利尿劑在心衰治療中的應用

利尿劑種類1．袢利尿劑：主要作用于髓袢升支粗段髓質部和皮質部，包括呋噻米、布美他尼、依他尼酸、托拉塞米等。2．噻嗪類利尿劑：主要作用于遠曲小管近端，包括氫氯噻嗪、環戊甲噻嗪、氯噻酮等。

3．保鉀利尿劑：主要作用于近曲小管和集合管，包括氨苯喋啶、阿米洛力等。

4．滲透性利尿劑、：包括甘露醇、低分子右旋糖酐、山梨醇、尿素、高滲葡萄糖等

5．碳酸酐酶抑制劑：包括乙酰唑胺（醋唑磺胺）、甲醋唑胺、雙氯磺酰胺等。6.新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗藥，具有僅排水不利鈉的的作用，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著。使用利尿劑應看做是任一有效治療心力衰竭措施的基石①與任何其他治療心力衰竭藥物相比,利尿劑能更快地緩解心力衰竭癥狀,使肺水腫和外周水腫在數小時或數天內消退;相反,洋地黃、ACEI或β受體阻滯劑可能需要數周或數月方顯效。②利尿劑是惟一能夠最充分控制心力衰竭液體潴留的藥物。③合理使用利尿劑是其他治療心力衰竭藥物取得成功的關鍵因素之一。（利尿劑用量不足造成液體潴留，會降低對ACEI的反應，增加使用β受體阻滯劑的風險。另一方面，不恰當的大劑量使用利尿劑則會導致血容量不足，增加發生低血壓、腎功能不全和電解質紊亂的風險。）

利尿劑治療的適應證所有心力衰竭患者,有液體潴留的證據或原先有過液體潴留者,均應給予利尿劑。ＮＹＨＡ心功能Ⅰ級患者一般不需應用利尿劑。應用利尿劑后心力衰竭癥狀得到控制,臨床狀態穩定,亦不能將利尿劑作為單一治療。對患者容量負荷的評估常用方法如圖所示：患者下肢踝部水腫估計水儲留大約2Kg，依次小腿浮腫大約4Kg；至膝關節浮腫大約6Kg；至大腿浮腫大約水儲留8Kg，如腹部及肝脾腫大，再加2Kg。按此估計計算利尿劑應用每天的排水量。

制劑的選擇

僅有輕度液體潴留而腎功能正常的心力衰竭患者,可選用噻嗪類,尤其適用于伴有高血壓的心力衰竭患者。有明顯液體潴留,特別當伴有腎功能受損時宜選用袢利尿劑。袢利尿劑的劑量與效應呈線性關系,故劑量不受限制。利尿劑不能作為單一治療，一般應和ACEI及β-受體阻滯劑聯合應用。利尿劑的起始和維持通常從小劑量開始,如呋噻米每日20ｍｇ;氫氯噻嗪每日25ｍｇ,并逐漸增加劑量直至尿量增加,體重每日減輕0.5～1.0ｋｇ。利尿劑應用的目的是控制心力衰竭的液體潴留,一旦病情控制(肺部啰音消失,水腫消退,體重穩定),即可以最小有效量長期維持,一般需無限期使用。在長期維持期間,仍應根據液體潴留情況隨時調整劑量。每日體重的變化是最可靠的監測利尿劑效果和調整利尿劑劑量的指標。在利尿劑治療的同時,應適當限制鈉鹽的攝入量。

噻嗪類利尿劑只影響腎臟稀釋功能，不影響濃縮功能利尿強度中等、持久，適于輕、中度充血性心力衰竭、老年人高血壓（主張小劑量應用）屬“低限”利尿藥，超過通常劑量范圍，并不增加利尿效果。如氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應，劑量-效應曲線已達平臺期，再增量無效應增加在腎功不全肌酐Scr>180umol/l或腎小球濾過率Ccr(GFR)<30ml/min時利尿效差。嚴重腎臟不全時禁用對尿酸排泄具有雙向性

A.尿酸正常時，小劑量噻嗪類與尿酸競爭有機酸排泄通道，減少其排泄，升高尿酸，引起痛風樣癥狀B.當腎小管中存在大量尿酸時，尿酸也可從近曲小管主動再吸收，大劑量噻嗪類可競爭性抑制尿酸再吸收，促進尿酸排泄袢利尿劑屬于高效利尿藥，進入血循環后與血漿白蛋白結合，隨血流到腎小管周圍通過小管上皮細胞轉運到管腔，作用于髓袢升支粗段K+、Na+、Cl－的同向轉運體系，抑制Cl－、Na+重吸收。呋噻米能與該體系可逆性結合，并與轉運氯化鈉競爭細胞膜上的氯化鈉結合位點，使該體系的轉運能力降低，使氯化鈉重吸收減少20％－25％，從而破壞髓質高滲狀態的形成和維持，尿的濃縮功能受干擾，促進K+、Na+、Cl－和水的大量排出。袢利尿劑口服后30分鐘起效，1—2小時達高峰；靜注后約5分鐘開始起效，5—1小時達高峰。3種袢利尿劑的比較

托拉塞米高效，利尿效果是呋塞米的2～4倍長效，半衰期比呋塞米長，既具有噻嗪類利尿劑作用時間長的特點，又具有高效利尿作用，既可用于治療嚴重水腫類病癥，又適合于原發性高血壓的長期治療口服生物利用度(80～90%)高于呋塞米(40～50%)。口服和非腸道給藥療效幾乎相同對近曲小管的碳酸酐酶無抑制作用，排出堿性尿。極少出現“利尿抵抗”現象具有抗醛固酮(ALD)作用，減少排鉀、增加排鈉，排鉀作用僅是呋塞米的1/3，極少出現低鉀血癥，對Mg2+、尿酸、糖和脂質類物質也無明顯影響。對鈣的新陳代謝并無顯著影響托拉塞米不僅減輕機體內鹽及水潴留，尚可抑制血栓素(TXA2)的收縮血管的作用主要經肝臟代謝，腎功能不全者安全性較速尿高。腎功能衰竭時血和尿中半衰期不變，而呋塞米則延長。呋塞米與托拉塞米在腎功能衰竭病人中腎清除率均降低，但托拉塞米總清除率無變化，故腎功能衰竭患者無蓄積布美他尼具有高效、速效、短效和低毒的特點，利尿作用為呋塞米20～40倍對水和電解質排泄的作用基本同呋塞米，排鉀作用小于呋塞米腎功能衰竭時，本品的利尿作用的減弱程度遠低于呋塞米

能抑制前列腺素分解酶的活性，從而具有擴張血管作用。擴張腎血管，降低腎血管阻力，使腎血流量尤其是腎皮質深部血流量增加，擴張肺部容量靜脈，降低肺毛細血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量減少，左室收縮壓峰值(LVPSP)降低，有助于急性左心衰竭的治療可降低肺毛細血管通透性，為其治療成人呼吸窘迫綜合征提供了理論依據利尿劑的反應對利尿劑的治療反應取決于藥物濃度和進入尿液的時間過程。輕度心力衰竭患者即使小劑量利尿劑也反應良好,因為利尿劑從腸道吸收速度快,到達腎小管的速度也快。隨著心力衰竭的進展,腸管水腫或小腸低灌注,藥物吸收延遲,加之,由于腎血流和腎功能減低,藥物轉運受到損害。因而當心力衰竭進展惡化時,常需加大利尿劑劑量。最終,再大的劑量也無反應,即出現利尿劑抵抗。利尿劑抵抗定義：在減輕水腫的治療目標尚未達到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態，其在心衰患者中的發生率約為1/3。利尿劑抵抗在慢性嚴重心衰或長期應用利尿劑的患者中比較常見。利尿劑抵抗原因鈉攝入量服用短效利尿劑（如呋塞米）時，只要其在管腔液中的濃度足以抑制Na-K-2Cl協同轉運體，即可產生利尿鈉作用。6小時后尿液中呋塞米的濃度降至閾值以下，在隨后將出現代償性鈉潴留，這種現象稱為利尿后鈉潴留。如鈉攝入高，利尿后鈉潴留即可完全抵消利尿劑的作用，從而無法達到負鈉平衡。對水鈉攝入量控制依從性差是利尿劑抵抗的主要原因之一。利尿劑抵抗原因腎功能受損嚴重心衰患者多有不同程度的腎功能損害。在腎功能衰竭時，由于腎血流量下降和小管輸送利尿劑作用受損，襻利尿劑不得不相應增加劑量以達到管腔內充足的血藥濃度。利尿劑抵抗原因酸中毒

利尿劑抵抗原因其他藥物近端小管將利尿劑分泌至管腔液是呋塞米產生利尿效果的重要步驟，與呋塞米有相同轉運途徑的有機離子（如丙磺舒、青霉素、尿液中的內源性有機酸等）對有機陰離子轉運體的損害使其分泌不足，濃度不能達到治療所需劑量，這時雖然襻利尿劑的生物學活性沒有發生