低分子肝素的應(yīng)用現(xiàn)狀

雖然素酸鹽已經(jīng)使用了80多年，但由于出血風(fēng)險，其臨床應(yīng)用有限。一些新的制劑不斷問世,如低分子肝素、低分子類肝素及抗凝血酶Ⅲ等。尤其低分子肝素(low-molecular-weightheparin,LMWH)在臨床,特別是心血管疾病中的應(yīng)用越來越多,大有取代肝素之勢。目前臨床已使用的有達(dá)肝素鈉、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉、舍托肝素鈉、亭扎肝素鈉、瑞肝素鈉等品種。本文就低分子肝素在部分疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。1低分子激素part低分子肝素是由普通肝素解聚而產(chǎn)生的,其分子量為4000~6000Da,依其解聚的方法不同而分子量不同。目前,大部分低分子肝素制劑都是由豬腸黏膜提取的普通肝素(unfractionatedheparin,UFH)解聚而來,其方法主要分化學(xué)解聚和酶解聚2種。低分子肝素與血漿蛋白的非特異結(jié)合率低,與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附力遠(yuǎn)較肝素小,生物利用度高達(dá)98%,量效關(guān)系明確。低分子肝素避免了肝素的缺點(diǎn),引起出血的發(fā)生率低。肝素應(yīng)用時常需進(jìn)行活化部分凝血酶原時間(activatedpartialthromboplastintime,APTT)監(jiān)測,盡管低分子肝素也具有抗因子Ⅹa活性,但不引起APTT的變化,不需監(jiān)測,使用也較方便。低分子肝素半衰期長,是肝素的4倍(12~16h)。動物實(shí)驗(yàn)表明,低分子肝素主要經(jīng)腎臟排泄,且以非劑量依賴機(jī)制清除,其清除速度比肝素慢。研究顯示,腎功能不良者,低分子肝素的生物半衰期比正常人長2倍。肝素在限制性解聚過程中,通過脫硫酸作用、脫氨基作用和添加某些成分,使制備的低分子肝素制劑能選擇性作用于人體某些酶和細(xì)胞受體,其藥理作用比肝素更具多樣性。低分子肝素對因子Ⅹa活性有強(qiáng)大的抑制作用,既抑制因子Ⅱa生成,防止血栓形成,還能滅活和血小板結(jié)合的因子Ⅹa;并可滅活已生成的FⅡa;其抗因子Ⅱa活性又有助于增強(qiáng)抗因子Ⅹa作用。此外還有與抗凝活性無關(guān)的作用,例如,釋放組織因子途徑抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)和組織型纖溶酶原活化素,調(diào)節(jié)細(xì)胞粘連分子,從血管壁釋放促纖溶和抗血栓介質(zhì),使血循環(huán)中vonWillebrand因子和致炎細(xì)胞因子減少,還有對血流變學(xué)的影響以及與血小板和白細(xì)胞的相互作用。TFPI是外源凝血途徑的生理性抑制物,近年來發(fā)現(xiàn)其分子結(jié)構(gòu)上有多個功能結(jié)合點(diǎn),具有多種功能,可抑制因子FⅡa、因子Ⅹa、白細(xì)胞促凝酶和單核細(xì)胞促凝因子,抑制血栓形成部位釋放的組織因子(tissuefactor,TF)。2低分子肝素的臨床應(yīng)用2.1肺栓塞的危險因素靜脈血栓栓塞臨床包括深靜脈血栓形成和肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)。深靜脈血栓通常起源于腓腸肌的靜脈竇,偶爾起源于近端深靜脈;腓腸肌靜脈血栓常自發(fā)溶解,很少有癥狀和引起肺栓塞。未經(jīng)治療的腓靜脈血栓約25%在1周內(nèi)向近端深靜脈延伸;近端深靜脈血栓引起肺栓塞的危險為50%;致死性血栓多數(shù)來源于近端深靜脈。靜脈血栓的治療目的在于預(yù)防血栓的進(jìn)展及肺栓塞的發(fā)生。大量證據(jù)表明,長期抗凝治療對靜脈血栓是有益的。低分子肝素在靜脈血栓預(yù)防的作用已非常明確。一項(xiàng)入選了3706例患者的對照研究表明,使用達(dá)肝素5000IU/d14d后,達(dá)肝素組靜脈血栓發(fā)生率顯著低于對照組(安慰劑)。在靜脈血栓的治療上,由于低分子肝素使用方便,療效確切,已成為一種主要抗凝藥物。其治療靜脈血栓的死亡率、出血危險性及血栓復(fù)發(fā)率均明顯低于肝素。一項(xiàng)包括22個臨床試驗(yàn)的薈萃分析,8867例靜脈血栓患者中4181例接受低分子肝素治療,3941例接受肝素治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),接受低分子肝素治療的患者有53%血栓明顯減小,而接受肝素治療的患者血栓減小率為45%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;同時,低分子肝素組的并發(fā)癥及死亡率均明顯少于肝素組。2.2抗凝血酶抑制劑急性冠脈綜合征(acutecoronarysyndrome,ACS)分為ST段抬高ACS及非ST段抬高ACS兩類,后者通常發(fā)生于富含血小板的白血栓所導(dǎo)致的非完全性冠脈閉塞情況下,包括不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高性心肌梗死。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板激活、血栓形成和血管收縮等多因素作用導(dǎo)致相關(guān)冠狀動脈不完全閉塞,是非ST段抬高ACS的主要病理生理過程。若處理不當(dāng),極易發(fā)生完全閉塞引起急性心肌梗死甚至猝死。近年來發(fā)現(xiàn),抗因子Ⅹa活性是一項(xiàng)評價急性冠脈綜合征死亡率的獨(dú)立因素。有報道,急性冠脈綜合征患者皮下注射低分子肝素后,抗因子Ⅹa活性≥1.2IU/ml者的死亡率明顯低于抗因子Ⅹa活性<0.5IU/ml者,且出血危險與抗因子Ⅹa活性不相關(guān)。低分子肝素抗抗因子Ⅹa活性強(qiáng),抗凝血酶Ⅱa作用相對較弱,與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合減少,半衰期長,對和血小板結(jié)合了的因子Ⅹa亦有抑制作用,療效可靠,使用方便,不需監(jiān)測,在非ST段抬高性ACS中已取代肝素成為首選的抗凝藥物。ESSENCE、TIMI11B等研究均證明了低分子肝素在非ST段抬高ACS中應(yīng)用的安全性及有效性。低分子肝素在急性ST段抬高性心肌梗死中主要作為輔助溶栓治療用藥,溶栓前后應(yīng)用低分子肝素能提高梗死相關(guān)血管的開通率和心肌水平的灌注率,降低30d內(nèi)死亡、再梗死、再發(fā)缺血的發(fā)生率,而出血的發(fā)生率沒有增加。低分子肝素在ST段抬高性心肌梗死中效果與肝素相當(dāng),但安全性明顯優(yōu)于肝素。2.3體外注射抗因子a活性在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中常規(guī)使用肝素,可減少動脈損傷部位及因使用手術(shù)器械造成的血栓形成,但普通肝素存在自身局限,如半衰期短、生物利用率低、抗凝療效與劑量不確定,使用時必須監(jiān)測APTT、血小板減少等。而低分子肝素?zé)o論有效性還是安全性均高于肝素,并且在經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneouscoronaryintervention,PCI)后可立即拔除導(dǎo)管。國外陸續(xù)報道在PCI中應(yīng)用低分子肝素的研究。NICE-1研究入選病例828例,均為擇期或急診PCI患者,術(shù)前即刻給予靜脈注射依諾肝素1.0mg/kg,注射后5min血漿抗因子Ⅹa活性達(dá)到2.1U/L,4h時仍達(dá)0.8U/L。有報道顯示,術(shù)后30d大出血和輕度出血的發(fā)生率分別為1.1%和6.2%,低于既往EPISTENT研究中對照組出血的發(fā)生率。STEEPLE研究是第一個PCI術(shù)中應(yīng)用低分子肝素(依諾肝素)與UFH比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn),入選了3528例非急診介入治療患者,隨機(jī)分為3組:依諾肝素0.5mg/kg組,依諾肝素0.75mg/kg組和UFH組,結(jié)果依諾肝素組嚴(yán)重出血減少57%。另有一項(xiàng)研究入選了451例不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型急性心肌梗死患者,分為PCI組和非PCI兩組,兩組均皮下注射依諾肝素1mg/kg,每12h1次,注射48h以上,其中PCI組術(shù)中不加任何抗凝藥物,結(jié)果其抗血栓療效確切,住院期間無血管閉塞發(fā)生,無1例需緊急血管再通治療,30d內(nèi)死亡或急性心肌梗死發(fā)生率僅有3%,低于全體患者(451例)的6.2%及不行PCI患者(158例)的10.8%;PCI組30d大出血發(fā)生率為0.8%,與非PCI組患者發(fā)生率(1.3%)相似。以上研究分別從不同方面提示了低分子肝素在介入治療中的重要性,推進(jìn)了介入治療中低分子肝素取代UFH的進(jìn)程。但國內(nèi)仍需大量證據(jù)證明其對中國人的有效性。2.4低分子激素—低分子肝素在臨床應(yīng)用中的問題低分子肝素與肝素有著相同的副作用,出血仍是最值得重視的問題。目前臨床上對低分子肝素的療效及副作用僅靠臨床經(jīng)驗(yàn)判斷。近年來有越來越多的有關(guān)低分子肝素安全性的研究,大多數(shù)研究是低分子肝素與普通肝素對照分析,結(jié)果均顯示低分子肝素相對肝素是更加安全的抗凝藥物。雖然低分子肝素經(jīng)腎臟排泄,但腎功能不全者應(yīng)用低分子肝素仍然安全有效。一項(xiàng)有關(guān)老年腎功能不全患者應(yīng)用低分子肝素預(yù)防靜脈血栓的安全性研究,入選了115名年齡大于65歲的老年患者,根據(jù)血栓危險程度分為低危及高危兩組,并根據(jù)患者肌酐清除率分為輕度(肌酐清除率60%~89%)、中度(肌酐清除率30%~59%)及重度(肌酐清除率<30%)3種,其中高危組患者均有靜脈血栓史,皮下注射達(dá)肝素5000IU/d,其余患者為低危組,皮下注射達(dá)肝素2500IU/d,兩組治療6d后,無1例大出血患者,僅3例中度腎功能不全患者出現(xiàn)輕度出血,其中一例88歲患者出現(xiàn)輕度血尿,一例89歲患者出現(xiàn)輕度直腸出血,一例93歲患者出現(xiàn)輕度鼻出血。目前,低分子肝素只有注射劑應(yīng)用于臨床,給藥途徑大多為皮下注射,因預(yù)防及治療靜脈血栓需長期給藥,這給患者應(yīng)用帶來不便,并且近年來屢有因皮下注射低分子肝素產(chǎn)生副作用的報道。White曾報道3例患者在使用依諾肝素后出現(xiàn)一種罕見的濕疹樣Ⅳ型超敏反應(yīng),該作者推測,由于沒有正確判斷致病藥物,該病變的發(fā)生率可能被低估;另有Giorgini等報道,1例患者皮下注射那屈肝素后,注射部位出現(xiàn)皮內(nèi)鈣質(zhì)沉著。3低分子激素目前對低分子肝素臨床應(yīng)用的研究越來越多。多項(xiàng)研究證明,低分子肝素已取代肝素成為急性冠脈綜合征的首選抗凝藥物。在靜脈血栓治療的應(yīng)用中,低分子肝素以其低風(fēng)險及對預(yù)防靜脈血栓的有效性成為靜脈血栓治療的重要抗凝藥物。在冠心病介入治療中,低分子肝素也以其使用方便、有效、安全性高而逐漸受到青睞,大有取代肝素之勢。近年來,大多數(shù)學(xué)者的研究方向已不是探索肝素與低分子肝素哪個更好,而是怎么讓低分子肝素更好地應(yīng)用于臨床。目前低分子肝素給藥途徑大部分為皮下注射,近