新生兒黃疸

NeonatalJaundice

目錄定義膽紅素代謝特點（成人vs新生兒）新生兒黃疸分類新生兒黃疸的診斷和鑒別診斷新生兒黃疸的并發癥新生兒黃疸的治療定義：黃疸是由于血清中膽紅素升高致使皮膚、黏膜和鞏膜發黃的表現。成人血清總膽紅素含量<1mg/dl，當>2mg/dl時，臨床上出現黃疸。新生兒血中膽紅素>5～7mg/dl可出現肉眼可見的黃疸；50%～60%的足月兒和80%的早產兒出現生理性黃疸；部分高未結合膽紅素血癥可引起膽紅素腦病。定義膽紅素代謝特點（成人vs新生兒）新生兒黃疸分類新生兒黃疸的診斷和鑒別診斷新生兒黃疸的并發癥新生兒黃疸的治療正常膽紅素代謝特點膽紅素的來源；膽紅素在血循環中的運輸；肝細胞對膽紅素的攝取、結合和排泄；膽紅素的腸肝循環。膽紅素正常代謝示意圖白蛋白白蛋白衰老紅細胞80%血紅素膽紅素（未結合、間接）旁路膽紅素

20%白蛋白Y、Z蛋白攝取肝臟葡萄糖醛酸轉移酶膽紅素（結合、直接）膽道腸道直接膽紅素

細菌膽素原糞膽原糞膽素排出體外入血腎尿膽原

尿膽素β-葡萄糖醛酸甘酶間膽腸肝循環脂溶性血腦屏障√尿中排出×水溶性血腦屏障×尿中排出√

正常膽紅素代謝膽紅素的來源（成人vs新生兒）成人每日生成膽紅素3.8mg/kg新生兒每日生成膽紅素8.8mg/kg原因胎兒血氧分壓↓→紅細胞數量↑;出生后血氧分壓↑→過多紅細胞破壞紅細胞壽命↓血紅蛋白分解速度↑旁路膽紅素生成↑膽綠素還原酶膽紅素

衰老紅細胞血紅蛋白（80%）

骨髓中紅細胞前體肝臟和其他組織中的含血紅素蛋白血紅素血紅素加氧酶膽綠素網狀內皮細胞肝、脾、骨髓聯結的膽紅素（UCB-白蛋白）不溶于水，不能透過細胞膜及血腦屏障，不能從腎小球濾過新生兒聯結的膽紅素量少原因早產兒胎齡越小→白蛋白含量越低→聯結膽紅素的量越少剛出生新生兒常有酸中毒，可減少膽紅素與白蛋白聯結膽紅素的運輸（成人vs新生兒）膽紅素-白蛋白復合物（UCB-白蛋白）或稱聯結膽紅素血循環中+白蛋白游離膽紅素或稱

未結合膽紅素（UCB）肝血竇新生兒肝細胞處理膽紅素能力差原因出生時肝細胞內Y蛋白含量極微UDPGT含量↓,活性↓出生時肝細胞將CB排泄到腸道的能力暫時↓，早產兒更明顯膽紅素的攝取、結合和排泄（成人vs新生兒）CB水溶性、不能透過半透膜，可通過腎小球濾過膽紅素-白蛋白復合物（UCB）Disse間隙-白蛋白肝血竇肝細胞攝取膽紅素-載體蛋白Y/Z肝細胞+Y、Z蛋白光面內質網UDPGT膽汁腸道膽紅素葡萄糖醛酸酯結合膽紅素（CB）腸道內CB被還原成尿膽原80%～90%糞便排出10%～20%結腸吸收→腸肝循環→腎臟排泄新生兒腸肝循環特點出生時腸腔內具有β-葡萄糖醛酸苷酶，將CB轉變成UCB腸道內缺乏細菌→UCB產生和吸收↑如胎糞排泄延遲，膽紅素吸收↑膽紅素的腸肝循環（成人vs新生兒）門靜脈腸肝循環CB肝細菌還原膽汁腎尿膽原糞便排出腸道膽紅素生成過多;聯結的膽紅素量少;肝細胞處理膽紅素能力差;新生兒腸肝循環特點導致未結合膽紅素的產生和吸收增加;※饑餓、缺氧、脫水、酸中毒、頭顱血腫或顱內出血時，更易出現黃疸或使原有黃疸加重;

新生兒膽紅素代謝特點黃疸的分類

生理性黃疸（Physiologicaljaundice）

50％～60％的足月兒和80％的早產兒出現生理性黃疸，其特點為：①一般情況良好；②足月兒生后2-3天出現黃疸，4-5天達高峰，5-7天消退，最遲不超過2周；早產兒黃疸多于生后3-5天出現，5-7天達高峰，7-9天消退，最長可延遲到4周；③每日血清膽紅素升高＜85umol／L（5mg／dl）；或每小時＜0.5mg／dl④血清總膽紅素值尚未達到相應日齡及相應危險因素下的光療干預標準

病理性黃疸（Pathologicjaundice）具備其中任何一項者即可診斷為病理性黃疸。①生后24小時內出現黃疸；②血清總膽紅素值已達到相應日齡及相應危險因素下的光療干預標準或每日上升超過85umol／L（5mg／dl）；或每小時＞0.5mg／dl③黃疸持續時間足月兒＞2周，早產兒＞4周；④黃疸退而復現；⑤血清結合膽紅素＞34umol／L（2mg／dl）。高膽紅素血癥風險評估方法傳統根據膽紅素值進行黃膽分類已受挑戰目前是根據胎齡和日齡（小時齡）及是否存在高危因素（新生兒溶血,窒息，缺氧酸中毒，膿毒血癥，高熱，低體溫，低蛋白血癥，低血糖）評估。病理性黃疸分類膽紅素生成過多肝臟攝取和/或結合膽紅素功能低下膽汁排泄障礙

※

臨床疾病產生常不是單一原因而是多種原因所致膽紅素生成過多紅細胞增多癥靜脈血紅細胞＞6×1012/L，血紅蛋白>220g/L，紅細胞壓積＞65%母-胎或胎-胎間輸血、臍帶結扎延遲、先天性青紫型心臟病及IDM等

血管外溶血較大的頭顱血腫、皮下血腫、顱內出血、肺出血和其他部位出血

同族免疫性溶血血型不合如ABO或Rh血型不合等

感染

以金黃色葡萄球菌、大腸桿菌引起的敗血癥多見

腸肝循環增加

先天性腸道閉鎖、先天性幽門肥厚、巨結腸、饑餓和喂養延遲等→胎糞排泄延遲→膽紅素吸收↑母乳性黃疸

病因可能與母乳中的β-葡萄糖醛酸苷酶進入患兒腸內使腸道內UCB生成增多有關。臨床特點

（1）母乳喂養兒

（2）黃疸于生后3個月內仍不消退。

（3）停喂母乳24～48小時，黃疸明顯減輕或消退。（4）非溶血性高未結合膽紅素血癥（5）一般不需治療血紅蛋白病α地中海貧血，血紅蛋白F-Poole和血紅蛋白Hasharon等;血紅蛋白肽鏈數量和質量缺陷而引起溶血紅細胞膜異常G-6-PD、丙酮酸激酶、己糖激酶缺陷、遺傳性球形紅細胞增多癥、遺傳性橢圓形細胞增多癥、遺傳性口形紅細胞增多癥、嬰兒固縮紅細胞增多癥、維生素E缺乏和低鋅血癥等→紅細胞膜異?！t細胞破壞↑肝臟攝取和/或結合膽紅素功能低下

缺氧窒息和心力衰竭等→UDPGT活性受抑制

Crigler-Najjar綜合征(先天性UDPGT缺乏)Ⅰ型:常染色體隱性遺傳，酶完全缺乏，酶誘導劑治療無效，很難存活Ⅱ型:常染色體顯性遺傳，酶活性低下，酶誘導劑治療有效Gilbert綜合征(先天性非溶血性未結合膽紅素增高癥)常染色體顯性遺傳肝細胞攝取膽紅素功能障礙黃疸較輕，伴UDPGT活性降低時黃疸較重，酶誘導劑治療有效,預后良好Lucey-Driscoll綜合征(家族性暫時性新生兒黃疸)妊娠后期孕婦血清中存在一種孕激素，抑制UDPGT活性有家族史，新生兒早期黃疸重，2～3周自然消退;藥物磺胺、水楊酸鹽、VitK3

、消炎痛、西地蘭等某些藥物，與膽紅素競爭Y、Z蛋白的結合位點;其他先天性甲狀腺功能低下、腦垂體功能低下和先天愚型等常伴有血膽紅素升高或黃疸消退延遲;膽汁排泄障礙

先天性代謝缺陷病α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、半乳糖血癥、果糖不耐受癥、酪氨酸血癥、糖原累積?、粜图爸|累積?。崧タ耸喜?、高雪氏病）等有肝細胞損害;Dubin-Johnson綜合征

(先天性非溶血性結合膽紅素增高癥)肝細胞分泌和排泄結合膽紅素障礙所致;新生兒肝炎

病原體：巨細胞病毒（CMV）乙型肝炎病毒風疹病毒單純皰病原體：疹病毒柯薩奇病毒EB病毒李斯特菌梅毒螺旋體弓形體

臨床特點：（1）起病慢，生后1-3周或更晚出現黃疸；（2）糞便隨黃疸變化：重時，色淺或灰白、尿色深黃；輕時，糞便色深、尿變淺；（3）不發熱，部分可有厭食、嘔吐、肝輕至中度腫大；（4）結合、非結合膽紅素均高，以前者明顯。膽管閉鎖病因：子宮內病毒感染導致生后進行性膽管炎、膽管纖維化、膽道閉鎖、膽總管囊腫。

臨床特點：（1）出生時胎糞可正常，生后4周糞色轉白；（2）黃疸常在生后2周引起注意，進行性加深、黃綠色，尿色加深；（3）肝大明顯、邊緣硬而光滑；（4）3個月后發展為肝硬化，6個月出現門脈高壓，脾功亢進，死于肝衰；（5）因脂溶性維生素A、D、K吸收障礙（結合膜干燥，佝僂?。?；（6）以直接膽紅素升高為主。

新生兒溶血病

HemolyticDiseaseofNewborn

吉林大學中日聯誼醫院兒科楚海峰目錄定義病因和發病機制病理生理臨床表現實驗室檢查診斷和鑒別診斷并發癥治療有報道:HDN均伴有程度不一的高未結合膽紅素血癥和貧血;膽紅素腦病為HDN最嚴重的并發癥;占新生兒溶血比例ABO溶血病85.3%Rh溶血病14.6%MN溶血病0.1%新生兒溶血病(HemolyticdiseaseofnewbornHDN）,系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血;已發現的人類26個血型系統中，以ABO血型不合最常見，Rh血型不合較少見;

胎兒從父親遺傳而來的紅細胞抗原恰為母親所缺少,胎兒紅細胞通過胎盤進入母體血循環中刺激母體產生相應的血型抗體（IgG）。此抗體又可通過胎盤進入胎兒血循環中導致胎兒、新生兒體內特異性抗原抗體反應，使紅細胞致敏單核-吞噬細胞系統內破壞而溶血。ABO溶血病的病因和發病機制ABO血型的遺傳有A基因者稱A型，有B基因者稱B型，同時有A、B二個基因者稱AB型，有H基因而無A、B基因為O型假如母“O”型，父“A”型（純合子或雜合子）母基因型OOAOA父基因型AA子基因型子血型AOOO母基因型OO父基因型AOAO或或ABO血型抗體正常情況下，紅細胞上缺乏A或B抗原時，血漿中存在相應的抗體即抗A抗體或抗B抗體為天然抗體，以IgM為主，實質是由于機體與廣泛存在的類ABO物質接觸產生。如果由于輸血、懷孕或類ABO物質的刺激使抗體濃度增加，這種免疫抗A或抗B抗體多半為IgG，特別是O型母親。血型基因型血漿中可以存在的抗體OOO抗A抗體和抗B抗體AAAAO抗B抗體BBBBO抗A抗體ABAB無ABO血型與抗體ABO溶血病可發生在懷孕第一胎自然界存在A或B血型物質如某些植物、寄生蟲、傷寒疫苗、破傷風及白喉類毒素等。

O型母親在第一次妊娠前，已接受過A或B血型物質的刺激，血中抗A或抗B(IgG)效價較高。懷孕第一胎時抗體即可進入胎兒血循環引起溶血。ABO血型不合中約1/5發病血漿及組織中存在的A和B血型物質，部分中和來自母體的抗體。胎兒紅細胞A或B抗原位點少，抗原性弱，反應能力差。Rh溶血病的病因和發病機制Rh基因編碼Rh抗原的兩個基因是RHD和RHCE;Rh基因系統的等位基因中最重要的是D、E、C、c、e五種，不存在d基因;RHD基因編碼D抗原，RHCE基因的編碼產物為C/c和E/e，C和E一起遺傳，排列為DCE；無d抗原;d表示D陰性表現型;RHD和RHCE基因編碼的單倍型中最常見的有8種形式：Dce、dce，DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE。Rh溶血病紅細胞缺乏D抗原稱為Rh陰性，具有D抗原稱為Rh陽性，中國人絕大多數為Rh陽性。母親Rh陰性(無D抗原)，若胎兒Rh陽性可發生Rh溶血病。母親Rh陽性(有D抗原)，但缺乏Rh系統其他抗原如E等，若胎兒有該抗原也可發生Rh溶血病。RhD溶血病最常見其抗原性強弱依次為D＞E＞C＞c＞e。RhD溶血病最常見，其次為RhE，Rhe溶血病罕見。Rh溶血病一般不發生在第一胎由于自然界無Rh血型物質

首次妊娠末期或胎盤剝離經過8～9周以后再次妊娠孕期幾天內Rh陽性胎兒血>0.5～1ml胎兒已娩出胎兒Rh血型同上胎少量胎兒血0.05～0.1ml胎兒紅細胞溶血Rh陰性母血產生IgM抗體產生少量IgG抗體母血循環產生大量IgG抗體初發免疫反應次發免疫反應第一胎不溶血第二胎溶血胎盤Rh溶血病發生在第一胎的情況Rh陰性母親既往輸過Rh陽性血。Rh陰性母親既往有流產或人工流產史。極少數可能是由于Rh陰性孕婦的母親為Rh陽性，其母懷孕時已使孕婦致敏，故第一胎發?。ㄍ庾婺笇W說）。RhD血型不合者約1/20發病母親對胎兒紅細胞Rh抗原的敏感性不同。病理生理◆

Rh溶血◆ABO溶血胎兒紅細胞溶血重心力衰竭髓外造血↑肝脾腫大胎兒全身水腫低蛋白血癥胎兒重度貧血胎兒血中膽紅素↑新生兒黃疸母親肝臟

胎盤娩出時黃疸不明顯

新生兒處理膽紅素↓血清UCB過高膽紅素腦病血腦屏障

胎兒紅細胞溶血輕臨床表現

臨床特點ABO溶血病Rh溶血病發生頻率常見不常見發生的母子血型主要發生在母O型胎兒A型或B型母缺少任一Rh抗原胎兒卻具有該Rh抗原發生胎次第一胎可發病（約半數）一般發生在第二胎；第一胎也可發病下一胎情況不一定大多數更嚴重臨床表現較輕較重，嚴重者甚至死胎黃疸生后第2～3天出現24小時內出現并迅速加重貧血輕可有嚴重貧血或伴心力衰竭肝脾大很少發生多有不同程度的肝脾增大晚期貧血很少發生可發生，持續至生后3～6周膽紅素腦病

為新生兒溶血病最嚴重的并發癥，多在生后4-7天出現癥狀，早產兒更易發生。當未結合膽紅素水平過高透過血腦屏障，可造成中樞神經系統功能障礙，如不經治療干預，可造成永久性損壞。因常造成基底神經節、海馬、下丘腦神經核和小腦神經元壞死，尸體解剖可見神經核黃染，故又稱核黃膽。并發癥

發生機理游離膽紅素梯度UCB濃度過高、白蛋白含量過低、存在白蛋白聯結點的競爭物等均使血游離膽紅素增高，致膽紅素腦病;血-腦屏障的功能狀態UCB為脂溶性;與白蛋白聯結后，分子量大，不能通過血-腦屏障作用受缺氧、感染、低血糖及酸中毒等因素影響“屏障開放”時，UCB（與白蛋白聯結的也可）進入腦組織新生兒血-腦屏障未成熟，尤其早產兒、生后頭幾天;UCB對生理上活躍細胞影響最大UCB影響細胞線粒體的氧化作用，使能量產生受抑制使腦細胞損害。病理表現

整個中樞神經系統均有膽紅素浸潤，不同部位病變輕重不一，腦基底核，海馬，下丘腦等處最明顯病變部位的選擇性可能與神經細胞酶系統的成熟度有關UCB對腦細胞的毒性作用，以對生理上最活躍的神經細胞影響最大鏡下病理變化以神經元細胞線粒體腫脹和蒼白明顯膽紅素腦病常在24小時內較快進展，臨床分4個結階段

分期表現持續時間第一期嗜睡、反應低下、吮吸無力、擁抱反射減弱、肌張力減低12～24小時第二期抽搐、角弓反張和發熱輕者雙眼凝視；重者肌張力增高、呼吸暫停、雙手緊握、雙臂伸直內旋12～48小時第三期吃奶及反應好轉，抽搐次數減少，角弓反張逐漸消失，肌張力逐漸恢復2周第四期手足徐動、眼球運動障礙、聽覺障礙和牙釉質發育不良等四聯癥輔助檢查

血型檢查母子ABO和Rh血型溶血檢查溶血時紅細胞和血紅蛋白減少，早期新生兒毛細血管血血紅蛋白<145g/L可診斷為貧血;網織紅細胞增高（第一天>6%）;血涂片有核紅細胞增多（>10/100個白細胞）;血清總膽紅素和未結合膽紅素明顯增加;致敏紅細胞和血型抗體測定溶血三項實驗

試驗名稱目的方法結果判定意義改良直接抗人球蛋白試驗(改良Coombs試驗)測定患兒紅細胞上結合的血型抗體“最適稀釋度”的抗人球蛋白血清與充分洗滌后的受檢紅細胞鹽水懸液混合紅細胞凝聚為陽性紅細胞已致敏，為確診實驗Rh溶血病陽性率高而ABO溶血病低抗體釋放試驗測定患兒紅細胞上結合的血型抗體加熱使患兒致敏紅細胞結合的母體血型抗體釋放于釋放液中，該釋放液與同型成人紅細胞混合，再加入抗人球蛋白血清紅細胞凝聚為陽性檢測致敏紅細胞的敏感試驗，為確診實驗Rh和ABO溶血病一般均為陽性游離抗體試驗測定患兒血清中來自母體的血型抗體在患兒血清中加入與其相同血型的成人紅細胞，再加入抗人球蛋白血清紅細胞凝聚為陽性估計是否繼續溶血和換血效果，不是確診試驗腦干聽覺誘發電位檢查神經系統損害成度頭部MRI對膽紅素腦病早期診斷有重要價值診斷產前診斷

既往所生新生兒有重度黃疸和貧血或有死胎史孕婦及其丈夫均應進行ABO和Rh血型檢查。

Rh血型不合者孕婦在妊娠16周時應檢測血中Rh血型抗體，以后每2～4周檢測一次，當抗體效價逐漸升高，提示可能發生Rh溶血病。28周后監測羊水中膽紅素濃度，了解是否發病及其程度。胎兒水腫生后診斷母子血型不合新生兒早期出現黃疸血清特異性免疫抗體的檢查是生后診斷的主要依據Rh溶血?。焊牧糃oombs（+）ABO溶血?。焊牧糃oombs（+）改良Coombs（-）需做抗體釋放試驗（+）鑒別診斷

先天性腎病有全身水腫、低蛋白血癥和蛋白尿。無病理性黃疸和肝脾大。新生兒貧血雙胞胎的胎-胎間輸血，或胎-母間輸血可引起。無重度黃疸、血型不合及溶血三項試驗陽性。生理性黃疸ABO溶血病可僅表現為黃疸，易混淆。血型不合及溶血三項試驗可鑒別。治療產前治療血漿置換宮內輸血酶誘導劑提前分娩新生兒治療光療藥物治療換血療法其他治療產前治療血漿置換目的：換出抗體，減少胎兒溶血用于：血Rh抗體效價明顯增高，又不宜提前分娩的孕婦宮內輸血直接將與孕婦血清不凝集的濃縮紅細胞在B超下注入臍血管或胎兒腹腔內目的：糾正貧血用于：胎兒水腫或胎兒Hb＜80g/L，肺尚未成熟者產前治療酶誘導劑孕婦于預產期前1～2周口服苯巴比妥目的：誘導胎兒UDPGT產生增加，減輕新生兒黃疸提前分娩既往有輸血、死胎、流產和分娩史的Rh陰性孕婦本次妊娠Rh抗體效價逐漸升至1:32或1:64以上用分光光度計測定羊水膽紅素增高羊水L/S＞2，提示胎肺已成熟光療原理UCB在光的作用下，轉變成水溶性異構體，經膽汁和尿液排出;波長425～475nm的藍光和波長510～530nm的綠光效果較好，日光燈或太陽光也有一定療效;光療主要作用于皮膚淺層組織，皮膚黃疸消退并不表明血清UCB正常;設備和方法主要有光療箱、光療燈和光療毯等;光療箱以單面光160W、雙面光320W為宜，雙面光優于單面光；上、下燈管距床面距離分別為40cm和20cm;光照時，嬰兒雙眼用黑色眼罩保護，以免損傷視網膜，除會陰、肛門部用尿布遮蓋外，其余均裸露;照射時間以不超過3天為宜。副作用可出現發熱、腹瀉和皮疹，多不嚴重，可繼續光療藍光可分解體內核黃素，光療超過24小時可引起核黃素↓→紅細胞谷胱苷肽還原酶活性↓→加重溶血

光療時補充核黃素每日3次，5mg/次;

光療后每日1次，連服3日血清結合膽紅素＞68μmol/L(4mg/dl)，血清谷丙轉氨酶和堿性磷酸酶增高時，皮膚呈青銅色即青銅癥，應停止光療，青銅癥可自行消退;光療時應適當補充水分及鈣劑。指征：1各種原因致足月兒血清總膽紅素＞205umol／L（12mg／dl）。2早產兒血腦屏障發育成熟治療應更積極3高危新生兒如窒息、低蛋白血癥、感染、酸中毒可放寬指征。4極低和超低出生體重兒可預防性光療。

根據胎齡，患兒是否存在高危因素及生后日齡，對照日齡膽紅素與光療干預列線圖進行光療。

藥物治療

白蛋白增加其與未結合膽紅素的聯結，減少膽紅素腦病的發生;白蛋白1g/kg或血漿每次10～20ml/kg。堿化血