血液病患者侵襲性真菌感染應對策略中國侵襲性真菌感染工作組幾個問題1、什么是真菌的一級預防（初級預防）、二級預防（次級預防）？2、真菌預防/治療的高危因素有哪些？3、什么是真菌的經驗性治療、診斷驅動治療？4、診斷驅動治療能否代替經驗性治療？兩者的區別如何？侵襲性真菌病侵襲性真菌病（invasivefungaldisease，IFD）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的疾病。侵襲性真菌病幾個特點低免疫人群：血液系統疾病或造血干細胞移植人群尤為常見；隨著免疫低下人群的擴大（新的免疫抑制劑、更強的造血干細胞移植方案等），IFD的發生率增高。高病死率：曲霉菌和念珠菌相關死亡率30-40%多數患者難以獲得確診IFD，常延誤早期診斷：相關實驗室檢查靈敏度和特異性限制，CT掃描受頻度和人為因素限制。臨床表現常無特異性：發熱、咳嗽、咳痰、咯血……流行病學IFD是血液病患者主要感染并發癥和死因之一；國內及歐美流行病：IFD總體發病上升趨勢；接受化療的惡性血液病總體發病率2.1%，AML和MDS發病率誘導化療、補救化療、接受allo-HSCT最高；HSCT：1年IFD累計發生率：同胞相合3.8%；單倍體7.1%；allo>auto最常見部位：肺（87.4%），其次為血流感染流行病學兩大主要致病菌：曲霉菌、念珠菌；國外：曲霉菌和結合菌比例上升；念珠菌下降；國內：化療患者仍以念珠菌為主；HSCT中曲霉菌比例超過念珠菌；結合菌屬、鐮刀菌屬呈增多趨勢；國外念珠菌病死率39%，曲霉菌病死率49.3%；國內IFD對HSCT生存有顯著影響，伴或不伴IFD長期生存為24.4%v.s.71.2%，IFD相關死亡率30.6%診斷一、確診IFD二、臨床診斷IFD三、擬診IFD四、未確定IFD 診斷一、確診：（一）、深部組織真菌感染：1.霉菌：相關組織損害，鏡下或影像學證據，針吸或活檢+組化或細胞化學檢獲菌絲或球形體；培養結果陽性；2.酵母菌：非黏膜組織，針吸或活檢+組化或細胞化學檢獲酵母菌細胞或假菌絲；培養陽性（不含尿道、黏膜、副鼻竇）；CSF（印度墨汁或黏蛋白卡紅染色）發現隱球菌或抗原反應陽性3.肺孢子菌：肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體診斷一、確診：（二）、真菌敗血癥：血液真菌培養獲得霉菌（不包括曲霉菌屬和除馬爾尼菲青霉的其他青霉屬）、念珠菌或其他酵母菌陽性，同時臨床癥狀和體征符合相關致病菌感染診斷二、臨床診斷IFD：

具有至少1項宿主因素、1項臨床標準及1項微生物學標準；三、擬診IFD：具有至少1項宿主因素、1項臨床標準，而缺乏微生物學標準；四、未確定IFD：具有至少1項宿主因素、臨床證據及微生物結果不符合確診、臨床診斷和擬診IFD標準。診斷手段無論是EORTC/MSG診斷，還是ECIL指南或中國指南。G試驗和GM試驗都被推薦用于IFD的早期診斷；G試驗連續2次陽性的敏感度和特異度分別為49.6%和98.9%，陽性預測值和陰性預測值分別為83.5%和94.6%。由于敏感度較低，G試驗仍需聯合臨床、影像學、其他微生物學指標。應當注意G試驗的假陽性和假陰性，同時要注意技術手段的穩定性。ECIL推薦級別為B-Ⅱ。G試驗假陽性包括：革蘭陽性菌感染、綠膿桿菌感染、菌血癥、血液透析、空氣中的塵埃、輸注白蛋白及免疫球蛋白、抗凝藥物、血液標本接觸纖維材料及使用非無熱原試管。眾多抗生素，包括多黏菌素、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢吡肟、磺胺異嗯唑、厄他培南及阿莫西林／舒巴坦，均會導致G試驗假陽性。假陰性：隱球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷患者體內生長緩慢，導致假陰性。診斷手段GM試驗在血液病患者敏感度和特異度分別為58%和95%，在造血干細胞移植分別為65%和65%。在成人血液病患者中使用GM有較強證據（A-Ⅱ），但在兒童患者中則仍需進一步的數據。以下情況可出現假陽性：（1）使用使用半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；（2）新生兒和兒童；（3）血液透析；（4）自身免疫性肝炎等；（5）食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。以下情況可出現假陰性：（1）釋放入血循環中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持續存在而是會很快清除；（2）以前使用了抗真菌藥物；（3）病情不嚴重；（4）非粒細胞缺乏的患者。上述推薦主要是針對血液標本。當然，腦脊液和肺泡灌洗液也可用于檢測GM，但其界值推薦為1.0，且仍需更多證據。盡管指南中均提及PCR技術，但由于目前還缺乏標準化，各個指南均未推薦PCR結果作為IFD的診斷手段。治療原則根據IFD高危因素、臨床表現、獲得IFD診斷依據可分為：預防治療（初級預防和二級預防）、經驗治療、診斷驅動治療和目標治療。不一定與IFD的診斷級別相對應，隨著治療過程中診斷依據變化，最終診斷也會相應變化。依據使用藥物，也可分為單藥治療和聯合治療。治療原則一、預防治療：1.初級預防（primaryantifungalprophylaxis，PAP）：是指在具有發生IFD高危因素的患者中，在出現感染癥狀前預先應用抗真菌藥物以預防真菌感染發生。適合患者：接受allo-HSCT患者、急性白血病初次誘導或挽救化療、預計ANC減少持續大于1周（如MDS）、伴有嚴重粒缺或接受ATG治療或接受HSCT的重癥AA患者等；預防療程長短不一，主要取決于宿主危險因素的改善，如HSCT后造血重建且停免疫抑制劑、接受化療或重型AA的ANC恢復（ANC>0.5）可終止預防。對于預計ANC缺乏低于7d不推薦抗真菌預防。治療原則一、預防治療：初級預防推薦抗真菌藥物（1）化療后ANC缺乏者：氟康唑（50~400mg/d）、伊曲康唑、泊沙康唑（200mgtid）；（2）HSCT患者：伊曲康唑、米卡芬凈（50mg/d）、卡泊芬凈（50mg/d）、泊沙康唑、氟康唑（200~400mg/d口服或靜脈

）治療原則一、預防治療：2.二級預防（secondaryantifungalprophylaxis，SAP）：是指對既往有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在真菌感染達到完全或部分緩解后再接受化療或HSCT并會導致長期ANC缺乏或重度免疫抑制時（高危危險因素），給予覆蓋既往真菌的廣譜抗真菌藥物以預防真菌感染的復發或新發IFD。二級預防的療程應涵蓋患者ANC缺乏期、移植后至少3個月或停用免疫抑制劑：二級預防推薦抗真菌藥物首選既往抗真菌有效藥物，包括伊曲康唑（200mg/d序貫口服200mg*2/d）、伏立康唑（200mg*2次/d靜脈或口服）、卡泊芬凈、米卡芬凈或兩性霉素B及其脂質體。初級預防和次級