圍絕經期女性健康與理想藥物——最新進展1雌激素造就女人的一生激素治療快速生長少量女性激素女性功能發育出現月經女性激素開始主導生育能力成熟孕育生命周期性排卵女性激素穩定旺盛女性功能開始衰退女性激素波動下降全面老化女性激素低落兒童期4－12歲.青春期12-18歲.性成熟（生育）期18歲開始，歷時30年左右更年期可始于40歲歷時10余年.老年期60歲以后.2德國埃朗根大學維爾德和彼德曼教授在《柳葉刀》醫學雜志指出：“雌激素（雌二醇）豐富的女性較為年輕，而雌激素水平較低的婦女看上去比實際年齡大，估計年齡與實際年齡之間的差異高達8歲！”雌二醇早期補充可全面預防皮膚老化：糾正皮膚膠原缺乏的狀態，增加皮膚的厚度，減少皺紋的產生。雌激素——女人天然的化妝品！——助女人一生美麗！3更年期各個階段的癥狀小結陰道粘膜萎縮性交疼痛尿急皮膚萎縮中期癥狀潮熱、盜汗失眠心理癥狀月經紊亂早期癥狀骨質疏松心血管疾病老年癡呆遠期后果以上種種極大地降低了婦女的生活質量4激素治療的作用改善膚質：皮膚光潤、細膩、柔滑、充滿彈性抗衰老：推遲絕經期，延緩衰老改善經期不適：經期不適常與雌激素分泌不平衡有關提高性生活質量預防各種老年性疾病的發生……5對抗雄激素作用所導致的皮脂分泌增多和痤瘡使細胞分裂活躍，修復受損皮膚增加血液供應，令雙頰顯現出動人的紅暈減緩膠原老化，增加透明質酸合成，使皮膚具有晶瑩剔透的質感，不易生皺紋雌激素對皮膚的作用雌激素是女人天然的化妝品！6為何年老色衰？——失去了激素的保護！自絕經后皮膚膠原含量與年齡反相關絕經后最初5年的膠原丟失30%1絕經后平均丟失率2.1%每年2**觀察到的絕經20年的婦女的皮膚情況.1BrincatM.BrJObstetGynaecol.1985;92:256-9.2BrincatM,etal.ObstetGynecol.1987;70:840-5.7絕經后隨著時間延長皮膚膠原含量下降;BrincatM,etal.BrJObstetGynaecol1985;92:256.激素早期補充可有效預防膠原丟失HT有保護作用，能對抗膠原丟失！8HT維持絕經后婦女皮膚厚度研究

84位婦女不同HT情況:通過高頻超聲和計算機圖象分析測量皮膚厚度*P<.01與絕經后未HRT組ChenL,etal.SkinResTechnol.2001May;7(2):95-7.

皮膚厚度(mm)*絕經前,n=25絕經后未HT，n=25絕經后HTn=3499激素補充對皮膚皺紋的長期作用研究65位長期(≥5年)進行HT者，絕經時間超過5年對HT使用不知情的整形外科醫生使用Lemperle標準對面部11個位點的皺紋嚴重度進行視覺評估結果皺紋評分HTNon-HTPvalue眉間12.2NS面頰1.52.1NS耳廓周緣1.72.5NS眼眶周圍2.12.3NS鼻唇溝32NS上唇線21NS嘴角33NS頸部3.24NS平均評分1.52.2<0.05與臨床增加膠原含量一致，研究顯示HT能顯著增加皮膚厚度！而且，大量研究證實長期激素補充還可減少皮膚皺紋！10可糾正皮膚膠原缺乏的狀態雌激素早期補充可全面預防皮膚老化可增加皮膚的厚度可減少皮膚皺紋的產生激素補充的療效與開始的時間密切相關在絕經早期（圍絕經期）補充激素有顯著的預防價值11性激素與骨骼性激素12骨骼的生長、發育和衰老規律我在哪兒？13每年百分比BjarnasonNH,等.《骨骼雜志》.20024月;30(4):637-42.

22至44至77至10

10脊柱股骨絕經后年數女性骨丟失的最高峰接近于絕經期女性絕經期年數與脊柱和股骨頭骨礦物質密度（BMD）的比較**數據來自于兩個2項放射性核素計算機體層攝影研究，71名女性，平均年齡56.3歲。14骨質疏松癥是一個嚴重疾病！一種靜悄悄的流行病50歲60歲 70歲據有關資料估計，每5名50歲以上的婦女中，約有1位患骨質疏松，每2名中有1位有骨量減少Ref:田秦杰，絕經后婦女的激素替代療法，2009.

15Ref:1.CooperCetal,Osteoporosis,1992;2:285-2892.Bockvar,etal.J-Am-Geriatr-Soc.2003;51(3):399-403人數多愈后差

髖部骨折后約20％在1年內死亡55%將遺留不同程度功能障礙

25％患者能恢復到傷前生活質量花費高骨質疏松的嚴重后果

－以髖骨骨折為例根據瑞金醫院報告的數字，四種骨折的年平均手術費用為12,160元16絕經后骨質疏松的原因骨折危險增加雌激素減少是根本原因單位骨表面積同時發生骨轉換的單位增加每一骨轉換單位破骨〉〉成骨骨密度下降骨質疏松激素治療時間對骨質丟失的影響Lindsay.R.Themenopause:sexsteroidandosteoporosis.ClinObstetGynecol.30(4):847-859,1987.激素治療要及早開始！把握“時間窗”，從圍絕經期開始！18

Ref:KannelWB,etal.Annalsofinternalmedicine,1976,

85(4):447-52.未絕經絕經后每1000名婦女中的心血管疾病發病率心血管疾病是女性絕經后最常見的死亡原因！絕經后,動脈粥樣硬化損傷加速進行,心血管疾病的發病率較絕經前顯著增加！與未絕經同年齡段的女性相比，絕經后婦女的心血管發病率為2-6倍19雌激素可降低女性

患心血管疾病的風險！雌激素對心血管的有益作用血脂：可使脂質構成向有利的方向變化。降低血液中膽固醇和甘油三酯濃度，而高密度脂蛋白——一種對心血管有益的脂蛋白，濃度相對升高血管：雌激素可作用于血管內皮系統、血管平滑肌使血管舒張,且可改善血管壁的構成,保持血管壁彈性。抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成Ref:KannelWB,etal.Annalsofinternalmedicine,1976,

85(4):447-52.激素補充可減少絕經后婦女心血管疾病的危險因素或減緩其程度,有效降低絕經后婦女心血管疾病的發病率！20圍絕經期的長期危害研究已經證實，婦女骨質疏松性骨折所致的死亡率超過乳腺癌、宮頸癌和子宮內膜癌的總和！絕經后死于心血管疾病的占絕經后婦女死亡率之首,女性一生有23%死于心梗的危險性，遠大于乳腺癌4%的死亡危險性！21圍絕經期的病理生理變化卵巢的改變<40歲：卵泡數量的變化近似線性>40歲：卵泡數量減少更快，直至無卵泡殘留殘留卵泡對FSH和LH反應逐漸降低，直至完全喪失反應卵泡消耗在生育期最后10年內明顯加速：“折棍”現象圍絕經期卵泡數量急劇減少KimW.Endocninolgyofmenopause；EditorRatnamSS,CampanaA.MedicalForumIntermational(1998)33-36KlingaKetal.Matioitas4(1982)9-17；NotelovitzM.GynecolEndocrinol12(1998)249-25822圍絕經期內分泌變化自測

（按出現先后）雌激素下降代償期：骨密度下降，生育力減低和胚胎非整倍體增加→抑制素降低→FSH增高→月經期縮短→孕酮（黃體酮）降低，E2波動（可正常）→功血→月經延長；雌激素衰竭期：絕經，17β-雌二醇(E2)和孕酮直線下降到低谷，雌二醇（E2）：雌酮（E1）<2:1。23圍絕經期的內分泌變化垂體激素FSH：波動性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，為卵巢功能衰退的標志孕激素：排卵減少或無排卵，最早缺乏雌激素：波動性下降雄激素：總睪酮基本不變,游離睪酮指數上升14013012010080604020322824201612844446 50485254565860FSH,雌二醇+雌酮不同年齡的變化(n=257)

(pg/ml)(ng/ml)圍絕經期雌二醇絕經后期FSH雌酮KimW.Endocninolgyofmenopause；EditorRatnamSS,CampanaA.MedicalForumIntermational(1998)33-36KlingaKetal.Matioitas4(1982)9-17；NotelovitzM.GynecolEndocrinol12(1998)249-258雌、孕激素逐漸下降24比例雌二醇雌酮生育期21圍絕經期12口服雌二醇15經皮雌二醇1125雌二醇和雌酮的區別雌激素雌二醇雌酮分型還原型（抗自由基，能給出電子而消滅自由基）氧化型（一定條件下可通過氧化其他物質獲取電子還原轉化為雌二醇，但在絕經期婦女轉化率低,不到5%）來源卵巢雌二醇氧化代謝（主要）活性高低（雌二醇的1/10)代謝物硫酸雌酮，雌酮，硫酸雌二醇，葡萄糖酸雌二醇，雌三醇硫酸雌酮，葡萄糖酸雌酮，兒茶酚雌激素，甲基化雌激素，醌自由基等毒性活性高，需要量少，代謝產物少，很快被腎臟排泄，無毒性活性低，需要量多，代謝產物多，容易在組織堆積，刺激增生；代謝產物有致癌性和氧化性，增加血栓和癌癥的風險。臨床好雌激素——需要經皮補充（治療）壞雌激素——盡量減少攝入，幫助排泄（致病）26Menopausalhormonetherapywithestrogenplusprogestindoublesawoman'sriskofdeathfrombreastcancer,nearlydoublestheriskofdeathfromnon-smallcelllungcancer,andincreasestheriskofdeathfromcolorectalcancerby54%,accordingtoanupdatedanalysisoftheWomen'sHealthInitiativerandomizedtrials.27雌二醇和雌酮的區別雌激素雌二醇雌酮炎癥降低CRP增加CRP高血壓治療高血壓血壓增加老年性癡呆治療引起血栓抗血栓促進血栓形成乳腺癌預防和治療風險增加中風預防和治療增加風險結腸癌預防，減少50%增加54%非小細胞肺癌預防增加1倍最小劑量不需要需要窗口期無（卵巢功能下降開始——終身）有心腦血管病預防促進，誘發28來自《國際婦科》雜志報道：美國K·N婦科疾病研究中心著名婦科專家DianeF·Merritt博士通過多年臨床研究，首次提出“雌毒學說”。該學說指出：女性雌激素代謝產生的垃圾——雌毒，才是女人衰老、更年期提前以及子宮、卵巢、乳房疾患的根本原因。多年來致力于婦科領域研究的DianeF·Merritt博士，2001年12月從剛剛摘除的子宮肌瘤活撿取樣中發現，在瘤體中不規則分布著大量類雌激素代謝垃圾——雌酮物質，這令Di－aneF·Merritt博士很意外。隨即他又對50名乳房腫塊、卵巢囊腫、子宮肌瘤患者的切除物進行分析，結果驚人的一致，即都發現了這種物質。進一步實驗證實：這種物質是激素代謝垃圾雌酮與大量沉積毒素的聚集體，在體內生成后不斷“流竄”，刺激腺體、血液、骨骼、器官，導致細胞增生、腫大甚至產生細胞變異、癌變，這是目前發現的對女性身體傷害最大的沉積毒素。29只有經皮補充才能恢復絕經前的雌激素環境（美國70%用經皮雌二醇）Postmenopausalwomenhavesignificantlyreducedamountsofestrogenandareversalofthepremenopausaldominanceofestradioltodominanceofestrone.Giventhebioconversionoforal17-betaestradioltoestroneviathehepaticfirst-passeffect,restorationofapremenopausalestrogenmilieucanonlybeachievedwithtransdermalorpercutaneousestrogentherapy.30意泰麗?

（苯甲酸雌二醇軟膏）

()EstradiolBenzoateOintment化學名稱：3-羥基雌甾-1，3，5（10）-三烯-17β-醇-3-苯甲酸酯苯甲酸酯化的雌二醇吸收后能在血液和組織中緩慢水解，釋放雌二醇，大大延長了雌二醇的半衰期，提高了生物活性（按陰道上皮角化活性是17-β雌二醇的2.34倍），故意泰麗?比普通的雌二醇制劑效價更高，療效更好。31皮膚是藥物腸外吸收的最大器官高效性：不經過首過效應（不會代謝成傷害性

的雌酮），藥物生物利用度高；安全性：減輕肝臟負擔；雌二醇直接到達靶器

官起作用，經過肝臟的比例小，代謝

成雌酮后就很快被排除，無副作用；簡便性：使用方便，每天只涂抹1次，沒有胃腸

道消化液的分解微生物的破壞，代謝產

物的積蓄；專家預測：經皮給藥是未來給藥途徑的發展趨

勢，未來將有1/3的藥物可經皮輸送。32優勢一、意泰麗經皮吸收率高（25%）內固醇激素非常容易經皮吸收（分子量小、脂溶性、細胞內受體、自由進出細胞）—女性的福音！意泰麗油包水混合型基質：使角質層軟化，

由角質層細胞膜—透過表皮的其它各層。通過毛囊口、毛囊—皮脂腺及毛囊壁—真皮

內，再從真皮向四周播散。少量物質—角質層細胞間隙滲透而進入真皮。促透皮劑：影響皮膚角質層結構，形成微細孔道—加快吸收：意泰麗專利技術：多種促吸收透皮劑更增加苯甲酸雌二醇的吸收速度和吸收率，是理想的經皮雌二醇制劑。33優勢二、雙相基質使產品品質增加意泰麗的油相基質：穩定脂溶性的苯甲酸雌二醇；促進皮膚水合作用，軟化、保護表皮（較其它基質強），相當于包裹作用，水分蒸發減少，增強吸收；蓄積在皮膚的苯甲酸雌二醇以穩態釋放經皮進入血循環并送至全身；維持長的半衰期；輕度油性減少涂抹阻力，涂抹面積增大，吸收面積大，吸收速度和吸收率增加（整個生物利用度增加）。意泰麗水相基質：釋藥、透皮吸收較快；加上促透皮劑使雌二醇達峰時間較快。34批號時間（月）觀察項目性狀PH值相當標示含量衛生學檢查94082036白色凝膠4.697.69%符合規定94082136白色凝膠5.198.87%符合規定94082236白色凝膠5.0096.06符合規定優勢三、穩定性試驗（穩定性好）留樣觀察結果（36個月）35雌激素名稱生物活性（%）按發情行為測定按陰道上皮角化測定17-β雌二醇100100雌酮1722雌三醇1<1苯甲酸雌二醇128234苯甲酸雌酮1541優勢四、意泰麗?的生物活性高36優勢五、意泰麗?透皮性更強人體透皮試驗結果（放射免疫法測定）：用藥后血清雌二醇水平有明顯提高，平均達峰時間為60分鐘，峰濃度平均值為54.60pg/ml，顯著高于0時血清E2水平（P<0.01）；用藥后20小時血清E2水平亦明顯高于0時血清E2水平（P<0.05）實驗結果表明：苯甲酸雌二醇凝膠可迅速透入皮膚，明顯升高血清E2水平，平均峰濃度可達200.38pmol/L，相當于早卵泡期水平，能夠達到臨床治療要求。37長期應用戊酸雌二醇對婦女圍絕經綜合征有效性及安全性的臨床分析中國婦幼保健2010年第25卷，P692-696口服雌二醇后血清雌二醇與雌酮的比例為1∶5（首過效應），而經皮給意泰麗?，雌二醇進入體內后血清雌二醇與雌酮的比例大于1∶1，更接近生育期女性的比例；38口服戊二酸雌二醇，血中雌二醇增高（僅約3ng/ml）和FSH降低有限（遺憾沒測雌酮）長期應用戊酸雌二醇對婦女圍絕經綜合征有效性及安全性的臨床分析中國婦幼保健2010年第25卷，P692-69639長期口服天然雌二醇并不明顯提升血中雌二醇濃度和明顯降低FSH長期應用戊酸雌二醇對婦女圍絕經綜合征有效性及安全性的臨床分析中國婦幼保健2010年第25卷，P692-69640優勢七、能模擬人生理性周期性分泌，不抑制內源性雌激素分泌：即每日晨涂擦后產生的吸收峰與人體分泌雌激素的時間接近，從而避免了外源性雌激素恒釋吸收而可能產生對人體自身分泌雌激素能力的負反饋抑制的副作用；優勢八、使用方便：每日1支的定量獨立包裝大大方便醫生和病人使用及劑量上的準確掌握。41優勢九、不引起乳腺增生，且還有增生治療作用（降低雌酮在組織的堆積）。優勢十、因其穩定性好，國際上將其作為決定雌激素活性國際