臨床試驗用藥物的治理指南第一章總則臨床試驗用藥物作為臨床試驗的核心，對試驗結果的牢靠性起著至關重要的作用。為藥物的生產、使用和治理的全過程，依據《藥品注冊治理方法〔試行本指南所定義的臨床試驗用藥物，是指用于臨床試驗中的試驗藥物、比照藥品或勸慰。包括各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗的爭論藥物P，以及一個已上市藥品以不同于所批準的方式適用或組合〔制劑或包裝，或用于一個未經批準的適應證，或用于收集一個已批準用法的更多資料〔ICHGCP〕藥物的質量與穩定性直接打算著臨床試驗結果的牢靠性臨床試驗用藥物給受試者帶來的潛在風險更大〔GCP指南，GCP〕臨床試驗用藥物的生產、使用和治理應遵循以下根本原則1〕依據P條件生產，保證試驗用藥的質量和穩定性，避開生產過程中的穿插污染2〕〕必需嚴格依據要求進展包裝和標識，明顯與上市藥物相區分，避開誤用4〕包裝和標識符合盲法、隨機等試驗設計的要求〕僅用于參與試驗的受試者，不得買賣或贈送其他人員6〕在試驗過程中要嚴格遵循試驗方案規定的給藥方案分發和用藥〔〕用、冋收、銷毀記錄和計數制度并做好記錄〔GCP指南〕在中華人民共和國境內開展藥物臨床試驗，其臨床試驗用藥物〔中藥、自然藥物、化學藥品、生物制品的生產、使用和治理均須遵循本指南，并承受藥品監視治理部門的監視檢查。其次章臨床試驗用藥物治理各方的職責要求第一節申辦者的職責床試驗用藥物的質量負責。其主要職責包括〕在開展臨床試驗之前，申辦者應當保證關于臨床試驗用藥物有足夠的非臨床爭論和/或臨床爭論的安全性和有效性數據支持所開展的臨床試驗。申辦者應當保證試驗用藥物〔包括活性比照品和勸慰劑〕具有適合產品開發階段的特性，依據適用的GMP生產、處理和儲存，并保證試驗用藥物在整個試驗開展期間的質量和穩定性。申辦者應當按試驗方案的要求對試驗用藥物進展適當的包裝，試驗用藥物的包裝應驗設計的要求和相關法規的要求。申辦者負責向爭論者/爭論機構供給試驗用藥物，以及向爭論者/爭論機構供給如何安全接收、處理、儲存、分發、從受試者處回收未使用藥物以及將未使用藥物返回申辦者的書面操作程序。申辦者應建立試驗用藥物在生產、檢驗、包裝、貼簽、發運、供給、發放、使用、回收、銷毀等環節的治理制度和記錄系統。申辦者應建立質量保證體系，對臨床試驗用藥物治理的全過程負責，確保臨床試驗的質量，保障受試者的權益與安全。其次節爭論機構/爭論者的職責〔GCP有用指南、ICHGCP〕試驗用藥物在供給應爭論機構/構/爭論者的職責，主要包括：爭論機構/爭論者從申辦者處接收試驗藥物時，應委派專人對試驗藥物進展清點、檢查并做好記錄。爭論機構/儲存場所或設施〔如冰箱〕做好監控和記錄。爭論機構/應遵照試驗方案。不得將試驗藥物供給應任何其他除受試者之外的人員。爭論機構/爭論者指定的人，應當向每一位受試者解釋試驗用藥物的正確用法，并保存試驗用藥物分發、受試者使用及回收的具體記錄。試驗用藥物的計數是爭論機構/爭論者治理的重要內容，應做到試驗用藥物的收、發、余、退在數量上保持平衡，假設不全都時，應準時查找、分析和記錄緣由。爭論機構/法處置的記錄。第三節合同爭論組織〔CRO〕CRO在臨床試驗用藥物治理中的職責主要是依據與申辦者的書面協議商定的，CRO可以CRO。申辦者轉移給CRO的或由CRO擔當的任何與臨床試驗用藥物治理有關的責任和職能應當CROCRO擔當的有關責任和職能仍舊由申辦者擔當。CRO在擔當與臨床試驗用藥物治理的相應責任和職能時，應當建立質量保證和質量掌握CRO已經擔當了申辦者的相關責任和職能。第四節監查員〔藥物臨床試驗方法學〕由申辦者或CRO委派的監查員對爭論機構在試驗工程進展中的臨床試驗藥物治理負有監管責任，其主要職責表達在以下方面：確認試驗藥物的儲存環境和條件符合試驗方案的要求確認試驗藥物只按試驗方案規定劑量供給應適宜的受試者，確認受試者按試驗方案的要求服用試驗藥物；確認爭論機構人員已向受試者供給正確使用、處理、儲存和歸還試驗用藥品的說明；確認爭論機構人員依據程序要求分發、使用，清點和回收試驗藥物；確認未用完或未用試驗藥物退還和銷毀程序符合相關法規和申辦者要求，并有完整的記錄。確認過期藥物準時從爭論機構轉移處理。第三章臨床試驗用藥物的生產質量治理臨床試驗用藥物的生產應符合GMP的相關規定，同時還應符合國家食品藥品監視治理總局發階段的需要。本章臨床試驗藥物的生產質量治理原則旨在保證受試者不暴露于風險中結果不受安全性缺乏及不良的生產條件引起的質量和有效性問題的影響批次間用在一樣或者不同臨床試驗中的全都性應的記錄和證明。申辦者對臨床試驗用藥物的質量負最終責任。第一節質量治理生產企業應依據GMP標準和相關指導原則，建立臨床試驗用藥物的質量治理系統，同時建立完整的文件體系，以保證系統有效運行〔GMP〕試驗藥物被供給應臨床試驗使用。包括1〕質檢/質控人員有權批準或拒絕臨床試驗藥物的2〕質檢人員起草、批準和執行臨床試驗藥物生產程序〔藥物臨床試驗方法學〔還是不是很明白這段話〕其次節人員〔應是具備相關的閱歷〕和培訓，從而具備執行所安排任務的力量。第三節廠房和設備1.原則穿插污染的風險，并將強化措施貫徹到設備和廠房的設計、檢查/測試方法和清潔可承受的標準中去。用于生產臨床試驗用藥物的廠房應具有下面描述的工作區域和相應的生產設備：足夠的空間、干凈的環境、適當的生產建筑適宜的光照、通風和加熱系統適宜的冷卻、管道設備、清洗和消毒設施防爭論藥物發生污染和穿插污染?！?〕不會污染爭論藥物或與爭論藥物發生反響、粘附或吸取現象的適當設備。要確保臨床試驗用藥物生產過程發生穿插污染的可能性最低，須做到以下幾點：〔1〕承受階段性生產方式時，應格外留意穿插污染的風險。在可能的狀況下，盡量做到分隔或指定區域進展不同工序的操作。〔2〕對每個區域進展分別清潔和有序治理，清潔劑的選擇應考慮產品的溶解性。監控生產環境以滿足臨床試驗藥物生產所要求的空氣質量、濕度和溫度的要求。依據書面操作規程，以適當間隔時間對設備進展適當維護、校準、清潔和消毒。建立全部設備的認證程序，即在某種設備要被用于生產臨床試驗用藥物前，必需確認該設備的規格和設定參數符合使用要求。有專人進展常規維護，生產車間或試驗室的工作人員都有責任確保設備運轉正常。2GMP資質的建議《藥品注冊治理方法〔試行〕GMP的車間制備，制備GMPGMP認證證書的車間是否符合GMP要求難以確認，不同生產企業和個人的理解有偏差，考慮到創藥早期臨床試驗的制備規模較小，建議對創藥早期臨床試驗藥物和其他階段臨床試驗用藥物制備車間的GMP資質要求分類治理：不同注冊類別及爭論階段臨床試驗用藥物GMP資質要求創藥Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗GMP條件的車間制備創藥Ⅲ期及其他藥注冊類別確實證期臨床試驗GMP認證證書的生產車間制備；開辦企業、建車間和建生產線的，可在符合GMP條件的生產車間制備。仿制藥、一般改劑型品種的臨床試驗GMP認證證書的生產車間制備；Ⅳ期臨床試驗及上市后臨床評價GMP認證證書的生產車間制備；進口注冊臨床試驗GMP要求。第四節物料治理〔FDA2003GMP〕生產企業應制定書面操作規程以描述臨床試驗用藥物生產中所使用物料〔原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料〕的處理、鑒別、取樣、檢驗和貯存。生產企業應以預防產品發生降解或污染的方式對臨床試驗用藥物生產中所使用材料進展處理和貯藏，并清楚標識，直至驗收或檢測合格，然后再放行用于生產中。用于臨床試驗藥物生產所使用的全部材料，生產企業至少應記錄全部材料的以下相關性信息：接收日期、運送數量、生產商/供給商名字、材料批號、貯藏條件和相應的有效期。屬性和驗收標準須有綜述評估。生產企業應檢查每批材料的檢驗報告書和/或其它記錄，以保證其符合對規定屬性制定的驗收標準。對于某些材料〔如人和動物組織的來源材料/或相關外來寫的規定屬性進展檢測。第五節文件治理臨床試驗用藥物的生產要建立和保存以下文件：(1)質量標準和操作指南〔如穩定性和生物等效性的的臨床試驗的影響。托付生產文件托付生產文件應當包括托付生產合同，應注明托付產品的數量、生產工藝、包裝和/或裝運方式，產品質量標準等，必要時注明相關臨床試驗方案。以及受托方資質證明等文件。產品質量標準文件包括或注明以下文件：起始原料、內包裝材料、中間體及成品的質量標準和分析方法；生產方法；中間體檢驗和成品檢驗方法；批準的標簽副本；相關臨床試驗方案和隨機編碼〔適用時；和托付方的相關技術協議〔適用時；穩定性數據；儲存和運輸條件。分。生產處方和操作指令生產的每項操作或原料供給均應當有清楚、完整的書面處方和操作指令并做好記錄。應當承受產品質量標準文件中的信息來制訂詳盡的生產、包裝、質量檢驗、儲存和運輸的操作指令。包裝指令臨床試驗用藥物一般依據臨床試驗中每一受試者單獨包裝物料平衡計算。生產、檢驗和包裝批記錄批記錄應當依據準確確定的操作挨次，保存足夠具體的批記錄。這些批記錄應當含有全部承受的操作程序和所作變更的證明性內容加深，改進生產操作的記錄。記錄保存時限〔FDA2003〕與臨床試驗用藥物批次相關的生產和掌握記錄應至少保存至相應的藥品上市申請批準后兩年，或至少保存至相應的注冊申請停頓日或完成日后兩年。第六節生產治理〔一〕生產操作每批臨床試驗用藥物生產和包裝均應依據相關責任人批準的工藝規程和操作規程進展操作并有相關記錄，以確保藥物到達規定的質量標準，并符合臨床試驗的要求。在生產過程中，應系統的承受操作掌握方法促進有序的生產，幫助預防污染、穿插污染和步驟，每一批生產的藥物都應當分別存放，每批藥物的包裝標簽必需清楚和標準等。(FDA2003)在開發過程中，應確定關鍵的參數，并對生產過程進展過程掌握。主要的關鍵參數和過程并將其持續地納入生產閱歷中。確定的參數和掌握指標應當客觀地基于當時已獲得的學問。隨著研發到達不同的階段需制定更多具體的書面規程具體的記錄下來。EUGMP《FDA藥臨床試驗用樣品制備技術指導原則〕要時，病毒滅活或去除及其他生物來源的雜質的去除應當依據本領域規定的科學原理和技術規程進展驗證，以確保生物技術來源的產品的安全性〔EUGMP〕〔三〕勸慰劑《中藥藥臨床爭論一般原則〕1.生產企業應在取得《藥品生產質量治理標準》(GMP)認證證書的車間制備勸慰劑，建立安〔6GMP條件的車間制備”相沖突，試驗樣品可在符合GMP條件的車間制備，勸慰劑卻不行？〕2/陽性藥物相像，或使臨床試驗參與者難以推斷出試驗藥物/陽性藥物與勸慰劑。需承受合理的方法對其相像性和適用性進展推斷和評價〔可借鑒食品或化裝品等的感官評價方法，并供給相關爭論資料。3．勸慰劑所用原輔料應符合相應給藥途徑的質量要求，應明確勸慰劑處方用原輔料的種類能與試驗藥物一樣。勸慰劑的規格、外觀、包裝、標簽、標識等應與試驗藥物全都?！踩缟睇}水等〔四〕陽性比照藥臨床試驗的陽性比照藥應當是已在國內上市銷售的藥品，應當有合法的選購途徑，并經國家食品藥品監視治理總局批準，獲得一次性進口藥品批件方能用于臨床試驗。用度等來證明該藥品的原質量特性沒有明顯的轉變。GMP要求的車間進展，分裝后依據要求進展檢驗，并出具檢驗報告書。4.〔〔還是認為定性去驗證的效期？〕設盲操作碼方法，并保存必要的記錄。須有人監視和質控，并保存完整的設盲記錄。在設盲完成后，隨機編碼密碼信封須伴同試驗用藥物一同交給爭論機構/爭論者保存，以保證在緊急狀況下能夠快速識別已“設盲”的產品，包括產品的批號。包裝不同產品“混裝”和“誤標”的風險，如包裝線清場、標簽核對、過程掌握等。臨床試驗用藥物的包裝還應依據臨床試驗方案中訪視時間和訪視次數的要求〔就診大盒中。經檢驗合格的臨床爭論用藥物，依據臨床試驗方案要求分裝于最小包裝中。所用包裝在試驗用藥物的運輸以及不同試驗場所的儲存過程中應不發生變質程中的任何開啟或外包裝的撤除行為應當很簡潔被識別。標簽標簽應當符合臨床試驗用藥物的法規要求，標簽文本設計通常需要和試驗藥物包裝結合在〔可以減免的狀況除外：(1)申辦者、合同爭論組織或者爭論者的名稱、地址和號碼(藥品相關信息、臨床試驗信息和緊急破盲時的主要聯系人；(2)劑型、給藥途徑、數量以及在開放試驗中藥品的名稱、標識符和規格或效價；盲法試XXX/YYY”或“XXX/勸慰劑”或“XXX(3)用于鑒別內容物和包裝操作的批號或者藥物編碼；(4)其他地方未給出時，識別臨床試驗、試驗中心、爭論者和申辦者的試驗編碼；(5)受試者識別碼以及相關的隨訪次數〔該信息可以要求爭論機構人員在發放試驗藥物給受試者前填寫完成；(6)用法說明〔可附使用說明書或其他供給應受試者的書面說明〕(7)“僅用于臨床試驗”或類似字樣；(8)儲存條件；(9) 使用周期〔使用期限日期、失效日期或再檢驗日期//的格式；(10)“遠離兒童”字樣，除非該藥物不允許患者將其帶回家中時。一般內外包裝盒上都應當印刷全部上述內容，以下兩種狀況可例外：必需一起保存，在外包裝上印有上述信息時，內包裝上可以只印刷以下內容：(1)申辦者、合同爭論組織或者爭論者的名稱和24小時的緊急聯絡號碼；(2)劑型、給藥途徑〔口服固體制劑可除外、數量以及在開放試驗中藥品的名稱、標識符和規格或效價；(3)用于鑒別內容物和包裝操作的批號或者藥物編碼；(4)其他地方未給出時，識別臨床試驗、試驗中心、爭論者和申辦者的試驗編碼；(5)受試者識別碼以及相關的隨訪次數。(1)至〔10)的具體內容無法在其上面標注，則在外包裝上印出全部內容；同時，內包裝上必需印刷以下內容：(1)(2)給藥途徑〔口服固體制劑可除外、數量以及在開放試驗中藥品的名稱、標識符和規格或效價；(3)用于鑒別內容物和包裝操作的批號或者藥物編碼；(4)其他地方未給出時，識別臨床試驗、試驗中心、爭論者和申辦者的試驗編碼；(5)受試者識別碼以及相關的隨訪次數。/或搬運指導等信息。此外，麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品的標簽，必需印有國家規定的特別標志。第七節質量掌握和質量保證〔一〕檢驗監控由于試驗用藥物的生產工藝可能尚未標準化或經全面的驗證制訂的標準操作程序來掌握檢測藥物樣品的取樣過程標準的要求進展。臨床試驗用藥物可按國家食品藥品監視治理總局〔CFDA〕審定的藥品標準自行檢驗，也可托付中國藥品生物制品檢定所或CFDA確定的藥品檢驗所進展檢驗。但疫苗類制品、血液制藥品檢驗所進展檢驗。〔二〕留樣穩定性試驗所預備的。留樣時間：建議對試驗用藥物相應批次活性原料藥樣品推舉使用下述的留樣時間，以消滅的先后相關的注冊申請或臨床爭論停頓或完成后兩年〕〕在含有該活性原料藥物質的最終一批藥物制劑失效期后一年。1或臨床爭論停頓或完成后兩年〔相關的上市申請批準日期后兩年〔期后一年。〔三〕放行試驗用藥物只有在合格放行人簽發了放行合格證后才能放行每批產品放行前評估應包括以下內容：加檢查和測試的結果，而且經授權人員依據質量體系的要求完成操作并簽名。生產的條件設施設備、工藝和方法的驗證狀態成品包裝的檢驗穩定性報告儲存和運輸條件的驗證和來源生產商質量體系的稽查報告與比照藥品有關的文件，如上市許可、選購憑證、檢驗報告書等。GMPGMP標準的證明性文件藥品放行責任人了解到的全部其他與批記錄質量相關的因素。〔四〕穩定性考察應對不同批次臨床試驗用藥物進展穩定性考察，以觀看其質量、純度和含量的變化。考察時間從生產日期開頭至少截止到最終一次給藥日期完畢。依據穩定性考察的數據，監測臨床試驗期間爭論樣品的質量，一旦覺察爭論樣品存在質量和安全性方面的隱患，應準時對爭論藥物進展評估和召回。〔五〕變更掌握在臨床試驗的不同階段，必需保存產品質量標準和生產工藝變更掌握的完整記錄并可溯進展的臨床試驗的影響。托付生產申辦者不具備臨床試驗用藥物的生產條件時，可以將臨床試驗用藥物托付給具備相應生產條件的生產企業生產〔不提仿制藥和一般改劑型的緣由〔仿制藥申辦者應已具備臨床試驗用藥物的生產條件，還要托付生產確實不合理〕托付方和受托方必需簽訂書面合同全過程進展指導和監視。托生產文件和記錄。不同爭論階段的臨床試驗用藥物托付不同的生產企業進展生產時，還應開展不同生產場地之間的工藝和質量可比性爭論〔風險高，難度很大，建議不要提，相關變更和爭論要符合《藥品注冊治理方法》及相關指導原則的要求。血液制品、疫苗制品以及國家食品藥品監視治理局規定的其他藥品不得托付生產。特別藥物的托付生產還應符合國家相關的治理規定。第四章臨床試驗用藥物的供給和使用治理第一節臨床試驗用藥物的供給申辦者應保證準時將試驗用藥物送至爭論者或爭論機構處。但申辦者在獲得所要求的文件〔如機構審査委員會或獨立倫理委員會及藥品監視治理部門的批準或同意方案規定的試驗藥物供給規章向爭論機構發放試驗藥物。GMPGMP保證聲明、運送清單和供時供給隨機編碼密碼信封。申辦者應向爭論者/爭論機構供給如何安全接收、處理、儲存、分發、從受試者處回收未使〔法須經申辦者授權并應遵從現行治理法規)。申辦者應實行步驟以確保試驗用藥物在未使用期間性質穩定3個月前通知爭論者/爭論機構。生物利用度及生物等效性爭論中試驗樣品的供給和治理參考國家食品藥品監視治理總局公布的相關指導原則執行。其次節臨床試驗用藥物的運輸運輸全過程需依據標簽標示的條件處置試驗藥物，以保持產品的質量，每個不同批次試驗藥物的發送記錄必需足夠具體以保證可溯源性，以便于在需要時召回試驗藥物時使用，〔留意雙盲試驗不應當破壞盲態要求批號或藥物編碼、數量、接收單位和地址、聯系方式、發運日期、運輸方式、過程中的溫度監控措施等。在運輸需要冷凍和冷藏的試驗藥物時，應留意試驗藥物不得直接接觸冰袋、冰排等冷車和車載冷藏或保溫設備內