早產(chǎn)兒腦損傷診治新進(jìn)展青海省婦女兒童醫(yī)院新生兒科

隨著產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護(hù)治療技術(shù)的提高，早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒以及超低出生體重兒的存活率顯著提高，隨之而來的是早產(chǎn)兒腦損傷的問題越來越受到重視，有學(xué)者認(rèn)為，新生兒醫(yī)生的最終任務(wù)就是減少腦損傷所致的傷殘，說明早產(chǎn)兒的問題已成為NICU工作的中心。早產(chǎn)兒概況早產(chǎn)兒概況早產(chǎn)兒數(shù)量明顯上升我國早產(chǎn)兒發(fā)生率由5%上升至8.3%每年166萬早產(chǎn)兒出生美國早產(chǎn)兒發(fā)生率10-12%早產(chǎn)兒已成為新生兒領(lǐng)域最重要的問題早產(chǎn)兒存活率明顯提高在發(fā)達(dá)國家III級醫(yī)院，500-1000克小于1000克早產(chǎn)兒存活率已80-90%體重最輕存活的早產(chǎn)兒是280克

在美國每年約出生＜500g的早產(chǎn)兒57000例，因受益于NICU的精心救治和護(hù)理，90％早產(chǎn)兒可在新生兒期存活，存活的早產(chǎn)兒中約10％早產(chǎn)兒可出現(xiàn)痙攣性運(yùn)動缺陷即腦癱。早產(chǎn)兒存活率明顯提高

更有25％-50％早產(chǎn)兒以后主要表現(xiàn)為認(rèn)知或行為缺陷或輕度運(yùn)動障礙，這個高神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率則主要與早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷有關(guān)。

早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率增加早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率腦癱發(fā)生率足月兒：0.2%，胎齡<32周早產(chǎn)兒：6%早產(chǎn)兒腦損傷已逐漸取代HIE成為新生兒腦損傷及后遺癥的主要問題！早產(chǎn)兒腦癱的官司已明顯增多！

①腦白質(zhì)損傷（WMD），包括腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL），腦室周圍白質(zhì)區(qū)出血及梗死（PVH-PVHI）；

②非腦實(shí)質(zhì)區(qū)的出血，如腦室內(nèi)出血（iIVH）蛛網(wǎng)膜下腔出血及脈絡(luò)叢出血等；③其它部位損傷，如小腦、基底、腦干出血等。

早產(chǎn)兒腦損傷依神經(jīng)病理學(xué)可分為：早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷發(fā)生率增加發(fā)病率高

BW〈1500g3-4%GW〈33－35W4-10%臨床表現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)運(yùn)動障礙14-85%

6-9個月腦癱發(fā)生率高達(dá)20%每1000例存活新生兒的腦癱發(fā)生率早產(chǎn)明顯增加腦損傷和腦癱的危險性（尤其是胎齡小于33周）

胎齡（周）<3031-3233-3435-3637-4142+010100早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷發(fā)生率極低體重兒腦白質(zhì)損傷率4％MRI腦掃描腦白質(zhì)損傷率20％早產(chǎn)兒與足月兒腦損傷的不同點(diǎn)一、類型不同足月兒：HIE、顱內(nèi)出血早產(chǎn)兒：出血性：腦室周圍-腦室內(nèi)出血（PVH-IVH）缺血性：腦白質(zhì)損傷（WMD）：腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL）腦梗塞：腦室周圍白質(zhì)區(qū)出血性腦梗塞（PVHI）

早產(chǎn)兒白質(zhì)損傷為主

足月兒皮質(zhì)損傷為主二、部位不同三、損傷細(xì)胞不同足月兒：神經(jīng)元損傷為主早產(chǎn)兒：少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷為主早產(chǎn)兒腦損傷是導(dǎo)致早產(chǎn)兒傷殘的重要原因其中早產(chǎn)兒WMD是腦癱最主要的危險因素存在WMD者發(fā)生腦癱的危險性將增加15倍早產(chǎn)兒WMD是近年研究的熱點(diǎn)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的病因和發(fā)病機(jī)理人們認(rèn)識WMD是從PvL開始的，發(fā)生與以下3個相互作用的因素有關(guān):⑴早產(chǎn)兒腦白質(zhì)血管發(fā)育不完善，白質(zhì)穿通動脈發(fā)育差，分支少，易造成白質(zhì)彌散性損害。⑵腦血流自動調(diào)節(jié)功能不成熟，使腦白質(zhì)易受缺血損害⑶白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞及其前體易損性高。胎齡越小，出生體重越低，腦發(fā)育程度越差，PVL的發(fā)生率增高。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早產(chǎn)兒的WMD主要是由兩大病因（損害）所致，一是缺氧缺血（主要是缺血），二是宮內(nèi)外感染（致胎兒及生后早期早產(chǎn)兒的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)血管內(nèi)皮炎性細(xì)胞浸潤，細(xì)胞因子血癥）。急性缺氧缺血導(dǎo)致腦白質(zhì)嚴(yán)重缺血性損害，在6~12h即可表現(xiàn)出凝固性壞死，軸突腫脹。細(xì)胞壞死，主要是少突膠質(zhì)細(xì)胞，特別是處于高度分化或進(jìn)行髓鞘化的細(xì)胞。24~48h開始出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤，星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大增生，5d至2周泡沫巨噬細(xì)胞增多，少突膠質(zhì)細(xì)胞減少，軟化囊腔形成。不是所有的WMD均符合上述發(fā)展過程，病理改變主要決定于損害（缺血）的嚴(yán)重程度及腦成熟度。（一）腦白質(zhì)血管解剖不完善１、腦室管膜下生發(fā)基質(zhì)血管豐富，血管內(nèi)皮細(xì)胞常為單層內(nèi)皮，缺少平滑肌，周圍缺少彈力纖維的支持，對抗血流沖擊能力較差，易破裂出血。一、早產(chǎn)兒腦發(fā)育未成熟2、“U”形靜脈的缺陷：腦白質(zhì)回流的靜脈呈扇型分布，在腦室旁經(jīng)生發(fā)基質(zhì)區(qū)匯入終末靜脈該靜脈同時接受來自脈絡(luò)叢靜脈及丘紋靜脈血流，在側(cè)腦室馬氏孔后方，尾狀核頭部前方呈“U”形折曲，匯入大腦內(nèi)靜脈

一、早產(chǎn)兒腦發(fā)育未成熟早產(chǎn)兒腦發(fā)育未成熟由于“U”型折曲，在靜脈壓增高時導(dǎo)致白質(zhì)區(qū)回流受阻，易發(fā)生靜脈充血、出血性梗死早產(chǎn)兒腦發(fā)育未成熟3、白質(zhì)血供不足供應(yīng)皮層區(qū)下白質(zhì)區(qū)為動脈短穿支供應(yīng)腦室周圍深部白質(zhì)為動脈長穿支早產(chǎn)兒動脈長穿支稀少，側(cè)支循環(huán)缺少早產(chǎn)兒腦發(fā)育未成熟（二）早產(chǎn)兒腦血流調(diào)節(jié)不完善1、腦白質(zhì)血流量少早產(chǎn)兒＜5ml/100g.min，足月兒>１０2、自身調(diào)節(jié)能力不足，調(diào)節(jié)范圍很窄被動壓力腦循環(huán)血壓增高時易致IVH，低血壓時易致PVL3、腦血管反應(yīng)性差早產(chǎn)兒腦發(fā)育未成熟早產(chǎn)兒腦白質(zhì)血管機(jī)制24W后屬于動脈末梢區(qū)，供血量不足血管未發(fā)育成熟，血流調(diào)節(jié)能力差24-36W血管密度低，側(cè)支吻合支少對動脈內(nèi)PCO2尤其敏感早產(chǎn)兒腦發(fā)育未成熟（三）神經(jīng)細(xì)胞發(fā)源地易受損腦室管膜下的生發(fā)基質(zhì)為側(cè)腦室下區(qū)的細(xì)胞區(qū)是神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)源地，可分化為各種功能神經(jīng)細(xì)胞最活躍的發(fā)育區(qū)如該區(qū)受損，直接影響神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育成熟早產(chǎn)兒腦發(fā)育未成熟（四）少突膠質(zhì)細(xì)胞的易損性1、白質(zhì)區(qū)的主要細(xì)胞是少突膠質(zhì)細(xì)胞（OL）并且以未成熟的前體細(xì)胞占絕對優(yōu)勢成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞：抗損傷能力增強(qiáng)2、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（Pre-OL）：未成熟，處于快速分化階段，代謝旺盛，易受缺氧缺血、氧自由基的損害早產(chǎn)兒腦發(fā)育未成熟3、Pre-OL表達(dá)非NMDA受體對興奮性氨基酸（谷氨酸）、自由基、炎性因子的毒性損傷高度敏感4、谷胱甘肽含量低、鐵含量高OL前體細(xì)胞對缺氧缺血損傷最敏感二、圍產(chǎn)期高危因素的作用腦血流的波動窒息缺氧缺血產(chǎn)前感染其他因素（一）腦血流的波動1、腦血流的波動振動、移動，疼痛、掙扎不正確的氣管內(nèi)吸引2、腦血流增加快速擴(kuò)容，高碳酸血癥，驚厥，低血糖（一）腦血流的波動3、動脈導(dǎo)管開放（PDA）早產(chǎn)兒PDA分流，血流動力學(xué)變化大腦血流波動大，顱內(nèi)出血發(fā)生高（一）腦血流的波動4、機(jī)械通氣參數(shù)變動多，幅度大壓力突然調(diào)高，PEEP過高過度通氣，低碳酸血癥機(jī)械通氣早產(chǎn)兒，PVL發(fā)生率38-60%（二）窒息缺氧1、宮內(nèi)缺氧2、出生時窒息3、反復(fù)呼吸暫停4、各種呼吸疾病（三）缺血1、心力衰竭2、休克3、腦血管收縮4、心動過緩5、心臟驟停（四）產(chǎn)前感染1/3的早產(chǎn)原因是產(chǎn)前感染且這些患兒都伴隨腦白質(zhì)損傷宮內(nèi)感染患兒腦脊液及臍血可檢測到IL-6、IL-8敗血癥患兒血漿檢測到TNF-α受體顯著升高在感染、炎癥的刺激下小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，酶活性激活釋放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由基損害OL前體細(xì)胞絨膜羊膜炎是早產(chǎn)兒腦癱的最危險因素（四）產(chǎn)前感染羊膜內(nèi)炎癥,增加早產(chǎn)兒3歲時腦癱危險性(OR5-6)后期發(fā)展為腦癱的兒童，其IL-6、IL-8和白細(xì)胞數(shù)目增加腦癱兒童中，75%有臍炎，全身炎癥反應(yīng)；無腦癱兒童中，僅23%（四）產(chǎn)前感染絨毛膜羊膜炎

是早產(chǎn)兒腦癱（CP）和囊性腦室周圍

白質(zhì)軟化（cPVL）的危險因素

Wu,etal.2002,MentRetardDevDisabilResRev（五）其他因素1、低血糖2、高膽紅素血癥3、甲狀腺功能低下4、圍產(chǎn)期使用激素5、遺傳代謝性疾病二、病理特征（一）及時處理圍產(chǎn)期高危因素1、減少發(fā)生腦血流波動的各種因素保持安靜，輕柔護(hù)理減少不必要的操作及時處理PDA（一）及時處理圍產(chǎn)期各種高危因素2、及時復(fù)蘇早產(chǎn)兒窒息發(fā)生率比較高準(zhǔn)確評價窒息比較困難（一）及時處理圍產(chǎn)期各種高危因素3、正確使用機(jī)械通氣避免短時間、反復(fù)、大幅度調(diào)節(jié)參數(shù)盡可以降低氣道壓力不要追求血?dú)夥治觥敖^對正常”PaCO2波動不要太大，40–50mmHg不能<35或>60（一）及時處理圍產(chǎn)期各種高危因素4、避免液體輸入過多過快

滲透壓過高

高血糖5%碳酸氫鈉堿中毒比酸中毒更不好。（一）及時處理圍產(chǎn)期各種高危因素５、及時防治圍產(chǎn)期感染對胎膜早破產(chǎn)婦及時使用抗生素做好早產(chǎn)兒管理的各個環(huán)節(jié)圍產(chǎn)期各種因素都可能導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷做好各個環(huán)節(jié)都有防治意義防治呼吸暫停、保持血糖穩(wěn)定保持血壓穩(wěn)定、膽紅素（二）保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞是腦白質(zhì)損傷的主要靶細(xì)胞深入研究這些細(xì)胞損傷的機(jī)制尋找保護(hù)前體細(xì)胞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及時采取保護(hù)措施治療進(jìn)展1、神經(jīng)營養(yǎng)因子：近年來，關(guān)于神經(jīng)營養(yǎng)因子是否對PVL有治療作用的研究已成為熱點(diǎn)；神經(jīng)營養(yǎng)因子可促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞(011-godendrocyte，OL)的增生和髓鞘形成，減輕髓鞘破壞，促進(jìn)OL的再生，可能對PVL具有一定治療作用；神經(jīng)營養(yǎng)因子在腦缺氧缺血損傷后，具有一定保護(hù)作用；但是，目前對神經(jīng)營養(yǎng)因子腦保護(hù)作用的研究，大多數(shù)是針對皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，對于腦白質(zhì)損傷的研究較少，因此神經(jīng)營養(yǎng)因子是否對PVL具有治療作用，目前仍存在爭議。

比較有潛力的神經(jīng)營養(yǎng)因子：BDNF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）NGF（神經(jīng)生長因子）IGF-1（胰島素樣生長因子）2、GM1（神經(jīng)節(jié)苷脂）：目前臨床應(yīng)用最多的神經(jīng)節(jié)苷脂為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)昔脂GMI，在治療WMD時GMI發(fā)揮了一定的臨床療效，可能與其對腦白質(zhì)損傷的多種發(fā)病機(jī)制均有抑制作用有關(guān)。GMI是神經(jīng)細(xì)胞的組成成分，可通過改善細(xì)胞膜酶的活性減輕細(xì)胞水腫，其次GMI可抑制興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，實(shí)驗(yàn)證實(shí)GMI可抑制缺氧后NO生成，選擇性抑制谷氨酸受體過度激活，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。此外，GM1還可以減少鈣內(nèi)流；抑制活性氧的產(chǎn)生，減少自由基對腦細(xì)胞的損害；改善能量代謝；并且有抑制細(xì)胞凋亡的作用。這些已在HIE的治療中得到證實(shí)。

3、一氧化氮：一氧化氮(NO)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)雙重作用。越來越多的研究顯示，PvL患兒早期吸人適量NO可降低死亡率和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育。目前對No吸人治療開始的時間和吸人劑量仍處于探索階段，因此仍需要大量臨床實(shí)驗(yàn)和研究以證明NO治療PVL的療效。4、紅細(xì)胞生成素：紅細(xì)胞生成素(EPO)是一種蛋白質(zhì)類激素，對于紅細(xì)胞生成具有選擇性促進(jìn)作用。近年來發(fā)現(xiàn)，EPO和其受體EPOR存在于腦組織中，缺氧可誘導(dǎo)EPO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)生成，在新生兒具有促進(jìn)腦發(fā)育和成熟的作用，目前對EPO腦保護(hù)作用的研究局限于實(shí)驗(yàn)室，且動物模型多以皮質(zhì)損傷為主，因此仍需進(jìn)一步證實(shí)EPO對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的保護(hù)作用。5、糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素對早產(chǎn)兒PVL的治療作用一直以來都存在著爭議，爭論的重點(diǎn)在于何時使用激素和應(yīng)用何種激素。目前推薦產(chǎn)前預(yù)防性應(yīng)用倍他米松，可預(yù)防早產(chǎn)兒PvL的發(fā)生，降低PvL死亡率，且效果優(yōu)于地塞米松。但產(chǎn)前反復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致腦損傷加重影響大腦發(fā)育，因此，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療早產(chǎn)兒PVL仍需謹(jǐn)慎。6、谷氨酸受體拮抗劑：托毗醋是針對AMPAR的一類拮抗劑，F(xiàn)ollett等給予PVL小鼠托毗醋治療，發(fā)現(xiàn)可阻斷谷氨酸與AMPA的結(jié)合，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)Ca++超載、細(xì)胞壞死等毒性作用，遠(yuǎn)期可防止PVL造成的髓鞘形成不良。7、IL一10：發(fā)現(xiàn)IL一10可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤形成，同時可促進(jìn)OL成熟和恢復(fù)受損髓鞘，提示IL一10對PVL具有潛在治療作用。IL一10的作用機(jī)制不十分清楚，可能與其抑制IL一6等炎癥調(diào)節(jié)因子有關(guān)。8、維生素E：自由基攻擊在PVL發(fā)生中有著重要作用，因此自由基清除劑維生素E，可能具有一定保護(hù)作用，大規(guī)模的隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒預(yù)防性維生素E治療可降低發(fā)生IvH和PvL的危險性，但目前對其遠(yuǎn)期治療效應(yīng)尚無相關(guān)研究證實(shí)，從而限制了維生素E的臨床應(yīng)用。

PVL是早產(chǎn)兒常見的腦損傷之一，可造成死亡、認(rèn)知障礙、痙攣性腦癱等嚴(yán)重后果，影響人口質(zhì)量，因此對其進(jìn)行防治尤為重要。近年來，隨著對早產(chǎn)兒PVL發(fā)病機(jī)制的深人認(rèn)識，對其治療的研究也取得了進(jìn)展，但是這些治療措施僅是針對PvL發(fā)病機(jī)制的某一方面，難免有局限性，且大多為動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，尚需大量實(shí)驗(yàn)室及多中心臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。（三）早期干預(yù)早期干預(yù)可以減少早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥研究顯示，豐富環(huán)境（干預(yù)）可以誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化可以促進(jìn)髓鞘形成（四）康復(fù)治療康復(fù)治療可能是最有效的！１、堅(jiān)持不懈、定期治療２、讓家長有信心３、指導(dǎo)家長學(xué)會基本方法４、正確的方法（五）WMD的預(yù)防目前對早產(chǎn)兒WMD的治療尚無特異性的有效方法。重點(diǎn)是預(yù)防，包括加強(qiáng)圍生期保健，預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生，預(yù)防圍生期缺氧缺血，