血管內皮生長因子-c與腫瘤淋巴管生成的關系

轉移是腫瘤細胞轉移異質性疾病的最終結果。有研究證明淋巴道轉移是大多數實體瘤播散的早期事件,是腫瘤細胞播散的重要途徑之一。VEGF-C是特異的促淋巴管內皮生長因子,在腫瘤淋巴管生成及轉移中起重要作用。近年來隨著淋巴管內皮特異性標志物的發現,腫瘤的淋巴轉移成為繼血管生成機制研究后的又一熱點問題,現就VEGF-C在腫瘤中的研究近況綜述如下。1vegf-d氨基酸序列及相對分子活性的變化血管內皮生長因子(VEGF)家族,包括VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E和胎盤生長因子(PIGF),它們之間氨基酸序列高度同源,都與同型的酪氨酸激酸受體(VEGFR)結合,在胚胎發育、創傷愈合、炎癥反應、腫瘤生長與轉移等生理、病理過程中起重要作用。VEGF-A主要通過與VEGFR-1、VEGFR-2高度特異性結合,使受體自身磷酸化而激活細胞內信號傳導通路,實現生物學效應。VEGF-B常與VEGF-A協同表達于組織中,通過二硫鍵與VEGF-A連接構成異源二聚體而影響VEGF-A分子的生物學活性,且與VEGFR-1結合發揮生物學作用。VEGF-D的氨基酸序列與其它VEGF家族成員均有部份相同,其與VEGFR-2、VEGFR-3結合發揮生物學效應,它的不同之處是唯一受c-fos調控的促血管生成因子,與多種腫瘤的發生發展有關。VEGF-E從口瘡病素染色體組分離而來,缺乏堿性區和肝素結合區,僅與VEGFR-2受體結合,但生物學作用和效能都與VEGF-A相似。PIGF在多數成熟組織中無表達,亦與VEGF-A形成異源二聚體,抑制VEGF-A的生物學活性,但當VEGF-A處于最適濃度之下時,又能激活VEGF-A的生物學活性。VEGF-C是血管內皮生長因子(VEGF)家族成員,是最早發現的淋巴管生長因子,與其特異性受體VEGFR-2、VEGFR-3結合,通過酪氨酸激酶信號系統發揮生物學效應。VEGFR-3主要表達于成人正常組織的淋巴管內皮、血管內皮形成早期階段、新生的血管內皮及成人的腫瘤細胞中。VEGF-C與VEGFR-3結合后,激活VEGFR-3引起SHc的磷酸化,導致ERK1和ERK2的活化,繼而活化細胞骨架蛋白Paxillin,促進淋巴管上皮細胞的轉移;同時也可激活Ras/MAPK信號轉導通路或TNK通路,誘導淋巴管內皮細胞肌動蛋白的重組,刺激內皮細胞增生。VEGF-C與受體VEGFR-2結合,通過PI3K途徑,激活抗體凋亡蛋白Akt/PKB,上調凋亡蛋白Bcl-2抑制腫瘤細胞的凋亡,從而促進腫瘤細胞的生長,在體外能刺激血管內皮細胞增生和移動,在體內能增加血管的通透性。而同一組織中,VEGF-C與VEGFR-3的結合力是與VEGFR-2結合力的3倍,這使得VEGF-C的促淋巴管生成作用成為主導,只有在一定條件下(如:高濃度、局部組織主要表達VEGFR-2),才促進血管的生成。2不同階段的作用結果作為特異性淋巴管內皮細胞的生長因子,VEGF-C在腫瘤發生、發展的不同階段都具有重要作用。目前的臨床研究統計和試驗顯示,VEGF-C以旁分泌和自分泌方式分別作用于血管和淋巴管內皮細胞并誘導其新生,改變淋巴管內皮的黏附特性,增加分泌細胞因子和趨化因子,促進腫瘤細胞增殖。2.1vegf-c在睪丸活檢和作血液治療的作用近幾年發現VEGF-C在大部分人類實體腫瘤中均有高表達,并與腫瘤的淋巴管生成和淋巴轉移有著一定的相關性。Li等研究表明,VEGF-C與非小細胞肺癌的浸潤深度、病理分級及淋巴結轉移相關,VEGF-C可使腫瘤組織中的淋巴管密度增加。Hung等對甲狀腺乳頭狀癌的研究發現,VEGF-C的表達與淋巴管累及、淋巴結轉移和浸潤深度相關,VEGF-C在甲狀腺乳頭狀癌的淋巴轉移中起重要作用。薛亞紅等應用免疫組化對宮頸癌的研究發現,VEGF-C在惡性宮頸病變組的表達明顯高于良性病變組,且VEGF-C在宮頸癌淋巴結轉移組的陽性表達,明顯高于無淋巴結轉移組。Lane等應用重組人VEGF-C(rhVEGF-C)孵育宮頸癌細胞發現,細胞的侵襲能力和增殖活性顯著增加,且呈現劑量依賴關系。田小飛等對宮頸癌Hela細胞株的研究中均得到相似結論。丁凱陽等在對NB4細胞的研究中發現,VEGF-C與其特異性受體結合,使細胞線粒體外膜上的bcl-2蛋白通過caspase途徑抑制了細胞的凋亡,促進了NB4細胞增殖。而Krishnan等在免疫完全的動物實驗中,應用導致鼠VEGFR-3/IgG2a重鏈融合的結構(VEGFR-3-Ig)可抑制腫瘤產生的VEGF-C活性,從而使腫瘤誘導的淋巴管生成受到抑制和淋巴結轉移率下降,而激活VEGFR-3則促進淋巴管生成和淋巴結轉移,進一步說明,VEGF-C是誘導淋巴管生成的重要因素。2.2vegf-c的表達與淋巴結轉移淋巴結轉移影響著多種腫瘤患者的預后,盡管現在手術和多種輔助治療措施的顯著改進,為了進一步提高腫瘤患者的治愈率和生存率,發現一個能夠預測預后以及抑制腫瘤淋巴轉移的標志物,很有必要。Fujimoto等采用ELISA法和免疫組化檢測VEGF-C在40例宮頸癌轉移淋巴結中,VEGF-C表達增強的24例患者預后差,1年生存率為38%,而VEGF-C表達較弱的16例則為81%,兩者間的差異有顯著性(P<0.01),這表明VEGF-C促進淋巴結轉移,并提示預后不良。姜金波等應用免疫組化對44例結腸癌患者的研究發現,VEGF-C陽性表達率為43.2%,且VEGF-C的表達與腫瘤分化程度(P=0.003)、淋巴結轉移(P=0.002)和Dukes分期(P=0.001)相關,VEGF-C陽性組生存率明顯低于陰性組,VEGF-C可以做為結腸癌獨立的預后因素。MunozGuerra等采用podoplanin的多克隆抗體對6l例I、Ⅱ期口腔鱗癌患者進行檢測,發現33名患者有瘤內淋巴管生成,淋巴管密度明顯較正常黏膜組織增高,而瘤內淋巴管生成與腫瘤的局部復發明顯相關,單因素分析發現瘤內淋巴管生成并不影響患者總生存期,但與無瘤生存期明顯相關,多因素分析發現瘤內淋巴管生成是影響無瘤生存期的唯一獨立因子,表明瘤內淋巴管生成與早期口腔癌的局部復發有關,并是預測尚無淋巴結轉移的口腔癌患者預后的有用指標。已有研究提示VECF-C抑制劑被用于阻斷VEGF-C的生物學活性。如:在免疫正常的哺乳動物腫瘤中使用siRNA技術后,VEGF-C下調,抑制了腫瘤淋巴血管生成和自發性腫瘤轉移,提高了存活率。3vegf-c誘導的腫瘤淋巴管轉移機制腫瘤的發生、發展是多因素、多靶點共同作用的結果,VEGF-C及其受體系統是腫瘤淋巴轉移的重要因素,通過對VEGF-C及其相關受體蛋白的深入研究,有助于人們對腫瘤淋巴管轉移機制的深入了解,以便在腫瘤的淋巴管轉移中,通過對腫瘤及其周圍組織中VEGF-C及其受體水平的定性及定量測定,可以對腫