il-1與抑郁癥發病機制的研究進展

結果表明，馬蹄神經損傷和復發障礙對抑郁的發生和發展起著重要作用。腦內前炎性原生素-1（il-1）對海綿神經反生的影響也備受關注。神經干細胞(NSCs)是能分化成神經元和神經膠質細胞的多功能細胞,是海馬神經再生和抑郁關聯研究及抑郁方法探索中的重要實驗模型。有報道,IL-1β對體內、外NSCs都有影響。但關于IL-1β是怎樣參與海馬神經細胞存活及再生進而影響抑郁發生、發展仍未明了。本文就IL-1β對NSCs的增殖、分化影響,對海馬神經損傷和再生的影響及其與抑郁病理生理相關性的研究進展作一綜述。1il-1非小細胞肺癌的存1.1利血平促進小鼠海馬ns發展的機制成年海馬神經發生是一個復雜的多步驟過程,該過程包括NSCs增殖、遷移、分化與成熟。NSCs對神經網絡細胞的更新修復作用被認為對神經細胞損傷的修復起重要作用。研究表明,抑郁障礙的病理生理與應激所致的海馬神經萎縮和細胞損耗密切相關。細胞因子,尤其是IL-1β可能在重度抑郁障礙的發病機制、軀體癥狀及抗抑郁治療的效應中起關鍵性作用。THOMAS等報道重度抑郁障礙者大腦中IL-1β的水平與抑郁嚴重程度呈正相關。腹腔內注射利血平可導致大鼠行為性抑郁和海馬等多腦區IL-1β水平的升高,提示IL-1β有介導利血平誘導大鼠行為性抑郁的作用。NSCs增殖主要發生在哺乳動物大腦海馬齒狀回和室下區中。研究表明:IL-1β在胚胎海馬NSCs的家系分化中起抗增殖、抗神經性和促神經膠質基因表達的作用,IL-1R1起調節作用。研究表明,成年海馬神經再生不足可能不是抑郁發展的主要原因。IL-1β通過激活海馬NPCs上IL-1RI受體,進而影響核因子-κB(NF-κB)信號轉導通路,減少細胞增殖,IL-1β的受體拮抗劑可逆轉這種作用。長期的隔離應激能升高海馬中IL-1β的水平,而IL-1β受體缺失的小鼠或大腦中一種IL-1β受體拮抗劑的轉基因過表達則可抵抗與應激相關的海馬神經再生減少。這說明IL-1β對海馬神經再生產生影響,其機制是通過其受體IL-1R1完成的。1.2不同途徑和藥物處理對海馬神經再生的影響增殖的機制神經可塑性理論認為:腦源性神經營養因子(BDNF)可以修復情感障礙中關鍵神經網絡功能障礙,并以此作為抗抑郁藥作用靶點來觀察研究。研究顯示:腦室內注射IL-1β可致大鼠行為性抑郁,減少成年大鼠海馬內Brdu陽性細胞的數目,損傷新生神經元,降低BDNF及5-HT的分泌,阻斷其受體IL-1Ra可逆轉該效應。BDNF和cAMP可以調節5-HT表型免疫反應性分布,5-HT可以通過5-HT受體亞型5-HTIA調節成年NSC的存活、增殖。研究顯示,IL-1β通過作用于SAPK/JNK途徑以劑量-依賴性抑制NSCs增殖,該作用可被IL-1β受體拮抗劑IL-1Ra反轉,該效應部分是由于凋亡作用增加。研究還證實:脂多糖(LPS)處理明顯增加海馬切片及海馬NSCs培養基中IL-1β及IL-1β依賴性IL-6水平,并且隨后導致NSCs大量凋亡。這說明IL-1β可抑制體內、外海馬細胞NSCs再生,其機制可能涉及BDNF、NF-kB信號途徑及SAPK/JNK途徑等,其對NSC的凋亡作用可能是影響增殖機制中的重要一環,IL-1β與行為性抑郁有著密切的關系。IL-1β與抗抑郁藥物兩者對海馬神經再生的效應可能是一個相反的可逆性進程,一些級聯反應或酶蛋白激活及其他信號轉導途徑可能在其中的發生機制中起到一個重要作用。抗抑郁藥物長期治療明顯增加成年大鼠海馬齒狀回細胞增殖,并促進抗抑郁藥物的治療作用。BDNF在抑郁的病理生理機制中起著重要的調節作用,應激導致海馬和前皮質(PFC)中回凹萎縮的同時還減少BDNF的水平,而抗抑郁藥物通過增加海馬和PFC中BDNF水平來抑制抑郁樣行為。通過siRNA抑制劑阻斷方法,地昔帕明處理通過上調B細胞淋巴瘤/白血病基因2(Bcl-2)表達來抵抗NSCs中LPS誘導的細胞凋亡,明顯抑制LPS處理后促炎性因子IL-1β、IL-6及TNF-a的誘導。BDNF通過TrkB和cAMP途徑激活5-HT系統,促細胞分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/胞外信號調節激酶(ERK)途徑激活后可通過增加Bcl-2表達來抑制細胞凋亡,MAPK信號轉導的快速阻斷還產生一個抑郁樣表現并且阻斷抗抑郁藥物作用。JIANG等發現大麻素可通過調節ERK1/2的磷酸化來增加胚胎海馬組織來源的NSCs增殖。2抗抑郁藥物同缺乏不同級聯分子活性的機制發生明顯差異迄今為止,關于IL-1β對NSCs分化影響的報道較少,但其對參與抑郁病理基礎的海馬再生障礙的可能性還是引起學者關注。研究發現,IL-1β通過激活SAPK/JNK途徑促進星形膠質細胞特異性標記物膠質纖維酸性蛋白的表達,但對NSCs家系分化無明顯影響;抗抑郁藥物丙咪嗪、氟西汀及地昔帕明等可增加NSCs中Bcl-2蛋白表達,并通過BDNF/MAPK/ERK途徑/Bcl-2級聯的激活來促進5-HT能神經元分化,并伴隨5-HT的功能性釋放增加。BDNF通過激活TrkB和cAMP來促進5-HT能神經元分化,而5-HT及其系統對成人海馬神經發生起積極的調節作用。因此研究IL-1β對NSCs向5-HT定向分化是有其價值的并需具體實施,且其中機制可能與Bcl-2及相關級聯通路有關。腦室內注射IL-1β可致大鼠抑郁樣行為,降低大腦內特別是海馬5-HT濃度以及體外海馬新生神經元的活性。IL-1β處理抑制海馬NSCs增殖、減少NSCs的5-HT能分化并降低海馬NSCs分化中的5-HT分泌,而5-HT本身對NSCs分化具有積極的調節作用,該負面作用可被抗抑郁藥物通過Bcl-2和ERK磷酸化表達上調及BDNF/MAPK/ERK途徑/Bcl-2的級聯激活來反轉。NSCs分化方向不僅受體內、外微環境理化條件的限制,而且還受酶蛋白及各種營養因子和細胞因子的影響,其中Bcl-2蛋白就是其中重要的影響因子之一,有調節細胞周期啟動的功能。Bcl-2具有神經保護作用,并且促進成熟和未成熟哺乳類動物中樞神經系統中任何年齡段的神經再生。研究顯示,Bcl-2表達不僅在神經保護中起作用,而且還與胚胎NSCs向成熟神經元分化的啟動相關聯。Bcl-2家族的成員之一Bcl-xL蛋白可刺激/促進小鼠胚胎NSCs向多巴胺能和5-HT能神經元的分化。抗抑郁藥物通過Bcl-2和Bcl-xL的激活可能進一步增加5-HT的產量/產生,并且促進NSCs中的神經保護作用。HAYLEY等進一步提示:Bcl-2表達水平的減少不僅減少神經再生,而且還損害抑郁及長期應激下的神經元分支過程。這充分說明,Bcl-2的表達在神經保護作用、5-HT能神經元定向分化及NSCs釋放5-HT的調節中都發揮作用。而Bcl-2也是ERK1/2的一個下游蛋白,ERK1/2具有為Bcl-2磷酸化作用負責激酶的功能。Bcl-2蛋白表達很可能在NSCs定向分化機制起到一個至關重要的作用,而這要依賴上游蛋白ERK的激酶功能。從細胞外刺激作用于細胞,至細胞出現相應的生物學效應,須通過MAPK信號轉導通路的三級激酶級聯反應。ERK包括ERKl、2,是將信號從表面受體傳導至細胞核的關鍵。磷酸化激活的ERKl/2由胞質轉位到核內,進而介導Elk-1,ATF,NF-κB,Ap-1,c-fos和c-Jun的轉錄活化,參與細胞增殖與分化、細胞形態維持、細胞骨架構建、細胞凋亡和細胞惡變等多種生物學反應。3路干涉治療腦內IL-1β可能通過作用于BDNF/MAPK/ERK途徑/Bcl-2的級聯抑制海馬神經再生進而介導了抑郁障礙的病理生理改變,因此通過控制腦內IL-1β水平和其信號通路干涉介入可以為抑郁障礙提供更好的預防和治療方法。成年海馬神經再生也是長期抗抑郁藥的一個作用靶點,并且成年海馬神經發生增加參與動物模型中抗抑郁藥的行為性效