chǎn)資格解決免疫原性問題胰島素的研發(fā)-有趣的歷程人胰島素的產(chǎn)生，降低了免疫源性胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成的A鏈和30個(gè)氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)胰島素的研發(fā)-有趣的歷程人胰島素胰島素類似物類似物解決模擬生理的問題胰島素發(fā)展史上的第二次革命基因重組胰島素胰島素凈化長(zhǎng)效胰島素獲得生產(chǎn)資格胰島素的研發(fā)-有趣的歷程不同的胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素類似物速效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物速效胰島素類似物胰島素的研發(fā)-有趣的歷程人胰島素胰島素類似物胰島素發(fā)展史上的第三次革命？口服胰島素或者還有…長(zhǎng)效胰島素胰島素凈化基因重組胰島素類似物獲得生產(chǎn)資格胰島素的研發(fā)-有趣的歷程非注射給藥:口服胰島素?胰島素的研發(fā)-有趣的歷程口服蛋白質(zhì)和多肽類藥物的挑戰(zhàn)被酸水解粘液/粘膜/通透性/

屏障被酶降解被粘液酶降解被胰酶降解pH變化食物影響通行時(shí)間變異吸收胰島素的研發(fā)-有趣的歷程總結(jié)人胰島素解