顳葉癲癇發病機制的研究進展

0tle中壓力信號作用及抑制性中間神經元的形態及功能變化癲癇是大腦疾病的第二個特點。它以間歇性和非預測性痙攣為特征。發病率高，對世界約50000名人口產生影響。TLE是成人局灶性癲癇中最常見的形式,占癲癇患者的25%~50%［2－3］。抑制性中間神經元為多級神經元,在神經傳導路徑中連接上行及下行神經元,根據軸突的終止帶和所包含的結合蛋白可分為胞周型[如微清蛋白(parvalbumin,PV)、膽囊收縮素]、樹突型[如生長抑素、神經肽Y、鈣結合蛋白(calbindin,CB)]及選擇型[如鈣網膜蛋白(calretinin,CR)]中間神經元,其復雜的突觸聯系網絡構成了神經系統高度復雜化的結構基礎［4］。新近研究發現,抑制性中間神經元的缺損、異常突觸的形成、膠質細胞的增生及炎性因子的浸潤等在TLE發病中發揮重要的作用［5－6］,其中抑制性中間神經元的缺損是TLE主要的發病機制之一。TLE患者及動物模型中均可觀察到在海馬不同區域的抑制性中間神經元出現程度不同的缺損［1－2，7］,抑制性中間神經元的形態、數量及功能變化影響著TLE的發生和發展。文章就不同抑制性中間神經元在TLE發病機制中的作用及相關研究進展進行綜述。1海馬不同區域pv中間神經元異常減少的發生機制PV中間神經元即Fast-spiking中間神經元,屬于胞周型中間神經元,主要支配神經元胞體、軸突起始段及近端樹突［4］。有研究發現,在匹羅卡品致癇模型中,下托區錐體細胞層和分子層PV中間神經元顯著減少,多行層PV中間神經元稍有減少［2］。Sloviter等［8］在TLE動物模型中發現,海馬旁回PV中間神經元的減少主要發生在下托區錐體細胞的淺層和內嗅區的深層,而且存活的PV中間神經元中PVmRNA的表達明顯降低。非海馬硬化型的TLE患者PV中間神經元中PV表達顯著減少,但神經元軸突的形態并沒有發生明顯的改變［9］。伴有海馬硬化型的TLE患者海馬區的齒狀回多形細胞層、CA1及CA4的淺層和下托區錐體細胞的淺層PV中間神經元數量明顯減少［7，10］。然而,Drexel等［11］卻在海人酸致癇動物模型中,觀察到下托區的淺層和內嗅區皮層PVmRNA表達顯著增加,推測原因為PV表達的增加能夠防止細胞死亡的加劇。TLE動物海馬不同區域的PV中間神經元改變與動物的年齡和性別存在著一定關系［1，12］。在海人酸致癇模型中,老年大鼠和成年大鼠PV中間神經元均減少,其中老年大鼠減少尤為明顯,這可能與老年大鼠本身存在著PV中間神經元減少有關。此外,老年大鼠PV中間神經元減少主要發生在齒狀回、CA1和CA3區,而成年大鼠則主要發生在齒狀回和CA1區［1］。Gill等［12］發現雄性大鼠PV中間神經元的減少主要發生在齒狀回和CA3區中部,而雌性大鼠PV中間神經元的減少以齒狀回背側最明顯,CA3區PV中間神經元反而增多。新近研究表明PV中間神經元受到神經調節蛋白1(neuregulin-1,NRG-1)及其受體ErbB4信號通路的調節［13－14］。由于NRG-1與ErbB4結合能夠降低動作電位的電壓閾值,提高PV中間神經元興奮性,而TLE患者海馬區ErbB4含量減少,PV中間神經元興奮性下降,從而導致對長時程增強(long-termpotentiation,LTP)的抑制作用減弱及錐體細胞活動增強,并誘導TLE的發生［13］。另外,ErbB4在胚胎發育過程中對中間神經元的遷移起著重要的調節作用［15］。動物模型中,神經元異常移位將導致自發性癲癇的發生,降低動物TLE的誘導閾值;反之,移位的緩解將減少TLE的發生［16］。Ras-鳥嘌呤核苷酸釋放因子1(Ras-guanlinnucleotide-releasingfactor1,Ras-GRF1)主要存在于突觸小體,出生后隨著神經環路的發育而增加。Zhu等［6］發現Ras-GRF1在TLE患者中明顯減少。Ras-GRF1既可以通過與N-甲基-D-門冬氨酸受體亞型2B(N-methyl-D-aspartatereceptor-subunit2B,NR2B)結合組成的Ras-細胞外信號調節激酶(Ras-extracellularsignal-regulatedkinase,Ras-ERK)信號通路調節神經可塑性,又可以通過激活促細胞分裂劑激活性蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路調節長時程抑制(long-termdepression,LTD)［6］。離子通道的改變同樣可以促使TLE的發生。調節PV中間神經元興奮性的基因如Kcnc2(編碼Kv3.2)、Scn1a(編碼Na1.1)等,突變或缺失都將導致其編碼的離子通道數量減少,細胞膜興奮性增強,增加發生TLE的風險性［14，17］。另外,Scn1a基因編碼鈉離子通道,而鈉離子通道又是動作電位產生和傳播的主要參與者。因此,PV中間神經元中Scn1a等位基因的缺失,將降低TLE發生的閾值,促進TLE發生［17］。2海人酸致癇模型中中間神經元的表達及其運動生長抑素中間神經元屬于樹突型中間神經元,主要與神經元的樹突形成突觸連接［13］,其興奮性活動能夠有效阻止來源于錐體細胞樹突的爆發性動作電位［18］。在匹羅卡品和電擊致癇模型中,齒狀回區生長抑素中間神經元大量減少［19－20］,殘存的生長抑素中間神經元代償性地出現胞體肥大、樹突延伸、軸突側枝出芽,與顆粒細胞建立新的突觸聯系［21］。然而,在海人酸致癇模型中,生長抑素中間神經元并未出現明顯的改變［12］。臨床研究發現TLE患者中生長抑素中間神經元同樣大量減少［21］。對生長抑素mRNA表達研究時發現,在海人酸致癇模型中,生長抑素mRNA早期在CA1、CA2、下托和內嗅區皮層短暫異位的表達,后期在整個海馬和皮層中間神經元持續表達［22］。雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamy-cin,mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,能夠促進蛋白質的合成、細胞的生長和增值及調節突觸的可塑性,進而可以調節神經細胞的興奮性［19，23］。癲癇持續狀態后,mTOR被過度激活,而抑制mTOR的活性可以降低癲癇的發生率［24］。Kinnischtzke等［25］指出在皮層發育過程中,生長抑素中間神經元的輸出電流增加;當遇到創傷性損害時,生長抑素中間神經元出現成熟障礙,造成其抑制性的輸出電流減少,環路的興奮性相對增強,增加了TLE的發生率。因此,增加海馬區生長抑素的表達或生長抑素受體的激活可以降低癲癇的易受性［22，26］。3神經肽對癲癇的誘導神經肽Y是一種抗驚厥蛋白,廣泛表達于中樞神經系統,通過G蛋白偶聯受體調節細胞內鈣離子水平和激活鉀通道。海馬區神經肽Y中間神經元主要位于齒狀回分子層的外2/3及CA1區的腔隙分子層,可通過持續超極化降低興奮性神經元鋒電位的頻率,抑制海馬區環路的興奮性［1］。神經肽Y作用于Y1受體促進神經干細胞的有絲分裂,維持海馬區神經的發生及功能活動［27］;作用于Y2受體則抑制谷氨酸釋放,保證抑制性回路和興奮性回路的相對穩定［28］。在電擊動物模型中,齒狀回門區的神經肽Y中間神經元明顯減少,抑制性突觸后電流減弱［20］,谷氨酸釋放增加,興奮性環路增強,從而誘導癲癇的發作。在海人酸致癇模型中,神經肽YmRNA在主神經元中的早期異位表達盡管與生長抑素類似,但在隨后的海馬和皮層中,神經肽YmRNA表達緩慢的穩定增加［22］。4tle模型中的cb中間神經元/胞體分布CB能夠維持海馬的記憶功能,緩沖細胞內鈣離子濃度,防止鈣超載引起的細胞損傷［29］。CB中間神經元屬于樹突型中間神經元,主要與主神經元樹突形成突觸聯系,小部分與胞體形成突觸聯系［10］。研究發現,動物TLE模型中的CB中間神經元在CA1區明顯減少,在門區顯著增加［30］。TLE患者CA1區的CB中間神經元卻具有良好的耐受性,其數量無明顯減少,但形態學發生了明顯的變化,即胞體和樹突變得尖細,放射狀的長樹突減少,彎曲的短樹突大量增加［31］。由于CB中間神經元形態學的改變,胞體抑制性的突觸增多,減弱了CB中間神經元對錐體細胞的抑制作用,導致海馬輸出區域異常同步化,增強環路興奮性,促進癲癇的發生［31］。5中間神經元同步化CR中間神經元為選擇型中間神經元,主要位于海馬CA3區的錐體細胞層和輻射層、CA1區的始層及齒狀回的門區［32］,主要負責樹突型中間神經元的同步化,抑制主神經元樹突興奮性信號的傳入［11］。TLE患者海馬中除了內嗅區皮層的第2層和腔隙分子中間層外,其他區域均可觀察到CR及CR中間神經元的減少［33］。但匹羅卡品致癇模型中,內嗅區的第2層同樣存在CR中間神經元減少,CR神經元的減少可導致主神經元異常突觸的形成及同步化抑制作用的減弱,促使癲癇發生;在癲癇發作后7~15d,CR中間神經元則出現短暫的增加［32－34］。6tle的發病機制TLE