慢性髓細胞白血病

(CML)治療概述1精選ppt1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2021;27:6041–51CML研究和治療的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplant

ELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferonVirchow和Bennet首次描述CML

(“whiteblood〞)發現Ph染色體(Nowell/Hungerford)揭示Ph染色體的機制t(9;22)(Rowley)發現C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色體易位中的作用發現Bcr-Abl融合蛋白Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的研發ASH對CML治療推薦：白消安,羥基脲,

IFN-

,或異基因骨髓移植

發現CML150年來，CML的治療并無革命性的進展2精選ppt白消安（Busulfan）口服烷化劑副作用：器官纖維化，腎上腺功能減退羥基脲（Hydroxyurea,Hu）口服促進細胞降解副作用少不能提高遺傳學緩解率TKI出現之前CML治療3精選ppt干擾素〔Interferon-〕(+)阿糖胞苷〔Ara-C〕IFN-抑制STAT1和STAT2轉錄因子抑制細胞增殖介導細胞生存IFN-在CML中的應用療效：~60%-80%血液學緩解;少局部患者可到達遺傳學緩解。小劑量Ara-C可以抑制慢性期Ph+間期細胞Robertsonetal.AmJHematol.1993;43:95.

Sokaletal.LeukRes.1988;12:453.TKI出現之前CML治療CHR=completehematologicresponse;Ph=Philadelphiachromosome.4精選pptIFN-

比白消安或羥基脲提高CML慢性期患者生存期Hehlmannetal.Blood.1994;84:4064.CopyrightAmericanSocietyofHematology,usedwithpermission.Busulfan (n=186)中位生存期45.4月INF-vsbusulfan:

P=0.008生存率比例年012345678910111200.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0INF- (n=133)中位生存期63.2月Hydroxyurea (n=194)中位生存期56.0月TKI出現之前CML治療5精選pptAllanetal.Lancet.1995;345:1392;Guilhotetal.NEnglJMed.1997;337:223.Hehlmannetal.Blood.1994;84:4064;ItalianCooperativeStudyGrouponCML.NEnglJMed.1994;330:820;Kantarjianetal.JClinOncol.1999;17:284;Kantarjianetal.Ann

InternMed.1995;122:254;Mahonetal.Blood.1994;84:3592;Ohnishietal.Blood.1995;86:906;Ozeretal.Blood.1993;82:2975;Silveretal.Blood.1996;88(suppl1):638a;Tura.Blood.1998;92(suppl1):317a.IFN-

聯合Ara-C提高CML治療結果CCR百分比CHRMCR3年OSIFN-

單獨(數據由7個臨床實驗匯總)IFN-

+Ara-C(數據由4個臨床實驗匯總)P=0.0231809264585041743861050CCR=completecytogeneticresponse.800102030401860708090100TKI出現之前CML治療6精選ppt異基因造血干細胞移植

AllogeneicStemCellTransplant〔allo-SCT〕目前認為能夠根治CML的唯一方法影響移植的因素：供者患者年齡合并癥等HLA=humanleukocyteantigen.Faderletal.Oncology(Huntingt).1999;13:169.Galeetal.Blood.1998;91:1810.TKI出現之前CML治療7精選pptELN推薦：HSCT為CML患者挽救性治療的策略二線TKI治療失敗后8精選pptNationalMarrowDonorProgramoverviewslidepresentation.At::///NMDP/SLIDESET/sld031.htm.AccessedNovember2004.移植后時間〔年〕加速期和慢性期晚期(n=744)不同疾病時期進行SCT的生存率比較(1987-2001)P=0.00011009070605040302010080生存率%急變期(n=159)慢性期早期(n=1903)012345TKI出現之前CML治療9精選pptTKI出現之前CML治療的生存率CML生存期1965-1996MDACC(N=2213)1.KantarjianH.etal.ClinCancerRes.1997;3:2723-2733;

2.GoldmanJ,etal.NEnglJMed2001;344:1084–6;

3.HehlmannR,etal.Haematologica2021;93:1765–1769;

4.HehlmannR,etal.LeukLymphoma1996;22:161–7;

5.BaccaraniM,etal.Haematologica2021;93:161–9;

6.PavolvskyC,etal.AmJHematol2021;84:287–93;

7.KantarjianHM,etal.Blood2003;101:97–100BusulfanHydroxyureaInterferon-

2010200019901980197019501960Evolutionoffirst-line

drugtherapyforCP-CML2-71.00.80.60.40.20.0預期生存期Figure2.SurvivalinCMLbyyearofreferral.1 2 3 4 5 6 7 8 9 10年Ph.Before19711971-1981Since1982No.71186874Median

Survival(Mo.)325277P<.000110精選pptCML:治療方法決定生存率*主要改善病癥，但不能延長生存期**第一種治療可以延長生存期1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–20治療方法中位生存期(年)無2.5白消安*4羥基脲**5干擾素-α611精選pptCML研究和治療的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009Virchow和Bennet首次描述CML

(“whiteblood〞)發現Ph染色體(Nowell/Hungerford)揭示Ph染色體的機制t(9;22)(Rowley)發現C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色體易位中的作用發現Bcr-Abl融合蛋白Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的研發ASH對CML治療推薦：白消安,羥基脲,IFN-,或異基因骨髓移植

伊馬替尼被批準用于治療IFN-α治療失敗的CML患者伊馬替尼被批準用于治療新診斷CML患者1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2021;27:6041–51ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplant

ELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferon12精選ppt2001年伊馬替尼（諾華）被批準用于治療IFN-α治療失敗的CML患者2003年伊馬替尼被批準用于治療新診斷CML患者2012年格尼可上市2014年依尼舒上市酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療CML13精選ppt14精選ppt甲磺酸伊馬替尼〔Imatinib〕一種選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，可抑制KITBcr-AblPDGFR-A/BC29H31N7O?CH4SO3分子量589.7PDGFR=platelet-derivedgrowthfactorreceptor;Ph=Philadelphiachromosome.Drukeretal.NatMed.1996;2:561.15精選ppt正常的Bcr-Abl信號轉導途徑PPPADPPPPPPATP信號通路Bcr-Abl底物效應器SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.ADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;

P=phosphate.16精選pptTKI的作用機制PPPPATPSIGNALING

TKIBcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.17精選ppt酪氨酸激酶的作用

18精選ppt參與CML形成的異常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物結合的示意圖

19精選ppt1.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.Figure:ReprintedfromCancerCell,Volume2,

ShahNP,etal.,MultipleBCR-ABLkinasedomain

mutationsconferpolyclonalresistancetothetyrosine

kinaseinhibitorimatinib(STI571)inchronicphase

andblastcrisischronicmyeloidleukemia,117–125,

Copyright(2021),withpermissionfromElsevier.伊馬替尼與ABL激酶區結合的3D結構圖直接削弱伊馬替尼的結合1ATP結合位點

（P環）1催化結構域1活化環120精選pptBCR-ABL蛋白結構示意圖失活構象活化構象21精選ppt伊馬替尼只能與失活構象BCR-ABL結合BCR-ABL的構象在不斷地進行著從失活到活性的變換，而伊馬替尼只能結合失活構象的BCR-ABL。伊馬替尼一旦與BCR-ABL結合，BCR-ABL就會保持失活構象不變，并可能出現以下情況：阻斷ATP與BCR-ABL激酶的結合，BCR-ABL一直保持失活狀態兩者的結合能防止底物磷酸化從而阻斷信號轉導通路，抑制CML細胞的生長，促進其凋亡伊馬替尼還能誘導P環的結構發生改變，而P環能優化結合時的親合力；P環還能影響失活構象BCR-ABL的穩定程度22精選ppt伊馬替尼–CML治療的革命imatinib1.KantarjianH.etal.Cancer2021;113(7):1933-52;

2.GoldmanJ,etal.NEnglJMed2001;344:1084–6;

3.HehlmannR,etal.Haematologica2021;93:1765–1769;

4.HehlmannR,etal.LeukLymphoma1996;22:161–7;

5.BaccaraniM,etal.Haematologica2021;93:161–9;

6.PavolvskyC,etal.AmJHematol2021;84:287–93;

7.KantarjianHM,etal.Blood2003;101:97–100CMLsurvivalovertimeatMDACC

(N=1736)Evolutionoffirst-line

drugtherapyforCP-CML2-7BusulfanHydroxyureaInterferon-

2021200019901980197019501960ProportionAliveYearsfromreferral1.00.80.60.40.20.0

2 4 6 8 10 12 14 16 Yearimatinib1990-19991980-1989<1980Total276841404215Dead2338531321285%23精選ppt伊馬替尼治療CML

伊馬替尼的注冊劑量慢性期400mg/天加速期或急變期600mg/天一些醫生對慢性期采用600mg/天的起始劑量或很快地從400mg上升到600mg24精選ppt慢性粒細胞白血病(CML)患者聯合化療用于新診斷為Ph+ALL成人患者單藥用于復發性或難治性Ph+ALL成人患者常規療法失敗的與血小板源性生長因子受體(PDGF)基因重新排列有關的骨髓增生異常綜合癥/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)成人患者常規療法失敗的侵犯性系統性肥大細胞增多癥(ASM)成人患者嗜酸細胞增多癥(HES)和/或慢性嗜酸粒細胞性白血病(CEL)成人患者Kit(CD117)陽性且手術不可切除的和/或轉移性惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者手術不可切除的、復發性和/或轉移性隆突性皮纖維肉瘤(DFSP)成人患者伊馬替尼注冊適應癥

25精選ppt伊馬替尼相關臨床試驗4個開放標簽、多中心的臨床試驗研究期患者特征患者數劑量(mg)主要終點1101IIIFN-α治療失敗或不耐受的慢性期晚期Ph+CML患者532400細胞遺傳學緩解1092II加速期Ph+CML患者

235400(n=77)

600(n=158)血液學緩解1023II急髓變Ph+CML患者260400(n=37)

600(n=223)血液學緩解106

(IRIS)4III新診斷的CPPh+CML患者ImaVSIFN-α+Ara-C1106400及劑量增加疾病進展(↑WBC數,失去MCyR

或CHR,AP/BC,死亡)1.KantarjianH,etal.NEnglJMed.2002;346:645-652.2.TalpazM,etal.Blood.2002;99:1928-1937.3.SawyersCL,etal.Blood.2002;99:3530-3539.4.O’BrienSG,etal.NEnglJMed.2003;348:994-1004.26精選pptIRIS研究IFN-a

+Ara-C伊馬替尼交叉條件:不耐受失去主要血液學反響(CHR)失去主要遺傳學反響(MCyR)6個月未到達CHR12個月未到達MCyR交叉n=1106隨機分組該研究確定了伊馬替尼400mgQD成為新診斷CML的1線治療標準27精選pptIRIS研究:

18個月的數據顯示與IFN相比IM顯著有效

Kaplan-MeierEstimatesImatinibIFN+Ara-CO′Brienetal.,NEJM2003不耐受CHRMCyRCCyRAP/BC97698735761438.5331020406080100患者百分率%各組比較p<0.00128精選pptIRIS研究---8年報告〔總生存率〕010203040506070809010001224364860728496108%Alive從隨機分組開始的時間〔月〕生存:只考慮CML相關死亡

總生存預估8年總生存率為85%

(僅考慮CML相關死亡，8年總生存率為93%)Deiningeretal.,ASH2021Posterpresentation29精選ppt預計8年EFS=81%第8年1例進展到AP/BC和2例發生非CML相關的死亡

預計8年未進展至AP/BC率=92%Deiningeretal.,ASH2021Posterpresentation3.37.54.81.70.80.31.41.31.52.81.80.90.5000.401234567812345678Year事件失去CHR,失去MCyR,AP/BC,治療過程中死亡

AP/BC事件百分率%IRIS研究---8年報告〔每年事件發生率〕30精選pptIRIS試驗伊馬替尼中止治療〔8年數據〕n=553治療情況N（%）繼續治療304（55）停止治療249（45）不良反應30(5.4)死亡16(2.9)療效不滿意77(13.9)干細胞移植16(2.9)交叉到IFN治療組14(2.5)撤除知情同意44(8.0)不同意（修正方案后）19(3.4)其它33(6.0)其他包括違背方案、政府行為、失訪或非正常程序；DeiningerM2021posterASH31精選ppt伊馬替尼非血液學不良反響新診斷CML患者中>20%出現不良反響(所有級別)(n=551)1Gleevec?(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.不良反響?級所有級別皮疹腹瀉體液潴留骨骼肌肉疼痛嘔吐肌肉抽筋疲乏惡心頭痛關節痛腹痛鼻咽炎出血肌痛32精選ppt伊馬替尼血液學毒性1.Gleevec?(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.IM治療嚴重血液學毒性發生率1不良反響新診斷CML慢性期IM治療失敗加速期髓系急變?級?級?級?級中性粒細胞減少貧血血小板減少33精選pptCML的二線治療盡管伊馬替尼徹底改變了CML的治療并顯示出作為一線治療具有顯著效果但仍有患者對伊馬替尼無效：不能耐受伊馬替尼治療對伊馬替尼治療耐藥獲得性〔患者獲得了初始緩解，之后復發〕原發性〔從未獲得初始緩解〕34精選ppt不同分期CML伊馬替尼耐藥的發生率總耐藥發生率隨疾病進展而升高

1.LahayeT,RiehmB,BergerU,etal.Cancer.2005;103:1659-1669.慢性期加速期髓系急變期伊馬替尼耐藥%精選ppt伊馬替尼治療4年后，針對伊馬替尼耐藥增加11.BranfordS,RudzkiZ,WalshS,etal.Blood.2003;102:276-283.與治療時間相關的伊馬替尼耐藥發生率伊馬替尼耐藥患者%IM治療<4年IM治療>4年精選ppt的伊馬替尼耐藥機理BranfordS,RudzkiZ,WalshS,etal.Blood.2003;102:276-283.WeisbergE,GriffinJD.Blood.2000;95:3498-3505.DonatoNJ,WuJY,StapleyJ,etal.Blood.2003;101:690-698.耐藥機制BCR-ABL激酶域突變BCR-ABL過表達其它癌性信號通路激活獲得/原發突變P環活化環其它位點SRC通路激活Lyn和HCK激活IM無法結合37精選ppt伊馬替尼的原發性耐藥和繼發性耐藥

原發性耐藥未能到達有意義的血液學或細胞遺傳學緩解

繼發性耐藥在首度緩解后又進行性出現白血病細胞，又稱為“獲得性〞伊馬替尼耐藥MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.38精選ppt中國CML患者的伊馬替尼耐藥情況中國15家醫院慢性粒細胞白血病發病狀況及目前診斷治療模式調查分析，王建祥等，ChinJHematol,2021,vol.30,No.1139精選ppt伊馬替尼耐藥機制BCR-ABL激酶區突變1占耐藥患者的42-90%2BCR-ABL過表達1占耐藥病例的18%左右BCR-ABL無關的機制1藥物流入和流出轉運體α1酸性糖蛋白〔AGP〕結合Src家族激酶成員Lyn的過表達和Hck的激活1.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.2.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–1820.40精選ppt024681012141618M244VL248VG250A/EQ252E/H/RY253F/HE255K/VD276GF311LT315IF317LG321EM351TE352GE355D/GF359A/C/VH396P/RPatients(%)>10%2–10%<2%ReprintedfromExperimentalHematology,Volume35(4Supplement1),DeiningerMWN,Optimizing

therapyofchronicmyeloidleukemia,144–154,Copyright(2007),withpermissionfromElsevier.BCR-ABL激酶的突變頻率41精選ppt1.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.Figure:ReprintedfromCancerCell,Volume2,

ShahNP,etal.,MultipleBCR-ABLkinasedomain

mutationsconferpolyclonalresistancetothetyrosine

kinaseinhibitorimatinib(STI571)inchronicphase

andblastcrisischronicmyeloidleukemia,117–125,

Copyright(2021),withpermissionfromElsevier.伊馬替尼與ABL激酶區結合的3D結構圖直接削弱伊馬替尼的結合1ATP結合位點

（P環）1催化結構域1活化環142精選pptBCR-ABL過表達BCR-ABL蛋白過表達是由于

BCR-ABL

基因的過度擴增FISH傳統染色體分析1個融合信號2個融合信號3個融合信號43精選ppt在耐藥病例中占~18%1耐藥機制:2伊馬替尼細胞內濃度缺乏以抑制過表達的BCR-ABL蛋白1.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.2.ShahNP,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram2005:183–187.BCR-ABL過表達44精選ppt藥物轉運蛋白缺陷藥物溢入轉運蛋白–有機陽離子轉運蛋白1(OCT1)OCT1介導伊馬替尼轉運入細胞內1OCT1抑制可降低伊馬替尼細胞內濃度2在到達CCyR患者中OCT1的表達比>65%Ph+的患者更高(既具有低基線OCT1的患者由于伊馬替尼細胞內濃度不充分可能達不到CCyR)1,2Pre-imatinibOCT1expressionlevelin

non-responders(NRs)andresponders(Rs)11.ThisresearchwasoriginallypublishedinBlood.CrossmanLC,etal.hOCT1and

resistancetoimatinib.Blood.2005;106:1133–1134.?AmericanSocietyofHematology.2.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.45精選ppt藥物轉運蛋白缺陷藥物溢出轉運蛋白MDR1(P-糖蛋白)細胞外表能量依賴的溢出泵伊馬替尼是P-糖蛋白(Pgp)的底物在Pgp-表達的細胞中伊馬替尼的細胞內濃度更低在伊馬替尼耐藥的患者中并未報道Pgp過表達ABCG2(乳腺癌耐藥蛋白)伊馬替尼是ABCG2的底物和/或抑制劑在CML干細胞中功能性表達MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.46精選ppt致癌信號通路中BCR-ABL和Src

家族激酶

SGLi.Leuklymphoma.2021;49(1):19-26.RixU,etal.Blood.2007;110:4055-406347精選ppt達沙替尼達沙替尼用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者Tasigna(尼洛替尼)（諾華公司生產）用于對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期成人患者二代TKI的選擇48精選pptMestan.Blood2004;104〔546a〕:Abstract1978Weisberg.CancerCell2005;7〔129〕.尼洛替尼抑制的激酶靶點尼洛替尼（細胞增殖IC50）Bcr-Abl（25nM）>PDGFR（57nM）>Kit（160nM）伊馬替尼

（細胞增殖IC50）PDGFR（39nM）>Kit（120nM）>Bcr-Abl（649nM）達沙替尼（細胞增殖IC50）Src（0.1nM）>BCR-ABL（1.8nM）>PDGFR（2.9nM）49精選ppt尼洛替尼有效作用于一些伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變F317CG250VM388LE255DS348LF317VE275KM237IE355AM351TL387FE355GE281KE255RK285NG250AQ252HM244VF486SD276GE292KF317LL248VG250EF311VF359VA380SF359CE255KY253HE255VT315I05001,0001,50010,000尼洛替尼敏感性：范圍為19–791nM尼洛替尼

耐藥：>10,000nM對于33種突變中的32種突變，尼洛替尼400mgBID〔1700nM〕到達的血藥谷濃度超過IC50H396RBID：每日兩次WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.細胞增殖IC50〔nM〕50精選ppt尼洛替尼二線治療CML臨床注冊實驗A2101全球注冊臨床研究—CML慢性期/加速期51精選ppt尼洛替尼A2101注冊性臨床研究設計II期、全球、多中心、開放性研究入組患者：伊馬替尼治療失敗的成人CML-CP/AP患者尼洛替尼給藥方案：每日2次，每次400mg研究目的：尼洛替尼平安性和有效性研究終點：CML-CP主要終點MCyR次要終點CCyR，CHR，MCyR持續時間，OS，安全性MCyR：主要細胞遺傳學反響CCyR：完全細胞遺傳學反響CHR：完全血液學反響OS：總生存KantarjianHM,etal.2021ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.CML-AP主要終點HR（需4周后復查確認）次要終點MCyR，TTP，OS，安全性HR：血液學反響；TTP：至疾病進展時間；52尼洛替尼擴大入組的實驗ExpandingNilotinibAccessinClinicalTrials

ENACT中國患者藥代動力學子研究ENACT全球人群安全性和有效性分析ENACT中國亞組vs

全球總人群5312個月IM治療未到達CCyR的CML患者具有疾病進展或死亡的風險Progression=AP/BPCML1.DrukerBJetal.NEnglJMed2006;355:2408-172.SaglioG,etal.ASH2021,abstractLBA13.deLavalladeH,etal.JClinOncol2021;26:3358–3363PFS

(%)02040608010012244860036Months96%74%P=0.00731–43%的患者在接受Imatinib治療后12個月不能到達CCyR1–3AP=acceleratedphase;BP=blastphase;CP=chronicphase;

CCyR=completecytogeneticresponse;OS=overallsurvival;PFS=progression-freesurvival12個月未到達CCyR患者，60個月評估：—6.5倍的疾病進展或死亡率〔PFS:74%VS96%;p=0.007〕—13倍的死亡率〔OS：74%VS98%；p=0.03)CCyRat12months(n=121)

OptimalresponseNoCCyRat12months(n=72)

Suboptimalresponse/failure54精選ppt對IM治療應答延遲的CML患者疾病進展或死亡的風險增加治療時間（月）未達到CCyR患者數(n)特定時間點評估未達到CCyR

患者的療效(%)CCyRMMR事件31097562236475743341226423138IM治療12個月未到達CCyR的患者：將來到達CCyR的可能性減少應答消失、疾病進展、死亡的風險增加Event=lossofCHRorMCyR,increasingwhitebloodcellcount(WBC),progressiontoAP/BPCML,ordeathAdaptedfromQuintas-CardamaA,etal.B