3d-cr調強放療在食管癌中的應用

世界上48.2300例癌癥新病例為2018年，每年死于40600例。我國年新發236589例,約占世界年新發食管癌總數的一半,居國內惡性腫瘤的第4位。放射治療是食管癌的主要治療方法之一。隨著放療技術和生物學研究的發展,食管癌的放療或放療參與的綜合治療取得了進步。成就主要包括:三維適形放療(threedimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)/調強放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)在食管癌上的實際應用和技術優化、個體化治療以及靶向藥物同放療的聯合等。1d-crt/imrt治療家庭暴力的臨床研究資料同二維技術相比,3D-CRT/IMRT能更加準確評估正常組織的放射劑量和放射損傷的概率,能提高靶區在劑量學上的適形性和減少正常組織的放射劑量,能達到部分二維技術無法達到的放射治療計劃等。目前國內各大醫院,3D-CRT/IMRT基本取代了二維技術。但是,這些優勢是否能提高食管癌放射治療的實際生存率及具體提高多少,國內外學者對3D-CRT/IMRT治療食管癌的經驗進行了總結。美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)開展并完成的RTOG9405項目是采用二維技術放療同期使用DDP+5-FU化療治療食管癌的前瞻性研究,接受治療的患者1年生存率為66%。RTOG0113項目是采用與RTOG9405項目相同的入組條件、放療劑量及照射野的另一項前瞻性研究,然而其采用了3D-CRT/IMRT技術及療效可能更好的紫杉醇(PTX)化療藥物。接受含PTX方案治療者又分為2組,組A為5-FU+DDP+PTX,組B為PTX+DDP。該研究的結果同RTOG9405相比,兩組患者的1年總生存率均沒有顯著提高:組A中位生存時間28.7個月,1年生存率為76%;組B中位生存時間14.9個月,1年生存率為69%。復旦大學附屬腫瘤醫院在近20余年間進行了多個后程加速超分割(latecourseacceleratedfractionation,LCAF)治療食管癌的前瞻性研究。采用二維放療技術時,患者的1、3年生存率分別為72%~80%和39%~42%。2010年,筆者統計了復旦大學腫瘤醫院進行的一個小樣本3D-CRT/IMRT前瞻性研究的療效。該研究采用了與二維放療時相似的入組條件,完全相同的分割方法、放療劑量和照射野。患者1、3年生存率與二維放療時基本相同,分別為77%和41%。近年來,國內外也相繼報道了多個3D-CRT/IMRT治療食管癌的回顧性研究結果。中國醫學科學院腫瘤醫院報道了132例3D-CRT放療食管癌患者(其中26例是在前半程采用二維技術,后半程采用3D-CRT)的療效。所有患者均采用常規分割,多數患者沒有接受聯合化療。結果顯示,患者的中位生存時間為13個月,1、3年的生存率為51%和30%,1、3年的腫瘤局部控制率為65%和53%。英國學者報道的145例3D-CRT放療的食管癌患者(53%為鱗癌),采用常規分割聯合3~4個療程DDP+5FU后,中位生存時間為15個月,局部失敗率49%。日本的一項回顧性研究分析了126例食管鱗癌患者的3D-CRT/IMRT聯合化療的療效后顯示:患者的中位生存時間為29個月,2、3年生存率為56%和43%。三維放療在理論上的優勢是顯而易見的,并已被大家廣泛接受,所以要進行食管癌3D-CRT/IMRT同二維放療的前瞻性隨機分組臨床試驗似乎不可能實現。現有食管癌3D-CRTIMRT臨床研究報道均為樣本量較小的回顧性或歷史對照研究。但這些文獻給我們的初步印象是,同二維技術相比,很難證明食管癌3D-CRT/IMRT的療效取得了突破性進展,其可能原因包括:⑴以上文獻報道都是3D-CRT開展之初的病例,醫生可能并沒有熟練掌握這一新技術;⑵在應用3D-CRT/IMRT時,各家單位在靶區勾畫、劑量要求等方面并不一致;⑶同二維相比,3D-CRT/IMRT僅僅存在物理學上的優勢并不足以提高療效;⑷3D-CRT/IMRT提高了局部控制率,而沒有轉化成生存率的提高;⑸3D-CRT/IMRT比二維技術療效提高的絕對值比較微弱,需要嚴格的對照和更多的樣本才能體現;⑹3D-CRT/IMRT僅對某一分期的食管癌更有益。盡管3D-CRT/IMRT治療食管癌的療效與其開展之初的期望值存在一定差距,但我們相信,如果進一步優化3D-CRT/IMRT的照射方法、分割模式或劑量并更好地聯合其他治療方法等,在提高生物學效應的情況下,3D-CRTIMRT治療食管癌的療效就有可能得到進一步提高。在以上項目中,目前探討較多的是食管癌3D-CRT/IMRT放療時的照射野大小,以及是否需要進行淋巴結區預防性照射等問題。復旦大學附屬腫瘤醫院采用的方法是累積野照射,不進行淋巴引流區預防照射。具體定義是:GTV為可見腫瘤,CTV是GTV上、下外放3cm正常食管,左、右、前、后不外放。PTV是在CTV外放1cm。可以在40Gy左右縮野加量,也可以直接照射至根治劑量。這種累積野照射患者的失敗模式是:44%在照射野內復發,46%為遠處轉移,8%為照射野外區域淋巴結復發。2009年,英國學者分析了145例用3D-CRT技術進行累積野照射食管癌時也發現,治療失敗的患者中,65%在照射野內復發,32%是遠處轉移,僅4%是野外的區域性復發。由此可見,擴大照射野可能無法有效提高局部控制率和生存率。美國RTOG研究中采用的照射方法是部分淋巴結預防照射,即GTV為可見腫瘤,CTV為GTV上下外放4cm,左右前后1cm,PTV為根據不同的擺位誤差和器官運動在CTV外放1~2cm;中胸段不進行淋巴結預防照射,頸段和上胸段食管癌外加鎖骨上區淋巴結預防照射,下胸段進行腹腔干淋巴結預防照射(也有認為不進行腹腔干淋巴結預防照射)。該方案是從RTOG的二維放療照射野直接演變而來。到目前為止,筆者尚未見有關闡述該照射野為何正確、有何優點的研究。但從RTOG8501(該研究采用了全縱隔全食管和鎖骨上淋巴結預防照射技術)的歷史對照來看,縮小照射野后并沒有明顯降低療效。2011年,日本學者報道了一項淋巴結預防照射方案的臨床研究結果。該研究采用的靶區定義是:GTV為可見腫瘤,CTV包括全食管(從鎖骨上窩到賁門)外放5mm+區域淋巴結和M1a淋巴結區域。M1a按照AJCC1997的定義:上胸段食管癌的是頸部淋巴結,下胸段食管癌的是腹腔干淋巴結,中胸段沒有M1a淋巴結。PTV為CTV外放5~10mm。放療劑量為50~50.4Gy聯合同期PF方案化療。治療失敗的原因中,照射野內復發50%(食管原發灶38%,淋巴結12%),遠處臟器轉移也為50%。患者的3年生存率為43%,放射性食管炎和肺炎死亡率為3.2%。淋巴結預防性照射與否直接決定了照射靶區的大小。到目前為止,還沒有隨機分組研究證明以上照射野哪種更優的報道。但根據已有文獻來看,不管是預防照射還是累積野照射,失敗的原因主要是照射野內復發和遠處轉移,且各占50%。兩種照射方法的3年生存率均為40%左右。依筆者之見,食管癌是一種療效差、對放療敏感性不足、遠處淋巴結和臟器轉移常見的惡性腫瘤,大范圍的淋巴結預防照射會增加毒性、失去3D-CRT/IMRT的技術優勢。更加精確的診斷、照射范圍以及聯合其他治療方法才是未來的方向。累積野照射(不進行淋巴結預防照射)的方案雖得到了中華醫學會放射治療分會食管癌專業組專家的認可,但是累積野的最佳范圍仍然沒有統一。多數認為,PTV是在GTV4周外放1~2cm,上下外放3~5cm。所有食管癌都不進行淋巴結預防照射,或僅僅是頸段和上胸段行雙側鎖骨上淋巴結預防照射,下胸段行腹腔干淋巴結預防照射。2中位腫瘤的預后在歐美國家,放化療后再手術是可手術食管鱗癌患者的標準方案之一。近來,兩項源自歐洲的前瞻性隨機分組研究表明,同期放化療繼以手術和單純同期放化療之間生存率沒有明顯差異。亞組分析發現,手術對放化療后達完全緩解者并未提高生存率,但對放化療后病灶殘留的患者進行挽救性手術可能提高了療效。如果能在放化療后早期就確定治療的療效,這就有利于有些患者避免沒有必要的手術,減少并發癥和保留食管。CT/EUS食管片等傳統評判方法主要是以判斷腫瘤的消退來確定治療是否有效,但腫瘤在放化療后的近期內腫瘤退縮通常不明顯。PET/CT是一種體現腫瘤代謝的檢查方法,理論上能在放化療后的更早期內發現它的有效性,從而確定是否需要進一步個體化治療。前瞻性的研究發現,接受PF方案化療的食管癌患者在化療后2周進行PET/CT檢查,如果代謝值降低35%以上,則3年生存率高達70%,病理有效率可達44%。反之,病理有效率僅為5%。GALGB(CancerandLeukemiaGroupB)的一項前瞻性研究也表明,對放化療后的患者,如果SUV(standardizeduptakevolume)值下降了22%以上,則中位腫瘤無進展時間是18.5個月,否則僅有5.5個月。2010年,Monjazeb等報道了源自美國WakeForest大學的一組包括放化療后觀察和放化療后手術的食管癌患者的臨床資料:如果把放化療后PET/CT的SUV值<3定為完全緩解(PET/CT-CR),那么PET/CT-CR是最主要的獨立預后因素,而手術對預后卻影響不大。PETCT-CR和非PET/CT-CR患者的2年生存率分別為71%和11%(P<0.01),腫瘤的2年局部控制率為75%和28%(P<0.01)。RT0G0246是一個嘗試用PET/CT來確定食管癌放化療后個體化后續治療的前瞻性Ⅱ期試驗。該方案僅對放化療后PET/CT發現腫瘤殘留和局部復發的患者進行選擇性手術。在入組的43例患者中,22例避免了手術,保留了食管。總的中位生存時間22個月,1年生存率為71%。這一研究結果表明,有選擇性手術有利于使部分患者避免手術,保留食管。3常見的肺癌放療食管癌EGFR蛋白過度表達率高達50%~70%,但單藥EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)對食管癌的有效率低于10%。基礎研究表明,EGFR拮抗劑具有放射增敏作用。Rodriguez等報道了吉非替尼同期聯合放化療治療食管癌的療效。該方案是患者放療同期聯合PF化療,于放療第1天起同期服用吉非替尼250mg/d,直至放療結束;然后再手術,術后再服用吉非替尼2年。該研究共入組了80例患者,在同該單位過去治療的93例未服用吉非替尼的食管癌患者進行了歷史對照后發現,吉非替尼組比單純放化療+手術組的3年生存率有提高的趨勢,為42%和28%(P=0.06),但接受兩種方案治療者的腫瘤局部控制率相似。EGFR單克隆抗體(C225,h-R3等)聯合放化療治療食管癌能被很好耐受,是另外一類有放(化)療增敏潛力的靶向藥物。2009年,Lorenzen等報道了一項Ⅱ期隨機對照研究的結果。該研究包括了轉移性食管鱗癌62例,其中對照30例接受PF方案,研究組32例接受PF聯合C225(首次每周400mg/m2,隨后每周250mg/m2方案。C225組有少于10%的患者出現嚴重級皮疹和腹瀉,但其他不良反應兩組相似。C225組和對照組的有效率分別為19%和13%,疾病控制率為75%和57%,中位無進展生存時間分別為5.9和3.6個月,中位總生存時間分別為9.5和5.5個月。為了最后確認C225是否真正提高了食管癌放化療的療效,RTOG組織了一個大樣本的隨機分組試驗(RTOG0436)。該方案把初治的食管癌患者隨機分為放療聯合化療(紫杉醇+DDP)和放療聯合化療及C225,C225為放療期間每周使用。目前該研究尚處于入組階段。復旦大學腫瘤醫院正在進行h-R3聯合同期放化療的研究。據已完成的Ⅰ期劑量遞增實驗結果顯示:放化療期間同期使用h-R3(每周400mg)是安全的,最大劑量還未達到。11例食管癌患者的1年局部控制率為100%,1年生存率為67%待發表)。h-R3聯合放化療的全國多中心隨機分組雙盲研究正在進行中。該研究