腫瘤患者靜脈血栓形成的臨床研究

1865年，首次報道腫瘤患者的血栓形成是血液系統的一個特殊變化，顯示在血管系統中的凝血酶原因。一些人認為“無論炎癥多么，腫瘤患者的血液都容易凝血。”1878年，發現胚乳瘤細胞。據一項大型病例研究報道,不同類型惡性腫瘤患者中靜脈血栓形成(VTE)的發生率為2.74%～12.10%,和非腫瘤患者相比,惡性腫瘤患者發生靜脈栓塞的風險增加7倍(OR=6.7)。Hirsh報道大約10%的VTE患者在血栓確診后的1年內被診斷患有腫瘤,研究者發現在栓塞事件發生后的前6個月內,腫瘤發生的危險性急劇上升,其后迅速下降,至栓塞事件發生后的1年,腫瘤發生的危險性下降到一個持續不變的水平,靜脈血栓可能是隱匿性惡性腫瘤的一個首發癥狀。40.0%～50.0%的深靜脈血栓(DVT)患者的血栓栓子可脫落并發生肺血栓栓塞癥(PTE),惡性腫瘤猝死患者的尸檢表明,肺栓塞的檢出率為45%～55%。PTE是嚴重威脅患者生命的一種危重癥,致殘、致死率高,并發VTE可能導致腫瘤患者的死亡率增加2～8倍。往往75.0%～90.0%的PTE患者血栓栓子來源于下腔靜脈系統,10.0%～20.0%的血的栓栓子來源于上腔靜脈系統。由于腫瘤患者靜脈血栓栓塞與非腫瘤患者靜脈血栓栓塞比較發生率和死亡率增加,因此預防血栓形成和及時正確治療血栓栓塞,對腫瘤患者延長生存有重要意義,本文將對腫瘤患者靜脈血栓栓塞治療進行綜述,以便于腫瘤臨床醫師掌握腫瘤患者靜脈血栓栓塞的抗凝治療。1腫瘤患者靜脈血栓形成的預防2007年美國臨床腫瘤學會(ASCO)頒布了腫瘤血栓預防指南。1.1致命性pte的預防住院的腫瘤患者VTE發生率為0.6%～18%,且大多數患者無癥狀。考慮到該類患者血栓發生風險大,及時診斷無癥狀DVT目前尚比較困難,若發生致命性PTE后果嚴重,故推薦使用藥物預防。有3項大型隨機雙盲試驗(MEDENOX、PRENENT、ARTEMIS)證實在住院患者中使用低分子肝素可明顯降低DVT的發生,雖然這3項試驗中腫瘤患者占研究對象的比例低(分別為12.4%、5.1%和15.4%),但MEDENOX試驗的亞組分析顯示腫瘤患者使用藥物預防后血栓發生的下降程度同整個研究人群相似。1.2抗凝治療的時機有報道手術的腫瘤患者遠端血栓的發生率為40%～80%,肺栓塞發生率為4%～10%,致命性肺栓塞發生率為1%～5%。年齡>60歲、手術持續時間超過2小時、疾病進展狀態下進行手術、臥床時間大于4天發生DVT風險較大。Bergqvist等進行的1項研究中將332位接受腹盆部手術的腫瘤患者隨機分為2組,1組接受4周依諾肝素,1組使用1周依諾肝素后改安慰劑,經靜脈造影評價前后2組血栓的發生率分別為4.8%和12%。許多試驗證實手術的腫瘤患者進行血栓預防是有意義的,且于試驗中并未觀察到嚴重出血的發生率增加。指南推薦接受腹腔鏡手術、腹腔鏡檢查或開胸時間超過30分鐘的患者都應接受低劑量普通肝素或LMWH治療,除非患者有活動性出血或出血高風險;抗凝治療應在術前給予,或者術后盡早實施;術后抗凝藥物的應用至少持續7～10天,術后有殘留病灶、肥胖或既往有VTE史的高危患者接受腹部或盆腔大手術,抗凝治療應延長至4周。在血栓高危患者中,對非藥物方法預防血栓的評價尚不夠,且沒有讓人信服的資料證實其預防致命性肺栓塞的發生,故指南推薦非藥物治療可作為藥物治療的輔助手段,但只有患者因活動性出血有抗凝禁忌證時才能單用非藥物手段預防VTE,聯合應用非藥物方法與藥物治療可更有效地預防VTE,尤其是針對高危患者。1.3防血栓效果目前關于對非臥床腫瘤患者以藥物預防血栓方面的資料很少,TOPIC-Ⅰ和TOPIC-Ⅱ試驗分別以乳腺癌和肺癌患者為研究對象觀察低分子肝素預防血栓的效果,前者未發現用或不用低分子肝素血栓發生率有差異(血栓發生率均為4%),后者血栓發生率分別為8.3%和4.5%(P=0.07,無統計學意義)。目前不推薦化療患者常規藥物預防血栓。單獨使用沙力度胺發生血栓的幾率不大,約1%,但其聯合化療時其風險增至34%,聯合地塞米松時風險增至8%,目前雖無大規模隨機雙盲試驗支持,仍推薦同時應用沙力度胺和化療藥物的腫瘤患者應用LMWH或華法令(INR至1.5)預防血栓。1.4不建議使用抗凝治療未發現腫瘤的患者應鼓勵腫瘤患者參加評價抗凝藥物的臨床試驗。另外對中心靜脈置管患者(如PICC管)不主張抗凝治療預防血栓形成。1.5子纖維素、戊聚糖鈉可選擇的藥物有低劑量的普通肝素、低分子肝素、戊聚糖鈉,1項薈萃分析發現在預防的有效性方面普通肝素和低分子肝素無明顯差別,但后者出血的風險相對低。2抗凝治療原則腫瘤患者一旦發生血栓,其治療與普通的血栓治療相比存在以下特殊性:①惡性腫瘤并發血栓形成如果應用溶栓治療,可能增加腫瘤細胞發生侵襲和轉移的風險,需十分慎重;②惡性腫瘤病灶處易發生出血,如進行抗凝治療,發生出血的可能性將增大,因此抗凝治療需加強實驗室監測;③腫瘤患者呈持續性高凝狀態,血栓易復發,其抗凝治療需長期維持。美國國家綜合腫瘤網絡(NCCN)指南中根據VTE發生的部位,制訂了如下不同處理原則:①上肢DVT:沒有抗凝治療禁忌證者,首先考慮抗凝治療,巨大DVT可考慮導管內溶栓,如有抗凝治療禁忌證者,則應解除禁忌證后或出現DVT進展時進行溶栓治療,并應重新評估抗凝治療的風險和利益;②小腿DVT:無抗凝治療禁忌證者,抗凝治療,有抗凝治療禁忌證者,根據DVT發生1周內的進展情況,無進展者,可繼續觀察,有進展者如不存在抗凝治療禁忌證,應進行抗凝治療,有進展者而又存在抗凝治療禁忌證的,則要考慮放置下腔靜脈濾器(IVC);③上腔靜脈和(或)盆腔、髂、下腔靜脈和(或)腘、股靜脈:無抗凝治療禁忌證者,進行抗凝治療,巨大DVT可應用導管內溶栓治療,有抗凝治療禁忌證者,應積極放置IVC,而后,如抗凝治療禁忌證消除,應進行抗凝治療,如抗凝治療禁忌證持續存在,再根據臨床狀況判斷進一步治療。2.1抗凝治療的注意事項抗凝治療不是必須在有客觀檢查證實的情況下才進行,而是考慮到患者可能有血栓存在即應開始以阻止血栓發展。NCCN推薦下表藥物中的一種用于起始治療,具體的藥物選擇據個體特點而定(費用,住院還是非住院,腎功能,是否合并外科情況)。低分子肝素(LM-WH)因其推薦為長期治療、適用于門診患者而被更常選用,戊聚糖鈉用于腎功能不全者(肌酐清除率<30ml/min)。如果選擇華法令為維持治療藥物,則上述藥物使用時間為至少5天并且重疊至INR>2,若過快過渡到華發令將導致血栓復發的危險性加大。對于高齡、INR基礎值>1.3、同時使用減少華發令代謝藥物、肝功能不全的患者華發令起始劑量可適當減少。在有活動性出血或出血風險很大的患者抗凝是禁忌的。對于原發或繼發的中樞神經系統腫瘤,若影像學檢查未提示出血,則抗凝是可進行的。需要注意的是,甲狀腺癌、腎細胞癌、轉移性黑色素瘤患者出血風險大,抗凝應慎重。在有抗凝禁忌的VTE患者,可考慮腔靜脈濾器。不宜進行抗凝治療的情況(相對禁忌證)包括:①近期的中樞神經系統出血,顱內或脊髓損傷伴出血者;②具有活動性出血者,24h內紅細胞輸注超過2U;③慢性、臨床可察覺出血>48h;④血小板減少,血小板計數<50×109/L;⑤嚴重血小板功能缺陷,包括尿毒癥、藥物性、造血異常;⑥近期有可能導致嚴重出血的大手術;⑦潛在的凝血功能紊亂、凝血因子異常、血漿凝血酶原時間(PT)或凝血活酶時間(APTT)異常(應用狼瘡抑制物除外);⑧脊髓麻醉或腰椎穿刺;⑨易跌倒者。2.2接受額外治療2.2.1理想的維持時間為減少血栓復發,血栓急性期后需繼續長期抗凝,可選用華發令或低分子肝素作為維持治療藥物。因抗凝持續時間的研究多把腫瘤患者排除在外,故腫瘤患者抗凝最理想的維持時間尚不確定。第七屆美國胸科醫師學會(AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)會議推薦腫瘤患者靜脈血栓抗凝治療的持續時間可以不確定或只要存在腫瘤活動就持續進行。基于共識,目前認為應在權衡VTE復發和出血危險的基礎上個體化決定治療時間,有不可去除的血栓危險因子的腫瘤患者應至少抗凝3～6個月以預防復發,肺栓塞(PE)應治療6～12個月,在有腫瘤轉移、腫瘤活動等情況下抗凝時間可延長。2.2.2抗凝干預治療華法令曾是世界范圍內使用最廣的維生素-K拮抗劑。因其抗凝效應是波動的,故需要監測INR并據其調整劑量,腫瘤患者抗凝的目標INR為2.0～3.0華發令有如下缺點:①因藥物相互作用、肝功能不全、胃腸不適如嘔吐等致其抗凝效應不能預期;②因其用藥后抗凝效應有延遲,撤退藥物后其抗凝效應不能短期消失,故對于經常需要抗凝干預的患者(如化療誘導的血栓、需周期性行侵入操作如腰椎穿刺),其用藥不宜管理;③低于目標INR可致血栓復發,藥物過量時可至危及生命的出血;④有資料顯示腫瘤患者使用華發令血栓復發和出血的風險都較非腫瘤患者高,當INR于目標值范圍內血栓仍可復發,在使用華法令期間出血風險是不斷累積的。低分子肝素避免了華法令的諸多缺點,其主要的缺點為依賴腎臟清除、可能導致骨質疏松、皮下注射這種方式帶來不適等。有許多研究將華法令和低分子肝素在維持治療方面做了比較。Lee等將676名患急性VTE患者隨機分成2組,1組起始及維持均用法安明,1組在法安明起始治療后以華發令維持,總治療時間為6月,發現2者血栓復發的風險分別為9%和17%,前者較后者風險下降52%,有統計學意義(P=0.002);出血風險分別為6%和4%,沒有顯著差異。其他試驗也為在維持治療方面低分子肝素較華發令為優提供證據支持。NCCN、ASCO、2004ACCP共識指南都推薦法安明為腫瘤合并血栓的一線治療。2.2.4dvt的抗凝治療溶栓治療可以迅速減少血栓負荷,可能還有保護瓣膜功能、防止血栓后綜合征(PTS)、快速降低右室負荷等好處,但缺點是:①費用昂貴;②大出血的風險較傳統抗凝增加3倍;③溶栓本身可致溶栓后肺栓塞發生;④抗凝藥物治療DVT雖不能溶解已形成的血栓,但可以通過抗凝作用有效預防血栓的滋長蔓延和復發,并促進患者自身纖溶系統的活性以促進血栓早期自溶,因此2004年抗栓溶栓指南強調僅推薦有危及生命、嚴重腫脹或發紺可能形成肢體壞疽的肢體近端急性大塊靜脈栓塞的患者進行溶栓治療,目前的主流觀點認為DVT患者不主張常規進行溶栓治療。對于患近端血栓且有出血傾向的患者,IVC可能是一個選擇。但目前尚無資料證實其有效性、安全性,Decossus等評價在下肢近端DVT的患者置TVC預防PE的效果,結果表明如果單獨置IVC而不抗凝,均會在短期內復發DVT和PE;如果同時抗凝,可降低近期PE發生率,但遠期PE發生率無下降。濾器能預防早期PE發生,但由于DVT復發率高,未顯示生存期獲益。有以下情況時建議放置IVC:①存在抗凝治療禁忌證;②抗凝治療失敗時:包括DVT正規抗凝治療過程中發生肺栓塞或正規抗凝治療PE過程中再發PE;③患者抗凝治療依從性不佳;④患者肺功能差,難以承受任何PE的發生;⑤有經證實的多發PE和慢性肺動脈高壓。2.2.5特殊人群2.2.5.lmwh聯合治療的療效有證據表明以華發令為維持治療藥物的患者若復發血栓改用LMWH也會有效果,但尚無資料推薦以LMWH為維持治療藥物的患者若復發血栓應如何處理,可能的辦法有提高LMWH劑量、改為每日2次皮下注射或換為普通肝素,但沒有推薦換為華發令。這種情況下監測抗X因子水平有助于調整LMWH劑量。2.2.5.出血易見,且出血源為非致死時也會發生這方面的資料比較缺乏,通常情況下會停止抗凝并采取措施止血,其實小的出血或血小板計數在5萬以上是不應停止抗凝的,尤其是有嚴重的近端血栓、累及血管較大的肺栓塞。如果出血易見、且出血源為非致命時,可以減少抗凝藥物用量;若出血可能危及生命時應收患者入院,停用抗凝并監測,待出血控制后可從預防量開始加用抗凝藥物,若出血未加重、血紅蛋白穩定可緩慢將藥物加至治療量。2.2.5.治療非凝血栓中心靜脈導管是腫瘤患者上肢DVT的常見誘發因素,多數患者在保留導管的情況下進行抗凝血栓可改善,故該類患者的治療和下肢DVT患者類似,其治療時間應遵守只要導管在原來位置就要繼續治療的原則,并且在將其移除后再繼續治療3個月。只有在抗凝無效的情況下才考慮移除導管。3出血的防治血栓形成是腫瘤患者致殘和致命的重要原因,近年來得到腫瘤學界重視,預防、治療方面都有所進展。但目前尚有許多問題有待研究:延長藥物預防時間的收益和風險待定;提出對住院患者應藥物預防血栓這一觀點基于的臨床試驗納入的腫瘤患者較少,且腫瘤患者出血風險相對其他人群為高,但在使用藥物預防時關于出血方面的資料較少;關于非臥床患者是否使用藥物預防研究較少;DVT維持治療理想的藥物劑量和藥物持續時間待定;低分子肝素可能也不是理想的抗凝劑,新的抗凝藥物,如直接或間接的抗X因子抑制劑等都有待評價和監測。①