藥品使用期間的穩定性考察在藥品研發或使用過程中，經常會遇到大包裝樣品如多劑量包裝，如一些軟膏劑、凝膠劑、口服溶液劑、滴眼劑、口服固體制劑等或在臨床前重新配制，這就需要考察使用期間的穩定性(in-usestabi1itytesting)o考察使用期間的穩定性的意義對于需要臨用現配的藥品，由于藥品在稀釋或復溶后，藥物和溶劑之間可能產生各種物理化學變化，配制過程也會有微生物污染的風險。對于多劑量包裝制劑，在初次使用后會接觸到氧氣、水分、光線等外界因素，它們可能影響含量、外觀、有關物質和微生物等；對于注射給藥制劑、眼用制劑等對于微生物限度要求較高，如果藥物在使用期間質量不符合要求，會有嚴重的安全隱患。在目前行業的變化情況下，特別是4+7的集采，對藥品的成本控制也提出了新的要求，如果是長期使用的藥品采用多劑量包裝也為一種降低成品的方式。各國監管機構對使用期限(使用期間的穩定性)的要求各國指導原則的要求目前，各個監管結構對使用期限的穩定性的指導原則不多，NMPA和FDA均未有指導原則出臺，EMA和WHO分別有一份比較系統的指導原則，規定了多劑量藥物使用期間穩定性試驗的考慮要點，包括樣品批次的選擇、試驗設計、試驗貯存條件、試驗參數、分析過程、數據表示、數據評價、說明書等。下表對此進行分析。EEMEA/CPMP于1998年發布的《人用無菌藥品首次開啟后或復溶后的最大保存限期指南》(MaximumShelf-LifeforSteri1eProductsforHumanUseafterFirstOpeningorFoHowingReconstitution)規定了如何在說明書中標明使用期間穩定性試驗的結果。對于不含防腐劑的無菌產品，說明書中應注明如下相應的內容：化學和物理使用期間穩定性已經在y℃,X(h/d)被證實，從微生物學角度，一旦打開啟用，制劑應該立即使用。如不能立即使用，制劑可以在最多保存zd。上述x、y、z、t等參數需通過使用期間穩定性試驗獲得，z通常不得大于28do具體實例從上述的指導原則的要求來分析，使用期穩定性主要需要關注于以下幾點：1、樣品批次與規模；2、時間和取樣點要求；3、試驗方法和放置條件；4、檢測指標和評價方式。下面通過具體事例來說明。0多劑量藥品(如口服固體制劑)對于多劑量藥品有文獻報道如某口服片劑裝于多劑量塑料瓶，每天需要服用1次，連續服用4周。則應每天模擬開瓶和關瓶操作，然后在28d后取樣檢測。在文獻《Evaluationof“In-Use“Stabi1ityPeriodofLacidipineTabletsinMuiti-dosePlasticContainer-Closure^中提到了每天從20個容器中取出28天（因為在穩定性分析方法中規定的所有試驗至少需要20片），對抽取的樣品進行物理（如外觀、硬度、崩解度和L0D）和化學（含量、有關物質和溶出度）的變化測定，在特定的時間點進行微生物的檢測。具體檢測可見下表。滴眼液使用期穩定性滴眼液最多可以使用4周。在文章《復方右旋糖酎70滴眼液使用過程中的穩定性考察》中，詳細說明了試驗操作過程以及檢測的指標等。基本操作如前所述，模擬實際使用方法，打開瓶塞，模擬給藥動作擠出1滴，每天3次，空氣暴露時間控制在510s（從開蓋到閉蓋），每次擠出后均蓋上瓶塞，然后置于相應的環境條件中存放。開啟后每6天取樣一次，進行pH、滲透壓、含量等測定。微生物隔天取樣測定。該文比較詳細的介紹了滴眼液使用期穩定性的研究情況，可以仔細研讀借鑒。注射液很多注射液需要臨床配伍稀釋后使用。如果在說明書中進行了說明，那么使用期限的穩定性性則需要進行按照配伍的一般操作，使用期間穩定性試驗時間應足夠長，同時選擇合適的試驗條件，如不同的溫度、是否避光操作、或室內光照、紫外線光照等，根據注射液的質量標準，考察包括有關物質、無菌、細菌內素、等一些特殊的項目。試驗過程中發現的有關異常現象也應予以記錄。《注射用紫杉醇脂質體與胰島素注射劑在葡萄糖注射劑中的配伍穩定性》、《谷紅注射液在臨床常用輸液中的穩定性考察》等一些文獻也對此進行研究。其他的如一些混懸劑、凝膠劑等需要在臨用前需要重新配制使用以及多劑量包裝的藥物制劑，同樣需要進行考察。通過上述示例，可以總結出一般以下操作步工(1)基本原則：應盡可能模擬藥物使用的實際過程，包括用法、用量、以及測試樣品的放置條件。考慮容器的填充體積以及使用前的配制和稀釋過程。如果在實際中需要取一定量的藥物或藥液，則試驗時應模擬同樣的情形。取樣測定時應置于實際的使用環境下進行。(2)基本操作：取兩批已在長期穩定性試驗中放置足夠長時間(貨架期末)的中試樣品，按照說明書要求的時間或者配置方式模擬實際使用過程中的情形，在不同時間按照質量標準(或一些特殊檢測項目)進行檢測。(3)分析方法和評價指標：與常規穩定性試驗一樣，使用期間穩定性測試所采用的分析方法必須經過驗證，某些特殊的如稀釋后樣品濃度降低的情形也需要考慮。使用期間穩定性試驗指標分為化學、物理、生物及微生物等方面。首先選擇最能反映使用過程中穩定性變化的項目同時注意注重指標的全面性。(4)結果評價：如果使用期間穩定性測試結果表明各項考察項目符合預定的限度，則可證明在擬定的用法和使用環境下，在一定的使用期限和儲存條件下，配制后的樣品或多劑量包裝產品在反復使用期間是穩定的。如不穩定則考慮原因，修改儲存環境