第九章實驗設計概述

科學合理地安排實驗研究的過程就是實驗設計實驗設計是科研計劃的具體實施方案，是進行實驗和統計分析的先決條件，是實驗研究獲得預期結果的重要保證一個科學合理的實驗設計方案，不僅要根據研究目的確定研究內容、技術路線和方法，而且要能保證用盡可能少的人力、物力、財力及時間進行實驗，最大限度減小誤差，獲得可靠結果實驗設計是一門獨立的學科，實驗設計過程是專業設計和統計設計的有機結合本章側重從統計學設計的角度說明實驗設計的基本原理與方法

§9.1實驗設計的基本要素處理因素、受試對象和實驗效應是實驗設計的三個基本要素例如，用兩種藥物治療糖尿病，觀察比較兩組病人血糖、尿糖的下降情況這里，所用的藥物為處理因素，糖尿病病人為受試對象，血糖值、尿糖值為實驗效應這三個基本要素貫穿于整個實驗研究過程中，從各方面影響著實驗研究的結果

一、處理因素（treatmentfactor）在實驗過程中，影響實驗結果的因素是多方面的，根據研究目的可分為處理因素和非處理因素兩類處理因素是指研究者根據研究目的確定的，通過合理安排實驗，從而科學地考察其作用大小的因素，如藥物的種類、劑量、濃度、作用時間等非處理因素是指對正確評價處理因素的作用有一定干擾，但研究者并不想通過實驗考察其作用大小的因素，如病人的病情、病程等

選擇處理因素應遵循的基本原則：抓實驗中的主要因素實驗效應是多種因素作用的結果，由于研究目的不同，以及人力、物力和時間所限，不可能通過一次或幾次實驗把已知的和未知的所有因素都進行研究與分析因此，研究者應根據專業知識和具體的研究目的，在眾多因素中抓住主要的因素，且因素的水平數不宜過多分清處理因素和非處理因素根據研究目的，明確處理因素與非處理因素的界限例如，研究藥物治療加飲食療法治療糖尿病的效果時，處理因素為藥物治療加飲食療法合理的作息時間、運動和其他輔助治療措施也能緩解癥狀，有助于康復，但不是本次研究的處理因素，而是非處理因素研究者應采取各種措施，盡可能使非處理因素在所比較的各組中基本相同，以便充分顯示處理因素的作用處理因素必須標準化處理因素標準化就是保證處理因素在整個實驗過程中始終如一，保持不變如在進行藥物療效的實驗觀察中，所使用藥物批號、藥品標準等在整個實驗過程中必須一致因此，在實驗設計時，必須制定處理因素標準化的具體措施和方法二、受試對象（objective）醫藥研究的受試對象主要有人和動物受試對象根據研究目的而定如新藥療效的觀察，一般是先通過動物實驗進行初步觀察，然后再作臨床觀察，以確定其療效和副作用有些實驗則可以直接以人作為受試對象，如生理、生化正常值的測定等

三、實驗效應一般是通過某些觀察指標，定量或定性地反映實驗效應研究者應當對待研究的問題有較全面的了解，避免在實驗設計時遺漏重要的觀察指標選擇觀察指標的基本原則客觀性：盡可能選擇客觀指標，對于在判斷時存在主觀性的指標，應制定明確的判斷標準精確性：指標的精確性包括準確性和精密性。要能從實驗手段上保證實驗效應指標觀測結果的真實程度和精密性靈敏性：根據實際條件和客觀需要，選擇靈敏度合適的測量方法來獲取實驗效應指標的觀測結果特異性：為了更好地揭示研究問題的本質，觀察指標還應具備一定的特異性例如，在診斷糖尿病時，測定血糖的特異性就比測定尿糖的特異性要高實驗效應指標應同時兼顧其靈敏性和特異性，盡量使靈敏性和特異性都高觀察實驗指標應注意：對實驗效應指標的觀察應避免偏倚注意處理與效應的關系處理與效應之間往往存在一定的關系，特別是藥理或毒理實驗研究時，處理與效應通常呈“S”形低于某劑量的處理不引起機體反應強處理時，機體反應出現一個峰值再加強處理，機體反應不再增加，在兩個極值之間存在一個正比關系因此，實驗設計時應選擇合適的實驗劑量§9.2實驗設計的基本原則對照隨機化重復一、對照原則設立對照組的意義在于，使實驗組和對照組內的非處理因素基本一致，使處理因素的效應得以顯露出來對照的基本形式

空白對照：不給對照組施加任何處理因素這種對照只有在處理因素很強、非處理因素很弱的情況下才能使用，在臨床試驗中一般不采用實驗對照：不給對照組施加處理因素，但施加某種實驗因素如觀察賴氨酸對兒童發育的影響，給實驗組兒童課間加食含賴氨酸的面包，而對照組兒童課間加食不含賴氨酸的面包。處理因素是賴氨酸，實驗因素“面包量”是非處理因素，兩組的非處理因素是相同的相互對照：不設立對照組，而是兩個或幾個實驗組相互對照例如用莫雷西嗪治療由冠心病、高血壓病和心肌病所引起的室性早搏時，設立冠心病組、高血壓病組和心肌病組三個治療組，相互比較它們的療效標準對照：不設立專門的對照組，而用現有標準值或正常值做對照在臨床試驗中，常以某療法為標準對照組。這種對照應注意標準組必須是代表當時水平的療法，切不可用降低標準組的方法人為提高實驗效應。實驗研究一般不用標準對照，因為實驗條件不一致，常常影響對比效果自身對照：對照與實驗在同一受試對象上進行，例如用藥前后一般情況下還要求設立平行對照配對對照：把條件相同的受試對象配成對子，分別給予不同的處理因素此對照常用于動物實驗歷史對照：以本人過去的研究或他人的研究結果與本次研究結果做對照在使用時，要注意資料的可比性除了非處理因素影響較小的少數情況外，一般不宜使用這種對照二、隨機化原則所謂隨機化，就是每個受試對象都有相等的機會被分配到任何一個組中去，分組的結果不受人為因素的干擾和影響隨機化是在大量未知或不可控制非處理因素存在的情況下，保證實驗組與對照組均衡性的統計學手段只有通過隨機化分組，才能避免由于各種客觀因素與主觀因素可能引起的偏性，減少系統誤差，并可使其產生的總效應歸于總的試驗隨機誤差中此外，隨機化也是對資料進行統計推斷的前提，只有滿足隨機化原則的資料才能應用各種統計分析方法隨機化分組主要通過隨機數來實現在實驗設計中，廣泛應用隨機數字表來獲取隨機數字（p251附表1）隨機數字表是統計學家根據隨機抽樣原理編制成的，表內數字相互獨立，全部數字無論從橫行、縱行或斜向等各種順序均呈隨機狀態因此，使用時可從任何一個數字開始，按任意一個順序錄用實驗設計中常用的兩種隨機化分組方法：完全隨機化（completerandomization）就是直接對實驗單位進行隨機化分組，分組后各組實驗單位的個數可以相同，亦可以不同編號：將n個實驗單位編號。動物可按體重大小編號，患者可按就診順序標號取隨機數：從隨機數表獲得隨機數。一般要求每個實驗單位獲得的隨機數與樣本含量n的位數相同排序：對獲得的隨機數從小到大排序分組：從排序后的隨機數中，規定前n1個隨機數對用的編號為第1組，第（n1+1）個隨機數對應的編號至第（n1+n2）個隨機數對應的編號為第2組，依此類推分層隨機化（stratifiedrandomization）完全隨機化雖然在一定程度上保證了各處理組的均衡性，但并不能保證各處理組間一定達到良好的均衡性。此時，可先按可能影響結果的混雜因素進行分層，然后在每一層內進行完全隨機化，即進行分層隨機化。配對隨機化（pairedrandomization）和區組隨機化（blockrandomization，即配伍組設計）可看成是分層隨機化的實際應用分層隨機化的具體步驟編號：將每層的實驗單位編號，同時規定每個處理的序號，如處理A對應序號為1，處理B對應序號為2，處理C對應序號為3，依此類推取隨機數：從隨機數表獲得隨機數排序：按層對獲得的隨機數從小到大排序分組：根據每層實驗單位獲得的隨機數的大小順序決定受試對象在哪一組三、重復原則所謂重復，就是實驗要有足夠的樣本含量。這是消除非處理因素影響的又一重要手段實驗所需的樣本含量取決于以下4個因素：假設檢驗中第I類錯誤的概率α（檢驗水準）α取值越小，實驗所需的樣本含量越大。通常取α＝0.05，同時還應明確是單側還是雙側檢驗假設檢驗中第II類錯誤的概率ββ取值越小，實驗所需的樣本含量越大。檢驗效能（1-β）通常定為0.80，根據需要有時可定為0.90或0.75，但在科研設計時不宜低于0.75，否則檢驗的結果很可能反映不出總體的真實差異，出現非真實的陰性結果處理組間的差別δδ越小，實驗所需的樣本含量越大總體標準差σσ越大，實驗所需的樣本含量越大。估計樣本含量n的常用方法當確定α和β，并對δ和σ作出估計后，就可以根據設計類型和要求估計樣本含量1.樣本均數與總體均數的比較確定α和β，令δ＝μ-μ0，σ為實驗結果的總體標準差樣本含量式中，α有單雙側之分，β只取單側，uα和uβ為相應的正態分位數2.配對設計和交叉試驗

式中，N為實驗所需的對子數目，α有單雙側之分，β只取單側，uα和uβ為相應的正態分位數，σd為每對觀察對象實驗指標差值的標準差，δ為期望達到的最小差值3.兩樣本均數的比較兩樣本均數比較的完全隨機設計分兩組例數相等和兩組例數不等兩種情形當兩組例數相等時檢驗效能最高，因此設計時應盡量使兩組例數相等。此時每組所需的樣本例數式中，α有單雙側之分，β只取單側，uα和uβ為相應的正態分位數，δ為期望達到的最小差值，σ為實驗結果的總體標準差。4.樣本率與總體率的比較確定α和β后，π0為歷史對照的總體率，π1為實驗結果的總體率，，令δ＝π－π0，樣本含量式中，α有單雙側之分，β只取單側，uα和uβ為相應的正態分位數

5.兩樣本率的比較兩樣本均數比較的完全隨機設計分兩組例數相等和兩組例數不等兩種情形當兩組例數相等時檢驗效能最高，因此設計時應盡量使兩組例數相等此時，每組所需的樣本例數式中，π1和π2分別兩組的總體率，πc表示兩組的合并率。α有單雙側之分，β只取單側，uα和uβ為相應的正態分位數6.配對計數資料配對計數資料的整理格式如下，一般用χ2檢驗進行處理。實驗所需的對子數

式中，α有單雙側之分，β只取單側，uα和uβ為相應的正態分位數7.多個樣本均數比較多個樣本均數比較的設計類型有多種。對于各組例數相等的完全隨機設計和隨機區組設計的多個樣本均數比較各組樣本所需例數式中，和si分別為第i個樣本的均數和標準差的初估值，，k為組數。Ψ值由相應的統計表查得。（Ψ值查法：p’111，p’291）8.多個樣本率的比較多個樣本率比較的設計類型有多種對于各組例數相等的完全隨機設計和隨機區組設計的多個樣本均數比較，各組樣本所需例數式中，pmax和pmin分別為最大率和最小率。當僅知最大率和最小率的差值pd時，則取pmax=0.5+0.5pd，pmin=0.5-0.5pd，k為組數，λ在給定的α、β和自由度f=k-1下喲相應的統計表查得。（p’294，附表20）9.估計總體均數確定α后，令δ為期望估計誤差的最小值，σ為總體標準差，所需樣本含量式中，α有單、雙側之分，uα為相應的正態分位數10.估計總體率確定α后，令δ為期望估計誤差的最小值，σ為總體率的標準差，所需樣本含量式中，α有單、雙側之分，uα為相應的正態分位數11.直線相關分析如果實驗設計的目的是觀察變量之間的相關關系，則所需的樣本例數式中，ρ為估計的總體相關系數，α有單雙側之分，β只取單側，uα和uβ為相應的正態分位數四、均衡原則所謂均衡，就是要設法使各實驗條件下的受試對象所受的非處理因素的干擾和影響基本相等。這樣以來，才能客觀地反映處理因素的效應均衡性越好，就越能顯示出試驗組處理因素所產生的效應，從而可以減少非處理因素對實驗結果的影響在實驗設計中，沒有對照就沒有鑒別，有了對照但不遵循均衡原則同樣得不到正確的結論貫徹均衡的原則就是對照組除了缺少處理因素外，其他條件應與實驗組均衡一致。§9.3實驗設計的特點及分類一、實驗設計的特點研究者能人為設置處理因素受試對象接受何種處理因素或水平是蚴隨機分配而定的，能使各組的非處理因素保持均衡，組間具有可比性，可以客觀評價處理因素的作用實驗研究設計能使多種實驗因素包括在較少次數的實驗中，可以更有效地控制誤差，達到高效的目的。二、實驗設計的分類

根據研究目的和對象不同，實驗設計可分為：實驗研究（experimentdesign）臨床試驗（clinicaltrial）社區干預試驗（communityinterventiontrial）1.實驗研究：以動物或標本（如細胞、組織等）為研究對象，在研究中，研究者可主動施加干預措施2.臨床試驗：以人為研究對象，因而不可能象對動物一樣，任意采取嚴格的控制措施，而且人是有思想的，存在著心理、社會活動，研究者必須周密考慮，認真設計，采取相應的措施控制誤差和偏倚，以保證研究結果不受干擾3.社區干預試驗：以社區人群為研究對象，其主要目的是通過干預某些危險因素或施加某些保護性措施，觀察其對人群產生的預防效果。由于社區干預試驗難以將受試者進行隨機分配，因此又稱為半試驗性研究（quasi-experiment）§9.4本章例題與習題例1.

研究健康兒童發硒（X，mg/g）與血硒（Y，mg/g）的相關關系，根據參考文獻報道，總體相關系數ρ=0.872。問需要抽取多少名兒童作相關分析？解：已知ρ=0.872，規定α=0.05（雙側檢驗），β=0.10，雙側界值u0.05=1.96，u0.10=1.28，代入公式所以，需要抽取9名兒童作相關分析研究。例2.

據以往調查結果，高血壓的患病率為8％，某研究者欲了解某地高血壓的患病率，希望誤差不超過2％，問需調查多少人？解：取α=0.05（雙側），雙側界值u0.05=1.96，δ=0.02，π=0.08，代入公式：所以，需要調查707人例3.