阿苯達唑、吡喹酮聯合應用治療腦囊蟲病的臨床研究

腦囊蟲病是豬體內通過昆蟲傳播的昆蟲囊尾的一種疾病。它是中國最常見的神經退行性疾病，占毛囊蟲病的60%90%。一般來說，當患者病情輕微時，沒有癥狀。嚴重的情況是嚴重的臨床表現。如果未能及時治療，可能導致心室擴大和顱內壓上升，腦疝和腦疝死亡，對人類健康危害巨大。自80年代以來抗囊蟲藥物吡喹酮、阿苯達唑廣泛應用,對腦囊蟲病的治療起到了重要作用,但所用劑量、療程及治療效果各家報道不一,因此如何合理使用抗囊蟲藥物,以取得最好療效一直在探索之中。為此我們對1997年2月～2007年6月來在山東省寄生蟲病防治研究所住院確診的腦囊蟲病人,應用阿苯達唑、吡喹酮聯合治療效果進行系統性回顧分析,現將結果報告如下。1臨床數據1.1一般數據1.2影像學檢查結果2539例腦囊蟲病患者均進行了CT檢查,對其中469例腦囊蟲病CT影像學不典型者進行了MRI檢查,有341例所顯示的病灶較原CT表現明顯增多(以活動期病灶為主),128例顯示病灶較原CT表現減少(以鈣化期病灶為主)。參照吳恩惠腦囊蟲病分型,本組患者影像學檢查結果分為:(1)腦實質小囊型761例;(2)急性腦炎型213例;(3)片狀水腫型281例;(4)單發大囊或小囊并存型203例;(5)多發結節狀或環狀強化型380例;(6)腦膜型39例;(7)多發鈣化型207例;(8)腦室型79例;(9)混合型356例。2539例腦囊蟲病患者均做了血間接血凝試驗(IHA)、酶聯免疫吸附試驗(ELISA)和循環抗原檢測(CAg),IHA陽性者1941例(76.45%),ELISA陽性者2193例(86.37%),CAg陽性者2048例(80.66%);569例患者同時做了腦脊液檢測,IHA陽性者409例(71.88%),ELISA陽性者475例(63.48%),CAg陽性者412例(72.41%)。1.5腦電圖的檢查1.5治療方案1.5.1驅蚊劑和對癥治療1.5.2小體增生檢查參考馬云祥等關于腦囊蟲病診斷、臨床分型與療效判定標準的建議:(1)治愈:臨床癥狀和體征消失,頭顱影像學檢查顯示囊蟲病灶消失,原擴大的腦室恢復正常大小及形態。(2)顯效:臨床癥狀和體征消失或明顯改善,頭顱影像學檢查囊蟲病灶大部分(75%～80%)消失,余下(20%～25%)轉變為鈣化灶。(3)無效:臨床癥狀和體征無明顯改變,頭顱影像學檢查囊蟲病灶與治療前無明顯變化。1.7本研究抗囊治療后療效觀察指標的比較采用χ2。2結果2.1臨床癥狀的變化2.2elisa陽性及cag陽性987例腦囊蟲病患者抗囊治療后觀察了免疫學的動態變化,IHA陽性者738例(74.77%),ELISA陽性者836(84.70%),CAg陽性者37例(3.75%)。1253例腦囊蟲病患者復查了腦電圖,恢復正常938例(74.86%),明顯好轉的251例(20.03%),64例仍有輕度異常。2.42.5謀殺反應3抗囊蟲的藥代動力學研究80年代前,國內外治療囊蟲病缺乏特效藥物,國內外一些學者曾用多種中草藥制成的囊蟲丸或湯劑治療囊蟲病,但服藥時間較長,一般都在1年以上,治療效果多不確實。自80年代以來,吡喹酮和阿苯噠唑的問世使得囊蟲病的治療取得突破性進展,但多采用單獨用藥的方法,且國內用藥劑量各家不一,有10～20mg/kg者,也有>60mg/kg者。用藥時間和療程長短、隨訪時間不一。馬云祥等報道,吡喹酮治療450例腦囊蟲病患者用總劑量180mg/kg的9d療法,1～4個療程后治愈率為65.07%,總有效率96.4%。劉德惠等報道,應用阿苯達唑治療腦囊蟲病300例,劑量按10～20mg/kg.d×10d共3個療程,療后半年至1年隨訪,皮肌型治愈率為64%,腦型患者的治愈率為40.6%,總有效率100%。說明單用一種藥物治療腦囊蟲病其近期治愈率明顯偏低。且吡喹酮主要作用于腦囊蟲的頭節而引起迅速的殺蟲效果,用藥后囊包發生腫脹、囊液混濁,體積增大,然后蟲體死亡后大量異體蛋白釋放到體液中,形成抗原抗體復合物,引起機體強烈的殺蟲反應,最早出現的時間可能在第一次服藥后2h,表現為發熱、劇烈頭痛、嘔吐等癥狀,李長密等報道,吡喹酮剎蟲反應的發生率在65.7%。阿苯達唑對囊尾蚴的作用機制是在體內代謝成砜和亞砜,能抑制囊尾蚴對葡萄糖的攝取,導致蟲體糖原耗竭,并可抑制延胡索酸還原酶系統,阻礙三磷酸腺苷(ATP)的生成,致使蟲體喪失能量供應而不能生存發育,使腦囊蟲在腦組織內溶解吸收而緩慢死亡,因此其殺蟲反應及癥狀表現均較輕。該研究根據阿苯達唑、吡喹酮作用于腦囊蟲的部位、機理不同等特點,根據藥代動力學及血與腦脊液藥物濃度分布比例,通過增加藥物劑量,延長治療時間可保證藥物在體內的有效作用時間而設計。臨床觀察證明部分腦囊蟲病患者系多次重復感染,且各型腦囊蟲病患者的感染程度、寄生部位、寄生時間等不同,并且蟲卵一次感染后幼蟲發育時期、發育階段有異,而且腦囊蟲在人體內的發育有滯育現象,一般為60～270d。這就給臨床治療帶來了困難,需要給病人進行多療程間歇用藥,其依據是根據六鉤蚴發育至囊尾蚴的時間而定的。根據腦囊蟲的發育周期,采用多療程,兩個療程之間間隔2～3個月為宜。由于囊尾蚴蟲體較大,抗原成分復雜,首先采用先服阿苯達唑耗竭囊尾蚴體內糖原及破壞其生存的微環境,而使囊尾蚴在腦組織內緩慢死亡或失去活力,再用吡喹酮的迅速殺蟲作用殺滅活力已大為降低的蟲體,減輕了吡喹酮治療中的殺蟲反應。在治療過程中采用個性化方案,應用不同劑量甘露醇和皮質激素藥物,而甘露醇具有提高血漿滲透壓,使腦組織內水分向血管內轉移,從而起到消除腦水腫,降低顱壓作用。皮質激素可通過穩定血腦屏障,抑制免疫反應,防止毛細血管通透性增高,穩定細胞膜結構而達到脫水降顱壓作用,同時兩者均具有清除腦內自由基的作用,有利于保護腦細胞。根據患者的感染情況第2療程后逐漸增加藥量,輔以活血化瘀的藥物和腦細胞保護劑,以改善循環,促進病灶吸收,恢復腦細胞功能。該組患者經3～4個療程的抗囊治療后,均取得了滿意的效果,臨床治愈率為82.95%,總有效率為100%。其治愈率明顯高于以往單療程、多療程和小劑量等療法。抗囊蟲治療過程中藥物的殺蟲反應率為29.30%,明顯低于單用吡喹酮的不良反應發生率。因此兩藥聯合應用通過不同的作用機制,起到了互補作用,加速腦囊蟲的死亡,降低了殺蟲反應,顯著的提高了治愈率。腦囊蟲病臨床主要表現為癲癇發作、頭痛、頭暈、惡心、記憶力減退、肢體麻木及活動不靈等,以前兩者最為多見,這些癥狀與囊蟲寄生的數量、部位、囊尾蚴的生活狀態、宿主的免疫反應及感染的程度相關。在光鏡和電鏡上已證明,腦囊蟲可分為活動期、退變死亡期及鈣化期3個明顯的階段,不同時期的囊尾蚴對腦組織的損害是不同的,特別是退變死亡期的囊蟲纖毛、頭節、蟲體崩解最為嚴重,釋放出大量的異體蛋白,導致腦水腫,使腦組織產生炎癥反應、纖維化、肉芽增生、血腦屏障受損,或堵塞腦脊液通路,造成顱內壓增高,甚至引起腦疝等,從而在臨床上表現出不同的癥狀。本組腦囊蟲病患者在經過3～4個療程的正規抗囊藥物治療后,腦內腦囊蟲殺死后有82.95%病灶全部吸收,17.05%的病灶大部分吸收,小部分轉化為鈣化灶,總有效率100%。這與有關學者認為抗囊治療后60%～80%腦實質內囊蟲被破壞吸收而不留鈣化灶的報道結果是相似的。抗囊治療結束后,腦囊蟲產生的抗原逐漸減少或消失,機體的免疫反應也隨之減輕,囊蟲引起的炎癥造成的局限性水腫壞死后機化,新生血管形成,腦細胞功能逐漸恢復正常,因而臨床癥狀消失或緩解。對少部分臨床癥狀緩解的患者,分析其原因發現該部分患者腦囊蟲感染程度均較嚴重,病程都較長,且治療不及時或蟲體自然死亡后形成鈣化灶,這部分患者的恢復是一個非常緩慢的過程,臨床上表現為偶爾癲癇發作和頭痛、頭暈、記憶力減退等癥狀。因此,在日常生活中要避免過度勞累、飲酒,情緒激動等,以提高生活質量,保持身體健康。影像學檢查對腦囊蟲病的診斷和治療是非常重要的,不僅可以判定腦囊蟲寄生的位置、感染程度及囊蟲的分期,而且可以確定是低密度的新鮮病灶還是高密度的鈣化灶,更重要的是可以通過動態觀察病灶在治療過程中的變化以考核療效。從影像學檢查來看,與CT相比,MRI及增強檢查對腦囊蟲病的診斷具有十分重要意義,不少CT未能顯示的病變,MRI及增強檢查后病灶顯示清晰。可以更準確的了解病變的大小、部位及分布情況。但鈣化期診斷不如CT,因此兩者結合應用更具有臨床價值。本研究抗囊治療后復查腦CT2170例、MRI為369例,有2106例患者囊蟲病灶全部吸收,433例病灶大部分吸收,小部分轉化為鈣化灶。分析頭顱影像學結果表明,反是在CT平掃為圓形囊狀低密度灶,MRI為圓形長T1長T2異常信號影,有時在病灶內可見一點狀高密度影為頭節,邊界清楚,周圍腦組織無水腫,無占位效應,增強掃描無強化,均為囊尾蚴新鮮蟲體,囊壁較簿,周圍尚未被纖維組織包圍,抗囊蟲藥物容易進入囊尾蚴體內,服藥后囊壁破裂,蟲體分解液化可完全吸收,很少形成鈣化,為抗囊蟲治療的最好時期。反之,在蟲體退變死亡期,隨著時間的延長,囊尾蚴發生衰老退變,早期改變為頭節消失,囊液變混濁,囊尾蚴體內的滲透壓調節機制失常,異體蛋白進入腦組織,周圍組織被機化形成炎性肉芽腫,纖維組織包繞,囊壁逐漸變厚,抗囊藥物不易進入蟲體,而是經過機體的免疫反應,使蟲體逐漸纖維化直至鈣化,最后在腦組織內形成不能吸收的鈣化灶,抗囊治療效果差,一旦形成鈣化灶,在吸收是很困難的,抗囊治療后少數患者遺留有輕度的腦部癥狀。因此,腦囊蟲病一旦確診后盡快進行抗囊治療,以便使病灶完全吸收。對于發現后已處于鈣化期的腦囊蟲病人,應采取活血化瘀,改善循環,恢復腦功能治療,以控制臨床癥狀為主,無需再給予抗囊蟲藥物治療。免疫學檢查對診斷腦囊蟲病有重要價值,但抗體于感染后數周才能出現,且在血清中持續十年,故對腦囊蟲病的早期診斷和療效的判定意義不大。循環抗原的檢測不僅有早期診斷價值,而且在抗囊蟲治療后的療效考核上具有參考價值,因為循環抗原是活蟲排放至宿主體液中具有抗原特性的分泌物或排泄物,一般較抗體出現早,與活蟲體并存,釋放的量與感染度相一致,隨著蟲體的死亡而消失。該組患者均做了血IHA、ELISA、CAg檢查,陽性率分別為76.45%、86.37%和80.66%,部分患者進行了腦脊液免疫學檢查。抗囊治療后對987例腦囊蟲病患者觀察了免疫學的動態變化,血IHA、ELISA、CAg陽性率分別為74.77%、84.70%、3.75%。統計顯示:在復查的987例腦囊蟲病患者中,其囊蟲抗體與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05),循環抗原與治療前對比差異有統計學意義(P<0.01)。據報道患者經抗囊治療后臨床癥狀的變化與血清循環抗原含量的變化一致。蟲體死亡后的30d患者血清循環抗原含量明顯減少或消失,本研究結果與上述報道是一致的。腦電圖是反應大腦細胞功能的指標,它同CT、MRI解剖性影像學診斷腦部疾病有本質區別,特別對腦功能疾病及各種器質性大腦疾病早期能獲得有價值的信息。該組患者的腦電圖異常率為63.96%,主要為輕、中度異常。與以往報道的結果是一致的。抗囊治療后有1253例腦囊蟲病患者對腦電圖進行了復查,腦電圖正常和明顯好轉的占94.89%,說明腦內腦囊蟲死亡后蟲體吸收或鈣化,腦細胞代謝和神經元功能逐漸恢復正常,從而使異常的腦電圖逐步轉為正常,由此可知腦囊蟲病所致的腦功能損傷大部分是可以逐漸恢復的,腦電圖的變化與病情的發展過程基本上是一致的,隨著病情的治愈或好轉,腦電圖逐漸轉為正常或基本正常,表明腦電圖檢查在早期診斷腦囊蟲病人中有參考價值,重要的是可作為對腦囊蟲病人在治療過程中的動態觀察指標。腦室型腦囊蟲病感染均較為嚴重,宜手術后再抗囊蟲治療,這是因為腦室型一般均有梗阻性腦積水,其原因是由于囊尾蚴排泄毒素刺激,引起炎癥性變態反應,使導水管堵塞、粘連而引起的腦脊液循環障礙所致,造成腦室擴大。另外抗囊蟲藥物如吡喹酮及阿苯噠唑都很難進入腦脊液,主要是因為腦脊液中殺蟲藥物在治療初期不易達到有效的濃度,而達到有效殺蟲濃度后又僅能維持較短時間,而且,在抗囊蟲治療中往往與糖皮疹激素合用,以減輕腦水腫反應,而激素又使得血腦屏障的致密性增加,從而進入腦脊液的藥物濃度會更低。本組79例腦室型伴有腦積水患者均行手術治療,有91.14%患者腦室恢復正常,其余患者腦室明顯縮小,抗囊治療后均取得了滿意的效果。在抗囊蟲治療過程中或療程結束后,患者均可出現殺蟲反應,尤其在開始服藥的一周內最易出現殺蟲反應。本研究首先應用殺蟲緩慢的阿苯噠唑,輔以保肝治療,然后再服用快速殺蟲作用的吡喹酮,其殺蟲反應率為29.30%,與以往單用吡喹酮或阿苯噠唑抗囊治療其殺蟲反應明顯減少。顯示采用個性化服藥,根據感染程度及病灶的大小,開始應從小劑量用藥,逐漸增至全量以減少初期的治療反應,強調足量、規律、全程治療,并從服抗囊藥開始應用脫水劑及糖皮質激素以降顱壓,防止出現殺蟲反應,如仍出現發熱、頭痛、頭暈、癲癇發作等癥狀,及時停用抗囊藥物,給予對癥處理待癥狀緩解后再抗囊治療。同時在治療過程中應隨時注意病情變化,根據服藥情況及時調整脫水劑及糖皮質激素的用量,保障抗囊治療的順利進行。抗囊結束后做好患者的出院交待,因囊蟲病的發生、發展到治愈有一個緩慢變化的過程,凡抗囊治療期間病人反應大,出院后由于死亡蟲體的溶解吸收,其毒素仍對機體產生刺激,出現殺蟲反應,有時甚至危機生命。因此,根據病情仍需監護和治療約一周時間,以防遲發的殺蟲反應。2539例腦囊蟲病患者均為山東囊蟲病治療中心住院病人,符合馬云祥等關于腦囊蟲病診斷、臨床分型與療效判定標準。男性1834例(72.23%),女性705例(27.77%),發病年齡于19歲以下307例,20～39歲1002例,40～59歲927例,大于60歲303例,最小5歲,最大76歲。病程最短2d,最長32年,1年以下1908例,1～2年301例,2年以上至3年213例,大于3年117例。職業以農民1829例(72.04%),工人、學生、干部、司機等其他人員710例(27.96%)。即往有食米豬肉史53例(2.09%),有排絳蟲節片史及住院后驅絳排節片者394例(15.52%)。以癲癇發作為首發癥狀者1427例,其中大發作963例,局限性發作371例,大發作合并局限性發作93例,癲癇持續狀態54例。頭痛、頭暈、惡心伴有嘔吐者894例,記憶力減退239例,肢體麻木及活動不靈229例,語言障礙85例,視力模頭糊及復視74例,精神障礙49例。眼底檢查,視乳頭水腫102例,視乳頭水腫伴有出血者19例。腦脊液檢查顱內壓增高391例,多為輕～中度增高,最高達4.89kpa。有皮下結節及部分經活檢證實為囊尾蚴者127例。1.3圖像檢查1.4臨床療效見表12539例腦囊蟲病患者均進行了腦電圖檢查,正常915例(36.04%),異常1624例(63.96%)。在異常腦電圖中,輕度異常679例(41.81%),中度異常741例(45.63%),重度異常204例(12.56%)。異常腦電波的分布:彌漫性慢波活動841例(51.78%),在彌漫性異常背景上有局灶性偏重者440例(27.09%),局限性慢波活動343例(21.12%),主要位于額區、顳區及頂區。患者入院后均服用南瓜子及檳榔驅絳治療。高顱壓患者應用甘露醇和地塞米松等脫水降顱壓,有頻繁癲癇發作者給予抗癲癇治療。腦室擴大及合并腦室內囊蟲者,先行側腦室—腹腔分流術及腦室內囊蟲摘除術,待有關臨床癥狀明顯改善后再抗囊治療。所有患者均住院治療,第一次服用雙療程抗囊蟲藥物,阿苯達唑20mg/kg·d×12d,吡喹酮30mg/kg·d×12d,2～3個月后進行第二個療程治療,吡喹酮增至50mg/kg·d×15d,根據腦囊蟲感染程度共治療3～4個療程。在治療過程中根據病情應用甘露醇、地塞米松、活血化瘀藥物及腦保護劑,根據不同的殺蟲反應給予及時的對癥處理等治療措施。1.6評估療效的基準腦囊蟲病患者抗囊治療前后的臨床癥狀、影像學、免疫學、腦電圖檢查改變及臨床意義。同時觀察其治療過程中的殺蟲應用。1.8癥狀和療效情況2539例腦囊蟲病患者在經過3～4個療程的規范抗囊治療后,其中1427例各類癲癇發作的患者中,有1349例(94.53%)癲癇癥狀得到