藥物代謝動力學生物利用度

第一節藥物制劑生物利用度

和生物等效性評價的目的與意義一、藥物制劑生物利用度研究和生物等效性評價的意義藥物制劑的生物利用度是衡量藥物制劑中主藥成分進入血液循環速率和程度的一種量度。2藥物代謝動力學生物利用度目的：（1）指導藥物制劑的研制和生產；（2）指導臨床合理用藥；（3）尋找藥物無效或中毒的原因；（4）提供評價藥物處方設計合理性的依據。因此，制劑的生物利用度是評價藥物制劑的質量標準項目之一。3藥物代謝動力學生物利用度圖：藥物的三種制劑的血藥濃度-時間曲線4藥物代謝動力學生物利用度二、藥物制劑生物等效性評價和臨床評價之間的關系藥物制劑生物等效性評價是為了替代臨床評價，但是有一個前提，藥物必須經過吸收后進入血液循環到達作用部位，則如果兩制劑血濃等效，療效和不良反應亦等效。和臨床試驗相比，生物等效性評價試驗所需經費較少，試驗周期一般也會降低。有些藥物，例如氫氧化鋁片，在胃腸道直接發揮作用，就無法通過生物利用度研究和等效性評價來替代臨床試驗。5藥物代謝動力學生物利用度三、生物利用度研究和生物等效性評價的主要參數1.血藥濃度-時間曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）2.血藥濃度達峰時間（peakTime,Tmax）3.血漿藥物峰濃度（peakconcentration,Cmax）6藥物代謝動力學生物利用度四、影響生物利用度的因素血管外途徑給藥，藥物必須先從給藥部位吸收進入血液循環，然后才能分布到靶器官或組織中發揮藥效。。口服是最常用的途徑，但影響因素較為復雜。藥物只有溶解后，才能被吸收。多數口服制劑為固體制劑。7藥物代謝動力學生物利用度口服后，經先崩解并分散到胃腸液中，溶解等過程后方才吸收。在這一系列的過程中，存在許多因素，但可歸結為“生理因素”和“制劑因素”兩大類型。制劑因素主要包括藥物的理化性質（如粒徑大小、表面積、溶解度、溶解速度、藥物晶型等）、處方中賦型劑的性質與種類、制劑工藝、藥物劑型以及處方中其他相關物質的性質等。生理因素主要包括病人的生理特點，如胃腸道pH，胃腸活動性、肝功能和胃腸血液灌注速率等，年齡、性別、遺傳因素、病人的飲食習慣、空腹程度、腸道菌群狀況以及其他藥物應用情況等。8藥物代謝動力學生物利用度五、生物利用度的分類生物利用度可分為絕對生物利用度和相對生物利用度兩大類9藥物代謝動力學生物利用度絕對生物利用度是指吸收進入體內循環的藥量占總給藥劑量的分數。其測定方法和原理是在同一受試者中不同的時期進行靜脈注射和血管外途徑給藥，測定血藥濃度，計算AUC。假定兩種給藥途徑，藥物的分布和消除性質不變，以靜脈注射給藥為100%，比較兩種給藥途徑的AUC即得絕對生物利用度F式中D為劑量，exe和iv分別表示靜脈注射和血管外途徑給藥。10藥物代謝動力學生物利用度相生物利用度是一種受試制劑與已知的參比制劑的吸收分數的比較，其測定方法和原理是在同一受試者中不同的時期分別兩種制劑后，測定血藥濃度，計算AUC。受試制劑和參比制劑的AUC的比即為相對生物利用度F11藥物代謝動力學生物利用度第二節生物利用度及生物等效性試驗原則和方法一、受試者的選擇1．受試者的條件1)性別:男性;2)年齡：18～50歲;3)體重:標準體重±10%,身高控制160～180cm;4)不吸煙者;5)不嗜酒者;12藥物代謝動力學生物利用度6)身體健康,無心,肝,腎,消化道,代謝異常等病史,并進行健康體檢(心電圖,血壓,胸透，肝,腎功能和血糖等);7)無藥物過敏史和神經系統疾病史;8)無體位性低血壓史,心率在60～90次/分；9）無低血糖史；10)兩周前至實驗期間未服用過其它任何藥物;11)無影響藥物吸收、分布、排泄和代謝等因素；12)3個月內未用過已知對某臟器有損害的藥物；13)簽訂知情同意書。13藥物代謝動力學生物利用度二、受試者的例數為了保證結果的統計性，必須有足夠的例數，對于一般制劑，要求18-24例。對于個體差異大的制劑，受試者的例數應相應增加。在生物利用度和生物等效性評價時，通常采用雙交叉試驗設計，例數取決于受試制劑與參比制劑的參數均數值Δ（=(μT-μR)/μR×100%），隨機誤差的變異CV(=(MSe)1/2/μR×100%,MSe為誤差的均方)和等效限θ以及功效（1-β）和顯著性水平α大小。14藥物代謝動力學生物利用度三、參比制劑選擇參比制劑選擇的原則是：進行絕對生物利用度研究時，選靜脈注射劑為參比制劑。進行相對生物利用度研究時，首先考慮選擇國內外已經上市的相同劑型的制劑或被仿制的原制劑為參比制劑。只有沒有相應的制劑時，才考慮用其他類型的制劑為參比制劑，并充分說明理由。15藥物代謝動力學生物利用度四、試驗設計1．受試者試驗分組受試者的血藥濃度往往存在有較大的個體差異，為了克服這種差異對試驗結果的影響，在同一受試者中進行受試制劑（T）和參比制劑(R)試驗。通常采用雙交叉試驗設計（two-periodcrossover）,以消除試驗周期可能對實驗結果的影響。即將受試者等分成兩組，一組先服參比制劑，后服受試制劑，另一組先服受試制劑，后服參試制劑。兩個周期至少間隔（清洗期,wash-out）藥物的7-9個消除半衰期，通常間隔1-2周。16藥物代謝動力學生物利用度2．取樣點的設計取樣點設計對實驗結果的可靠性起著十分重要的作用。一個完整的血藥濃度-時間曲線應包括吸收相、平衡相和消除相。在每個時相應有足夠的取樣點。一般在吸收相和平衡相各有2-3個取樣點，消除相內有4-5個取樣點。對于血藥濃度-時間曲線變化規則不明顯的制劑如緩、控釋制劑，取樣點應相應增加。整個采樣時間至少應為3-5個半衰期，或采樣持續到血藥濃度為峰濃度的1/10-1/20。17藥物代謝動力學生物利用度3.服藥劑量確定進行生物利用度和生物等效性研究時，藥物的劑量應與臨床常用量一致。有時因血藥濃度測定方法靈敏度有限，可適當增加劑量，但不得超過最大安全劑量，以防可能會給受試者帶來不應有的不良反應，劑量過高尚需防止出現飽和吸收或非線性藥代動力學行為。受試制劑和參比制劑最好采用相同的劑量。18藥物代謝動力學生物利用度4.研究方法受試者禁食過晚（禁食10小時以上），與次日早上空腹服用受試制劑和參比制劑。藥物用200-250ml溫開水送服。服藥后1小時內，禁止飲水，2-4小時后，方可進統一標準的食物。受試者在服藥后應避免激烈運動。19藥物代謝動力學生物利用度5.臨床觀察藥物制劑的人體生物利用度研究和生物等效性評價屬于臨床研究范疇，因此人體實驗必須在符合GCP要求的臨床醫院進行。受試者于服藥后至少在觀察室中停留一段時間（長短取決于藥物性質）,并在臨床醫生的監護之下，隨時觀察和記錄受試者的耐受性和藥物不良反應發生情況。一旦出現嚴重的不良反應,應采取相應的急救措施和治療。20藥物代謝動力學生物利用度6.醫學倫理委員會批準所有涉及到人的試驗，在實驗前,其研究計劃和知情同意書，必須經過醫學倫理委員會批準，試驗過程接受醫學倫理委員會的監督和檢查，以保證最大程度地保護受試者的權益，降低試驗風險。21藥物代謝動力學生物利用度五、數據分析1．藥代動力學參數求算用矩量法求算相應的藥代動力學參數。曲線下面積(AUC),口服清除率(oralclearanceCl/F)，平均駐留時間（MRT）分別按下列各式估算22藥物代謝動力學生物利用度式中Ctn為服藥后最后取血點tn時的血藥濃度,λ為末端相消除速率常數，用末端相ln(濃度)-時間直線回歸求得，t1/2=0.693/λ。Cmax和Tmax用實測值。7-47-47-47-47-47-423藥物代謝動力學生物利用度2．生物利用度比較方法1）藥物代謝動力學方法受試者在不同的時間周期服用受試制劑和參比制劑后，測定血藥濃度-時間數據，用梯形面積法求算AUC后。假定藥物的清除率不變。根據要求不同，有：a.絕對生物利用度F式中AUCiv和AUCexe靜脈給劑量Div和血管外途徑給劑量Dexe后估算的AUC。24藥物代謝動力學生物利用度b.相對生物利用度F式中AUCT和AUCR為分別給受試制劑DT和參比制劑DR后估算的AUC。25藥物代謝動力學生物利用度c.利用尿藥濃度數據假定尿中藥物累積排泄量(Ae∝)與藥物吸收總量的比值保持恒定，測定受試者口服受試制劑和參比制劑后尿中藥物累積排泄量Ae∝,T和Ae∝,R，則有26藥物代謝動力學生物利用度d.代謝產物數據對于一些前藥，由于藥物在體內代謝極快，無法測定原形藥物，此時只能用相應的代謝產物進行生物利用度研究，假定藥物在體內按一級過程轉化為活性的代謝物，則口服一定劑量D的原形藥物后，代謝產物的AUCim為AUCim=F’fmClmD,式中F’為相應制劑的絕對生物利用度，fm和Clm分別為代謝產物轉化分數和代謝產物的清除率。27藥物代謝動力學生物利用度e.多劑量研究在下列情況下，可考慮在多劑量給藥達到穩態，用穩態血藥濃度估算生物利用度和進行生物等效性評價：(1)藥物的吸收程度相差不大，但吸收速率有較大的差異；(2)生物利用度個體差異大；(3)單劑量給藥后，原藥或代謝產物濃度很低，不能用相應的分析方法準確測量；(4)具有非線性特征以及緩、控釋制劑。28藥物代謝動力學生物利用度多劑量給藥的要求條件比單劑量多。假定按等間隔τ給藥。在達到穩態后，測定某一給藥間隔內的血藥濃度，計算給藥間隔內(τ)的AUCSS。假定多劑量給受試制劑和參比制劑量后的分別為和29藥物代謝動力學生物利用度第三節生物等效性評價的統計學方法一、方差分析根據實驗設計，對藥物代謝動力學參數進行方差分析。通常用交叉設計的方差分析，這種分析方法可同時分析制劑間、周期間和個體間的變異。一些參數如AUC和Cmax為非正態性，在分析前需要進行對數轉換。方差分析是檢驗均值之間有無差異，在統計分析時回答的問題僅僅是“是與否”。僅用方差分析進行制劑的生物等效性評價是不夠的，但它是其他分析方法的基礎。30藥物代謝動力學生物利用度二、雙單側t檢驗法雙單側t檢驗假設為：其中θ和θ12由有關部門規定，通常取θ1=-0.2μR,θ2=0.2μR.在實際工作中，μT和μR無法得到，只得用xT和x近似代替。31藥物代謝動力學生物利用度三、（1-2α）%置信區間法32藥物代謝動力學生物利用度四、Wilcoxon方法對于Tmax而言，由于分布特性未知，通常采用非參數法（Wilcoxon方法）。假設在n個受試者中，第i個受試者服用兩種制劑后的參數分別為x和xTiRi,其差值d=x-xiTiRi。計算過程如下：1．將d按其絕對值大小排列，依次標注1，2，3,…作為序值。i2．在序值前按差值的正負標上正負好。3．當差值相同時，取平均序值，差值為0時，正負各取0.5。4．計算正負序值和（S+,S-）,取較小的序值和，記為S=min(S+.S-)。5．根據α和n具體值,查Wilcoxon表，得到Sα,如果S<Sα,則認為兩制劑為顯著差異。33藥物代謝動力學生物利用度第四節緩控釋制劑的生物等效性評價一、緩控釋制劑生物等效性評價的實驗內容1．單劑量、雙交叉實驗本實驗的目的是在空腹條件下比較兩種制劑的吸收程度和吸收速度，實驗設計方法與要求同常釋制劑。2．多劑量、雙交叉穩態研究1）目的本實驗的目的是研究兩種制劑多劑量達到穩態的速率以及穩態血藥濃度和波動情況。34藥物代謝動力學生物利用度2）實驗設計及過程受試者等分成兩組，采用交叉實驗設計方法多劑量口服參比制劑和受試制劑。劑量設計與要求：參比制劑按照常規的臨床用藥劑量和方法。受試制劑按照擬定的臨床給藥劑量和方法。3）取樣點的設計在達到穩態前，至少連續測量三天的谷濃度，以確定是否達到穩態以及達穩態的速率和程度。35藥物代謝動力學生物利用度4）藥物代謝動力學數據應提供下列數據：a.穩態時的血藥濃度-時間數據;b.主要藥物代謝動力學參數如谷濃度（）、峰濃度()、峰時間（Tmax），穩態時血藥濃度時間曲線下面積（AUC）,坪濃度（）、波動系數（FDc.等效性評價結果。對于已確認屬于非線性動力學特征的藥物還應進行高劑量和低劑量的藥物代謝動力學研究。36藥物代謝動力學生物利用度3．飲食對藥物代謝動力學的影響1）目的研究飲食，尤其是高脂飲食對緩控釋制劑吸收程度和速率的影響2）實驗設計采用三周期、三種處理的交叉實驗設計。即受試者隨機等分成三組，分別按三周期接受三種處理，每種處理間隔應足夠長。處理1：進食高脂飲食后服用受試制劑；處理2：進食高脂飲食后服用參比制劑；處理3：空腹服用受試制劑；37藥物代謝動力學生物利用度3）服藥方法處理1和2，受試者空腹10小時，在食用高脂飲食后，即刻用240ml左右水送服藥物；處理3，受試者空腹10小時，用240ml左右水送服藥物。服藥后4小時方可進食。3）評價一般來說，空腹給藥與進食后給藥的AUC和Cmax的差異，不超過20%，則食物的效應可以忽略不計。38藥物代謝動力學生物利用度二、緩控釋制劑的評價1．吸收曲線可以用藥物吸收曲線反映緩控釋制劑的緩控釋效果。緩控釋制劑中的藥物釋放過程為零級、一級或混合級。通常用Wanger-Nelson方法研究藥物在體內的吸收速率。39藥物代謝動力學生物利用度藥物的吸收時間曲線可為緩控釋提供十分重要的信息1）單劑量給藥得到的吸收曲線可以反應藥物的吸收性質，顯示藥物的吸收是零級、一級還是混合級。一級吸收，待吸收分數的與時間t單指數關系，用待吸收分數的對數與時間t作圖，得到一直線，由斜率，求的吸收速率常數。零級吸收：用待吸收分數的與時間t呈線性關系40藥物代謝動力學生物利用度圖：不同吸收特性藥物的待吸收分數與時間關系曲線41藥物代謝動力學生物利用度2波動情況1）波動系數通常用波動系數（Fluctuationindex,FD）研究緩控釋制劑得到穩態時的波動情況。波動系數，即：式中Cav為坪濃度，τ為給藥時間間隔。與常釋制劑比，在減少給藥次數的情況下，緩控釋制劑FD不應大于常釋制劑FD。42藥物代謝動力學生物利用度2）面積偏差（areadeviation）假定在穩態時，某一給藥間隔內高于坪濃度的濃度與坪濃度間的面積A與低于坪濃度的濃度與坪濃度間的面積B,其面積比RA=A/B.通過比較RA的大小，判斷制劑的波動情況。43藥物代謝動力學生物利用度圖7-3.兩種制劑的穩態濃度時間曲線的比較44藥物代謝動力學生物利用度3．血藥濃度維持時間（Durationofdrugconcentrationinplasma）血藥濃度維持在治療窗內或某一特定的濃度范圍內的時間長短也可用來評價緩控釋制劑的緩控釋效果。1）延遲商（retardquotients）單劑量給藥后，定義血藥濃度維持在半峰濃度以上的時間長短（halfvalueduration）為HVD。45藥物代謝動力學生物利用度RΔ與劑量無關，

可以反映緩控制劑的緩釋特征，如圖對于A制劑的HVDA=6

小時，B制劑的HVDB=4

小時，

算得46藥物代謝動力學生物利用度圖

7‐5

每12小時給藥間隔的穩態血藥濃度48藥物代謝動力學生物利用度第五節個體生物等效性評價和群體生物等效性簡介一、問題的提出前面介紹的生物等效性評價的方法是以受試制劑與參比制劑參數的均數為參考指標的生物等效性，又稱之為“平均生物等效性方法（averagebioequivalence,ABE）”49藥物代謝動力學生物利用度這種方法的缺陷在于：1）只考慮參數的平均數，未考慮參數的變異和分布；2）不能保證個體間的生物利用度相近；3）忽視了個體-制劑間的交互作用（subject-by-formulationinteraction,S*F）和同一制劑時可能存在的個體內變異（intraindividualvariance）；4）對于低變異和高變異的藥物設置的生物等效標準一樣50藥物代謝動力學生物利用度基于這種考慮Anderson和Hauck于1990年提出了個體生物等效性（（individualbioequivalence,IBE）的概念。即：如果受試制劑和參比制劑的生物利用度在“大多數”個體“充分接近”，則這兩種制劑個體生物等效。51藥物代謝動力學生物利用度該方法強調對受試者-制劑間的交互作用以及同一受試者兩次接受同一制劑時可能存在的個體內變異進行測定。受試者-制劑間的交互作用指受試制劑-參比制劑參數的差異隨受試者不同而有可能不同。與此相對應的是群體生物等效性（population