新版GMP

對制藥企業生產管理的影響吳軍國家食品藥品監督管理局培訓中心2011年3月2日主要內容第一部分：新GMP修訂思路第二部分：新版“新”與“舊”第三部分：新版GMP對制藥企業的影響分析23第一部分：新GMP修訂思路GMP修訂的背景藥品監督管理的嚴峻形勢國內制藥工業技術的發展發展藥品生產企業自身發展的需求國際經濟一體化與技術壁壘4目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？實施GMP僅停留在表面上企業領導不重視GMP工作，把認證當作一種形式，通過認證之后萬事大吉。GMP認證時制定的文件、制度形同虛設，認證后束之高閣。新瓶裝舊酒，現代化的廠房，原始的管理方式。不重視人才，通過認證后人才流失嚴重。重認證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才。培訓工作不能深入開展

不重視培訓工作，企業人員素質得不到提高。每年培訓計劃相同，缺乏針對性。新法律、法規得不到及時培訓。工藝改進、設備更新不能進行有效培訓。新員工及員工崗位調整后不進行培訓。

崗位專業知識不能進行深入培訓。

5目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？廠房設計缺乏系統考慮建筑沒有系統的分區與使用；建筑物內物流搬運缺乏系統考慮；庫房與生產區域分離設置；庫房／公用系統分散設置；生產區輔助區域的設置缺乏與工藝生產的配套；單一生產線布置成為目前工廠設計的主流與趨勢。

廠房、設施不能有效維護建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時修復。

設備不按規定清潔、保養，損壞不進行維修。設備銹腐、防溫層脫落不進行處理，管道、閥門泄露不及時修復。高效過濾器、回風口損壞、堵塞不及時更換。

6目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？水處理設備存在隱患不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。

管道設計不合理，盲端過長，易滋生微生物。

純化水、注射用水不循環使用，殘余水不放盡。

注射水不在使用點降溫，低于65℃循環。不按規定對水系統進行定期清潔、消毒。不按規定對水系統進行監測。物料管理混亂物料不按規定條件貯存。倉儲面積小。

物料不按品種、批號分別存放。

物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。物料狀態標識不明確。

中藥材、中藥飲片外包裝無產地等標識。不合格品、退貨品沒有專區或專庫存放，沒有進行嚴格管理。

7目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？不進行有效再驗證不按規定的項目和再驗證周期開展再驗證工作。

缺少開展再驗證的儀器和設備。不可滅菌的無菌產品不進行培養基模擬驗證。

再驗證方案與前驗證方案雷同。編造再驗證報告和數據。

再驗證流于形式，對生產管理缺乏指導意義。

文件制定缺乏可操作性脫離企業實際狀況，盲目照搬別人模式。

文件不進行培訓，操作人員不了解文件要求。文件缺乏擴展性，不適應企業發展要求。

相關文件不一致，執行起來有矛盾。未考慮特殊情況的處理措施。

文件修改不履行審批程序，隨意修改。文件分發沒有記錄，過時、作廢的文件不能及時收回。

8目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？批生產記錄不完整有的產品、批次無批生產記錄。沒有追溯性，出現問題不能查找原因。數據記錄不完整，主要參數、數量記錄不全。生產中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒有記錄。字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規定簽名和審核。

物料平衡計算不規范。生產現場管理存在的問題不按規定進行清場，生產結束后，物料、容器具、文件仍在現場。生產現場管理混亂

換品種，批號不按規程對設備、容器具進行清潔。同一房間進行兩個批號的產品生產。同時進行不同批號產品包裝時，沒有有效的隔離措施。

崗位、中間站存放的物料沒有標識。

物料不脫外包裝直接進入潔凈區。

不按規定懸掛狀態標識。9目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產工藝存在的問題不按工藝規程要求進行生產，制備方法不符合法定標準。不按規定劃分批號，批產量與設備容量不相符。中藥材不按規范炮制，購進中藥飲片的渠道不合法。不按規定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。設備更新、工藝改進包材變更及采用新的滅菌方法不進行驗證。生產過程靠經驗控制，隨意性強。生產過程的偏差不進行分析對生產過程出現的偏差缺少調查、分析、處理、報告的程序出現偏差不記錄，發現問題不調查處理偏差問題不按程序，質量部門不參與分析調查瞞偏差真相解決偏差問題，可避免同樣錯誤再次發生生產過程偏離了工藝參數的要求`物料平衡超出了平衡限度境條件發生了變化生產過程出現了異常情況生產設備出現了故障中間產品不合格，需要返工處理

10目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？生產過程粉塵不能有效控制環境壓差設計不合理，產塵大崗位不能保持相對壓差。設備選型不合理，產塵部位裸露。缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴散。局部除塵設施不易清潔，易造成二次污染。加料、卸料方式不科學，易造成粉塵飛揚。

質量管理部門不能嚴格履行職責對物料購入把關不嚴，供應商審計流于形式。生產過程質量監控不到位，不合格產品流入下道工序。不履行審核成品放行職責，達不到內控標準的產品出廠放行。檢驗工作不細致，不按規定進行檢驗。11目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？

實驗室沒有進行有效的控制成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。必要的半成品、成品穩定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。原料藥留樣包裝與原包裝不一致。報告日期不符合檢驗周期要求。

檢驗報告不規范不按法定標準進行全部項目檢驗，檢驗項目有漏項。檢驗結果沒有原始檢驗記錄支持，編造檢驗記錄。檢驗結論應符合法定標準，內控標準為企業控制質量的手段。報告日期不符合檢驗周期要求。

檢驗報告格式不規范。12目前中國制藥生產質量管理工作遇到的問題？

自檢工作不認真企業自檢流于形式，不能真正查到問題。自檢記錄不完整，對查到的問題記錄不具體。自檢后存在的問題整改不到位。人員潔凈生產管理缺失體檢項目不全，沒有體檢表。進入潔凈區人員不按規定更衣，潔凈服只有1套不能保證清洗更換。潔凈區操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對進入潔凈區外來人員不進行控制和登記。13國外制藥企業都在做什么？國外制藥工業運行控制重點：發展強有力的制造系統優化藥品制造過程收率的提高和縮短交貨時間控制產品的成本庫存管理為什么?效率、質量與競爭力生產過程的法規監管1421世紀的制藥行業生存環境缺少新產品/更新換代的產品利潤降低/競爭激烈/低成本／低能耗關注效率高，有效的組織過程精益生產在質量管理的理論/實踐方面制藥行業均落后于其他行業已上市的產品是安全和有效的但是質量成本很高常常事后反應，而不是將質量進行設計/預防15現代藥品生產的特點原料、輔料品種多，消耗大；采用機械化生產方式，擁有比較復雜的技術裝備；藥品生產系統的復雜性、綜合性；產品質量要求嚴格；生產管理法制化。16質量的進步質量控制：檢查/檢驗

重點是產品檢驗質量保證：預防

重點是質量質量保證體系的建立質量管理：設計、開發、執

重點是質量體系的建立質量體系：全面的質量管理

重點是質量文化的形成17質量管理與GMP的發展歷史18質量的進步質量控制：檢查與檢驗質量保證：預防質量管理：設計、開發、執行質量體系：全面GMPICHQ8藥物開發ICHQ9質量風險管理ICHQ10制藥質量體系目前我們在哪里？建立區域性的GMPs1970s－制訂ISO9000標準1980s－FDA21實踐計劃2002s－ICH質量遠景（Q8、Q9、Q10）2003sFDA質量體系指南2006sICHQ10藥品管理體系2008?19GMP修訂的指導思想在98版的基礎上進行完善與提升；結合目前制藥工業發展的技術水平；突出制藥生產過程的關鍵要素和環節；糾正藥品生產質量管理的形式化的理解。20GMP修訂的原則原則一：力求結構嚴謹，原則二：責權分明，原則三：概念定義清晰，原則四：語言平實易懂，原則五：注重科學性，原則六：強調指導性。

2122符合要求有效運行持續改善追求卓越GMP執行水平GMP意識正確的能力正確的態度正確的方法23第二部分：新版GMP“舊”與“新”對新版GMP的一些看法未考慮國情，提高標準；對國外GMP的條款進行綜合，是一個最全面、最嚴格的GMP規范之一；過于具體的要求，是一個實施指南性的規范；過度的技術要求，導致生產成本的提高與生產效率的下降；我們已經完成新版GMP實施的轉化工作，我們力爭作第一批進行新版GMP認證。什么是GMP？25藥品生產質量管理規范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的簡稱。是在生產全過程中，用科學、合理、規范化的條件和方法來保證生產優良藥品的一整套科學管理方法。新版GMP的“舊”GMP的控制目標未變GMP的控制范圍未變GMP控制的原理未變新版GMP的“新”GMP的實施方法的更新GMP的實施要求的更新GMP的控制結果的更新新的GMP是未來制藥企業發展的新的轉折點GMP是藥品生產的一部分，不是藥品生產的全部；GMP的目的是保證藥品生產的工藝實現和管理實現；GMP的目標是降低生產風險，提高生產效率，降低生產成本；GMP的有效實施是基于明確的質量戰略與良好的質量文化氛圍。29稱量操作質量風險分析與控制手段在稱量操作有什么風險？污染貯存暴露操作交叉污染房間容器、器具人為差錯標示轉移稱量降低風險的手段？設施布局房間空間大小HVAC設計流程管理物料的領用與方法物料稱量控制雙重復核獨立復核集中轉運現場控制物料編碼托板卡PBR30稱量操作相關控制要求第四章

廠房與設施第五十二條

制劑的原輔料稱量通常應在專門設計的稱量室內進行。第五十三條

產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。31稱量操作相關控制要求第六章

物料與產品第一百一十五條

應由指定人員按照操作規程進行配料，核對物料后，精確稱量或計量，并作好標識。第一百一十六條

配制的每一物料及其重量或體積應由他人獨立進行復核，并有復核記錄。第一百一十七條

用于同一批藥品生產的所有配料應集中存放，并作好標識。32第八章

文件管理第一百七十五條

批生產記錄的內容應包括：1.產品名稱、規格、批號；2.生產以及中間工序開始、結束的日期和時間；3.每一生產工序的負責人簽名；4.生產步驟操作人員的簽名；必要時，還應有操作（如稱量）復核人員的簽名；5.每一原輔料的批號以及實際稱量的數量（包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量）；稱量操作相關控制要求33第九章

生產管理第一百九十一條生產期間使用的所有物料、中間產品或待包裝產品的容器及主要設備、必要的操作室應貼簽標識或以其他方式標明生產中的產品或物料名稱、規格和批號，如有必要，還應標明生產工序。第一百九十九條生產開始前應進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態。檢查結果應有記錄。

生產操作前，還應核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。稱量操作相關控制要求稱量控制的條款的目的生產風險的控制生產管理與批生產記錄的系統化生產現場管理與物料管理的系統化工作效率控制的針對性控制的有效性工作的流程化與簡潔新版GMP“不經意”的變化內容（1）第四十二條廠房應有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。啟發：1）公用系統的設置的原則2）公用系統的設計／安裝／日常管理／運行維護的手段新版GMP“不經意”的變化內容（2）第四十八條應根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。

潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應保持適當的壓差梯度。

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。新版GMP“不經意”的變化內容（2）第五十三條產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。第一百九十條在干燥物料或產品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產品的生產過程中，應采取特殊措施，防止粉塵的產生和擴散。第一百八十九條在生產的每一階段，應保護產品和物料免受微生物和其它污染。企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。啟發：1）制藥企業凈化系統的設計目標與原則2）口服固體制劑HVAC系統設計的目的／控制目標／設計原理新版GMP“不經意”的變化內容（3）第五十七條倉儲區應有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。第五十八條倉儲區的設計和建造應確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設施。倉儲區應能滿足物料或產品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監控。第五十九條高活性的物料或產品以及印刷包裝材料應貯存于安全的區域。啟發：1）制藥企業的設施／布局／流程／現場管理的關系？2）工廠規劃的總的目標是什么？3）內部供應鏈是生產與質量管理的核心與基礎？新版GMP“不經意”的變化內容（3）第六十條接收、發放和發運區域應能保護物料、產品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區的布局和設施應能確保到貨物料在進入倉儲區前可對外包裝進行必要的清潔。第六十一條如采用單獨的隔離區域貯存待驗物料，待驗區應有醒目的標識，且只限于經批準的人員出入。

不合格、退貨或召回的物料或產品應隔離存放。

如果采用其它方法替代物理隔離，則該方法應具有同等的安全性。第一百零七條物料接收和成品生產后應及時按待驗管理，直至放行。第一百一十一條一次接收數個批次的物料，應按批取樣、檢驗、放行。新版GMP“不經意”的變化內容（4）第七十五條應配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。第八十三條生產設備應在確認的參數范圍內使用。第九十條應按照操作規程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。校準的量程范圍應涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。第一百四十一條采用新的生產處方或生產工藝前，應驗證其常規生產的適用性。生產工藝在使用規定的原輔料和設備條。第一百四十九條應根據驗證的結果確認工藝規程和操作規程。啟發：1）工藝管理是藥品質量實現的基礎？2）工藝管理與驗證狀態維護的目的？3）GMP的實施的技術管理，是GMP有限運行的基礎。新版GMP“不經意”的變化內容（4）第一百七十條

2.生產處方

（1）生產操作要求

（2）對生產場所和所用設備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等）；

（3）關鍵設備的準備（如清洗、組裝、校準、滅菌等）所采用的方法或相應操作規程編號；

（4）詳細的生產步驟和工藝參數說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；

第一百七十五條批生產記錄的內容應包括：

6.相關生產操作或活動、工藝參數及控制范圍，以及所用主要生產設備的編號；

7.中間控制結果的記錄以及操作人員的簽名；

新版GMP“不經意”的變化內容（5）第七十四條生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產設備表面應平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。第八十四條應按詳細規定的操作規程清潔生產設備。

生產設備清潔的操作規程應規定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。

如需拆裝設備，還應規定設備拆裝的順序和方法；如需對設備消毒或滅菌，還應規定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。還應規定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限。第八十五條已清潔的生產設備應在清潔、干燥的條件下存放。新版GMP的主要特點

強調了指導性、可操作性和可檢查性

；強調系統性和流程性強調文件化的質量保證體系各個關鍵環節的基本要求強調驗證是質量保證系統的基礎驗證要求貫穿各個章節強調風險控制是各個關鍵環節的控制目標各章節的原則制定43GMP的核心控制內容（1）生產工藝的實現生產工藝、工藝驗證、批生產記錄與生產過程控制生產管理的實現內部供應鏈的建立與運行公用系統的可靠運行設備穩定、可靠的運行有序的生產計劃體系系統的工藝技術轉移管理GMP的核心控制內容（2）污染與交叉污染的控制設備清洗、存放與使用的方法清潔程序的驗證質量控制結果的一致性和重現性質量標準的建立與方法學驗證實驗室控制持續管理的質量保證機制的建立與有效運行全員參與的GMP工作氛圍建立有效的員工質量教育體系的建立生產運作系統的績效測量與控制質量保證參與的質量體系運作模式46第三部分：新版GMP對制藥企業的影響分析新版GMP推行的力量來源與現狀分析GMP檢查員設計單位輔料、包裝材料供應商制藥企業中高層管理人員新版GMP實施的瓶頸GMP實施的理念的更新GMP與藥品生產管理的結合GMP的系統工程的實施專業人員的匱乏知識結構不合理相關技術專業人員數量與質量不足，如工程維修、微生物實驗等質量管理的思路、手段的誤區質量監督＝質量管理？質量管理＝GMP？系統現狀對策設施工藝布局輔助生產區域的缺陷潔凈等級改造與擴建的決策概念設計提前決策設備缺乏SIP和CIP裝置密閉性設計設備可靠性驗證的深度不夠計量管理技術缺乏工藝與物流搬運的分析URS的編制驗證的組織（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人員風險意識和手段缺乏系統意識缺乏技術專業人員缺乏培訓參觀49新版GMP對制藥生產企業的影響系統現狀對策清潔技術清潔技術沒有設計手段和方法沒有驗證SOP的不嚴謹性QbD的引入設備選型廠房設計的輔助區域的設計適宜的清潔劑和、消毒劑、殺孢子劑的使用工藝和生產缺乏工藝分析和學習沒有工藝轉移控制PBR與工藝驗證的不同步，并缺乏深度工藝參數的控制與追隨工藝的分析與理解關鍵質量屬性指定工藝驗證策略修訂設備的選型與工藝參數控制BPR修訂50新版GMP對制藥生產企業的影響系統現狀對策質量保證系統QA定位不清楚沒有建立系統的QA工作流程（變更控制、偏差處理）質量信息系統（KPI系統、系統回顧）CAPA機制沒有建立關鍵流程的建立QA人員的補充與培訓質量信息數據庫的建立實驗室控制取樣管理嚴謹性不夠質量標準與方法學驗證沒有有效實施OOS沒有有效實施穩定性實驗管理有效性不夠實驗室控制的關鍵流程建立取樣管理質量文件管理方法學驗證OOS管理51新版GMP對制藥生產企業的影響新版GMP實施的現狀忽視技術基礎建設，重視文件版本更新；忽視GMP條款本身的內涵的理解和認識，重視條款的文字理解；忽視藥品生產系統的完善與提升，重視條款符合性要求；忽視GMP實現的最終控制目標，重視條款形式化的符合。穿新鞋走老路！53謝謝謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH最易遭老板“炒”的15種員工廣東韋邦集團李雙華有人在工作中出了問題，于是首先想到的是換一家企業去工作，考慮的只是換一個環境而已，根本沒有反思自身的問題。可是，換了工作環境問題卻依然存在啊！