第二章藥物理化性質與藥物活性第二章藥物理化性質與藥物活性2.熟悉藥物解離常數（pKa）與藥物在胃和腸道中的吸收關系3.了解藥物取代基對溶解度和解離常數的影響溶解度、脂水分配系數和解離常數對藥效的影響

1.掌握章節目標2.熟悉藥物解離常數（pKa）與藥物在胃和腸道中的吸收關系3【案

例

導

入】1864年12月6日，德國科學家拜耳（AdolfvonBaeyer，1835—1917）合成了巴比妥酸，這是一種極為重要的藥物前體。1902年，拜耳的學生費歇爾制備出巴比妥酸的一個衍生物二乙基巴比妥酸。費歇爾的朋友梅林（JosephvonMering，1849—1908年）用狗進行實驗發現，巴比妥類化合物具有普遍的催眠特性。巴比妥類藥物迅速成為了當時最為有效的催眠藥。接下來，沃爾維勒與同事泰本（DonaleeL.Tabern）合成了戊巴比妥鈉，可以口服，商品名為耐波他。由于耐波他維持效力時間長，而且價廉，很快成為安眠藥之首選。1932年，沃爾維勒與泰本又合成了可以靜脈注射的巴比妥類藥物——硫噴妥鈉，由于其中存在硫原子，可以使藥物分子在體內迅速消除。這一特性使得它相比于長效的巴比妥類藥物，更為安全。而今，硫噴妥鈉主要用于誘導麻醉，使患者迅速進入麻醉期，以避免誘導期的不良反應。思考題2.1：為什么巴比妥酸沒有鎮靜催眠作用，而5,5而取代其衍生物如巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥和硫噴妥鈉有良好的鎮靜催眠作用？

【案例導入】思考題2.1：為什么巴比妥酸沒有鎮靜催眠作圖2-1藥物在體內的基本過程藥物化學研究的主要內容之一是藥物的化學結構如何影響生物活性。而藥物的結構決定了它的理化性質并直接影響藥物分子在體內的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）。概述圖2-1藥物在體內的基本過程藥物化學研究的主要內容之一是藥物分類非特異性結構藥物藥理作用與化學結構類型的關系較少，主要受藥物的理化性質的影響。特異性結構藥物活性與化學結構的關系密切，特異的化學結構，及其某種特異的空間關系，并與體內特定的受體的相互作用有關。藥物分類非特異性結構藥物藥理作用與化學結構類型的關系較少，特5理化性質與生物活性藥物在轉運過程中，必須通過各種生物膜，才能到達作用部位或受體部位。藥物分布到作用部位并且在作用部位達到有效濃度，是藥物與受體結合的基本條件。設計新藥時必須考慮到化合物的理化性質。

理化性質是指一個分子所包含的官能團對其酸堿性、水溶性、分配系數、晶體結構和立體化學等的影響。理化性質與生物活性藥物在轉運過程中，必須通過各種生物膜，才能第一節藥物的溶解度、脂水分配系數對藥效的影響一、藥物的溶解度對藥效的影響水是生物系統的基本溶劑，藥物轉運擴散至血液或體液中需要有一定的水溶性，用親水性表示藥物在水中的溶解度。1.通過脂質的生物膜轉運需要有一定的脂溶性，用親脂性表示藥物在類脂質中的溶解度。2.當藥物脂溶性較低時，隨著脂溶性的增大，藥物的吸收性提高，當達到最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物的吸收性降低。親水性親脂性親水性或親脂性過高或過低都對藥效產生不利的影響第一節藥物的溶解度、脂水分配系數對藥效的影響一、藥物的溶解如鏈霉素等氨基糖苷類抗生素水溶性較大，脂溶性小，口服不易透過生物膜，吸收差，生物利用度低，因而需注射給藥。脂溶性藥物可與細胞膜的磷脂雙分子層相互融合，易于吸收。

如硝酸甘油可以直接舌下含服，吸收快，起效迅速。藥物的溶解度要求：⊙既要有一定的水溶性⊙又要有一定的脂溶性即兩親性,有利于吸收和跨膜轉運鏈霉素硝酸甘油如鏈霉素等氨基糖苷類抗生素水溶性較大，脂溶性小，口服不易透過表2-1藥物溶解性、滲透性及生物藥劑學分類

分類親水/親脂性特點藥物舉例I型兩親性高水溶解性高滲透性普萘洛爾、馬來酸依那普利、鹽酸地爾硫等II型親脂性低水溶解性高滲透性雙氯芬酸、卡馬西平、匹羅昔康等Ⅲ型水溶性高水溶解性低滲透性雷尼替丁、那多諾爾、阿替洛爾等Ⅳ型疏水性低水溶解性低滲透性特非那定、酮洛芬、呋塞米等表2-1藥物溶解性、滲透性及生物藥劑學分類

分類親水/親多晶型對溶解度的影響藥物由于結晶條件不同，分子間的鍵合方式和相對排列可能發生變化，往往形成多晶型現象。一般藥物多晶型中亞穩定型比穩定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度等，但亞穩定型自由能較大，某些情況下能自發轉變為穩定型，使藥效降低。圖2-2呋塞米在不同溶劑中結晶得到的晶體形貌多晶型對溶解度的影響藥物由于結晶條件不同，分子間的鍵合方式和晶型溫度（℃）ⅠⅡⅢⅣ300.3110.2820.3260.463400.3500.3390.3680.506500.4100.4060.4370.515表2-2Ⅰ~Ⅳ型阿戈美拉汀的溶解度(μg/mL)晶型ⅠⅡⅢⅣ300.3110.2820.3260.46340二、藥物的脂水分配系數及其影響因素脂水分配系數(partitioncoefficient)：通常指藥物在互不相溶的兩相溶劑中分配達到平衡時，在生物非水相中物質的量濃度與在水相中物質的量濃度之比，常用P來表示。常用來評價藥物的親水性和親脂性大小。（一）脂水分配系數的定義P值越大，則脂溶性越高。由于P的數值較大，常用其對數lgP表示。藥物在水相中的濃度藥物在生物非水相的濃度，測定時常用正辛醇為溶劑；二、藥物的脂水分配系數及其影響因素脂水分配系數(partit藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性。當藥物分子中引入—COOH、—NH2、—OH等極性基團時，將使水溶性增強。如在藥物分子中引入—OH，可使脂水分配系數下降，—O—代替—CH2—成醚鍵，脂水分配系數下降。藥物中引入烴基、鹵素原子使脂溶性增高。（二）脂水分配系數的影響因素二、藥物的脂水分配系數及其影響因素一般來說，脂水分配系數應有一個適當的范圍，才能顯示最好的藥效。藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性。（二）脂水分配系數的影響三、藥物活性與藥物的脂水分配系數的關系（一）藥物的吸收與分配系數有關中樞神經系統的藥物需具有較大的脂水分配系數才能通過血腦屏障如巴比妥類藥物的吸收與其分配系數密切相關，lgP

在0.5~2之間能有效吸收。靶向中樞神經系統的藥物穿透血腦屏障的能力是至關重要腦/血分配系數(logBB)來描述，辛醇-水分配系數對血腦分配的影響很大。其他常用藥物紫杉醇屬于二萜類化合物物，水溶性很差（0.03mg/mL），口服生物利用度低，難以制成合適制劑，可以將其進行結構修飾，改善其水溶性，進而提高生物利用度。三、藥物活性與藥物的脂水分配系數的關系（一）藥物的吸收與分配三、藥物活性與藥物的脂水分配系數的關系（二）藥物的活性與分配系數有關化合物分配系數（橄欖油/水）抑菌有效稀釋度8-羥基喹啉672000008-羥基-1,5-吡啶并吡啶<0.02<8008-羥基-1,6-吡啶并吡啶1<8008-羥基-1,7-吡啶并吡啶0.1<8005-羥基喹唑啉5130008-羥基噌啉6130004-丙基-8-羥基喹啉145100000表2-38-羥基喹啉類化合物的分配系數對抑菌作用的影響三、藥物活性與藥物的脂水分配系數的關系（二）藥物的活性與分配一、藥物解離常數（pKa）與藥物在胃和腸道中的吸收關系第二節藥物的酸堿性、解離度、pKa對藥效的影響藥物的解離度反映藥物在水中離子化的程度用解離常數（pKa）來表示解離度與藥效多數藥物為弱酸或弱堿其離子型和分子型同時存在藥物常以分子型通過生物膜進入細胞后，在膜內的水介質中解離成離子型而發揮作用一、藥物解離常數（pKa）與藥物在胃和腸道中的吸收關系第二節（一）離子型和分子型藥物的比例計算酸性藥物：pKa值?pH值時，分子型藥物所占比例高于離子型，且隨著pH值減小（即酸性增強），分子型濃度增大；當pKa

值=pH值時，分子型和離子型藥物各占一半。

苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.5)在酸性的胃液中幾乎不解離，以分子型存在，易在胃中吸收。堿性藥物：[HA]和[B]：分子型酸/堿藥物濃度，[A-]和[HB+]：離子型酸/堿藥物濃度弱堿性藥物如奎寧、麻黃堿在胃中幾乎全部呈解離形式，很難吸收；而在腸道中，由于pH值比較高，容易被吸收。堿性極弱的藥物如咖啡因和茶堿，在酸性介質中解離很少，在胃中易被吸收。強堿性藥物如胍乙啶在整個胃腸道中多是離子型的，以及完全離子化的季銨鹽類如泮庫溴銨和磺酸類藥物，消化道吸收很差。（一）離子型和分子型藥物的比例計算酸性藥物：pKa值?pH值（二）藥物的解離度與其生物活性關系表2-5磺胺類藥物解離度對抑菌作用的影響藥物pKa值最低有效濃度在pH=7時的解離百分數氨苯磺胺10.4825000.03磺胺吡啶8.5203.4磺胺噻唑7.12461.5磺胺嘧啶6.48480.0（二）藥物的解離度與其生物活性關系表2-5磺胺類藥物解離度二、藥物的酸堿性、解離度與中樞作用（一）酸堿性、解離度與中樞效應弱酸、弱堿藥物在體液中部分解離，其分子型藥物易透過血-腦屏障進入中樞系統，隨后電離成離子型藥物而發揮作用。改變藥物的化學結構，有時會對弱酸或弱堿性藥物的解離常數產生較大的影響，從而影響中樞活性。例如：取代的巴比妥酸藥物在pH值為7.4時解離度和作用的密切相關。二、藥物的酸堿性、解離度與中樞作用（一）酸堿性、解離度與中樞名稱pKa

分子型（%）

離子型（%）

作用巴比妥酸4.120.05299.48無效5-苯基巴比妥酸3.750.02299.78無效苯巴比妥7.4043.7056.30長效異戊巴比妥7.975.9724.03中效戊巴比妥8.079.9220.08短效海索比妥8.4090.919.89超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－1000無效表2-6巴比妥類藥物的在pH7.4時解離度和作用的關系名稱pKa分子型（%）離子型（%）作用巴二、藥物的酸堿性、解離度與中樞作用（二）酸堿性、解離度與中樞不良反應外周神經系統藥物，在外周神經系統發揮治療作用的同時，如果有部分能透過血-腦屏障達到中樞，則會產生不良反應。酮替芬、氯苯那敏：藥物脂溶性較大，且不易電離，分子型藥物較多，最大的副作用是嗜睡、疲倦無力和記憶減退等中樞抑制效應。西替利嗪：結構中具有羧基和氨基，在生理pH值條件下易解離成離子型，不易透過血-腦屏障，進入中樞神經系統的量極少，幾乎無中樞抑制效應，屬于非鎮靜性抗過敏藥。可通過結構修飾改變藥物的酸堿性與溶解性，降低藥物的不良反應。多柔比星：既有脂溶性蒽環配基和水溶性柔紅糖胺，又有酸性酚羥基和堿性氨基，易通過細胞膜進入腫瘤細胞，因此有很強的藥理活性。但是這類抗生素能引起心肌損傷。對柔紅霉糖的氨基和羥基改造，以改變藥物的解離度，