華法林基因型

與臨床用藥1編輯版pppt華法林簡(jiǎn)介

華法林（warfarin）是最常用的治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病的口服抗凝藥物，全球有數(shù)百萬患者在使用華法林。臨床上對(duì)于華法林抗凝療效的判定，是以凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT-INR，簡(jiǎn)稱INR）為標(biāo)準(zhǔn)。不同疾病有不同的目標(biāo)INR值范圍，即治療窗。雖然華法林的療效明確，但是由于其劑量范圍（治療窗）窄、個(gè)體劑量變異大，華法林的劑量調(diào)整尤為困難。華法林應(yīng)用不當(dāng)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最常見的不良事件之一，也是急診室就診的最常見原因之一。如何盡快確定華法林劑量，縮短調(diào)整周期，避免或減少出血、栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，一直以來是安全合理使用華法林的重點(diǎn)和難點(diǎn)。影響華法林劑量的因素眾多，其中遺傳因素作用尤為突出。2編輯版pppt治療效果出血風(fēng)險(xiǎn)華法林使用的問題治療窗窄，有效治療濃度2.2±0.4μg/mL；個(gè)體化差異大；藥物起效和失效緩慢；需要頻繁調(diào)整藥物劑量：凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要頻繁檢測(cè)INR并調(diào)整劑量大大阻礙了華法林臨床使用的易用性。確定華法林劑量需要數(shù)周時(shí)間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！3編輯版ppptINR最佳范圍INR

臨床事件抗凝出血↑藥物↓藥物2.0to3.0治療窗44編輯版pppt基因型相關(guān)指南

影響華法林劑量的因素眾多，其中遺傳因素作用尤為突出。常見的遺傳變異CYP2C9、VKORC1、CYP4F2等，以及已知的非遺傳因素可解釋大約50%的華法林劑量個(gè)體差異。2011年，基于各種族人群的數(shù)據(jù)，立足于全球應(yīng)用的角度，國(guó)際精準(zhǔn)用藥指南的權(quán)威發(fā)布機(jī)構(gòu)——臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(CPIC)發(fā)布了遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)華法林劑量指南[1]。2017年2月，基于對(duì)華法林所有基因相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，CPIC更新了2011版遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)華法林劑量指南[2]，將影響華法林劑量的基因由2011年的CYP2C9和VKORC1，擴(kuò)增至CYP2C9、VKORC1、CYP4F2和CYP2C基因簇（rs12777823）；此外，這一更新的指南包含了針對(duì)成人和兒科患者的建議。5編輯版pppt華法林簡(jiǎn)介

華法林制劑是一種消旋混合物，由Ｒ-華法林和S-華法林等比例構(gòu)成，其中S-華法林的抗凝活性是Ｒ-華法林的3～5倍，提供華法林制劑70%的抗凝活性，起主要的抗凝作用。華法林在體內(nèi)主要由細(xì)胞色素氧化酶(CytochromeP450，CYP)家族成員代謝，但具有構(gòu)象選擇性。研究表明，Ｒ-華法林主要由CYP1A2、CYP3A4和CYP2C19代謝，而抗凝作用更強(qiáng)的S-華法林85%以上經(jīng)由CYP2C9代謝轉(zhuǎn)化為無活性的6-和7-羥化產(chǎn)物。6編輯版ppptVKORC17編輯版pppt細(xì)胞細(xì)胞核染色體人類基因組8編輯版pppt基因9編輯版ppptDNA與染色體結(jié)構(gòu)

DNA分子(chromosome)堿基ATGCDNA堿基就核苷酸的含氮堿基為腺嘌呤A、鳥嘌呤G、胞嘧啶C及胸腺嘧啶T四個(gè)，RNA還有個(gè)尿嘧啶U（甲基化即得胸腺嘧啶

T)。A—T配對(duì)、G-C配對(duì)為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的不同排列組合產(chǎn)生千變?nèi)f化的蛋白質(zhì)，類似生命的密碼。10編輯版pppt蛋白質(zhì)2蛋白質(zhì)1非編碼區(qū)非編碼區(qū)基因1編碼區(qū)基因2編碼區(qū)11編輯版pppt單核苷酸多態(tài)性(SNP)

是指在基因組上單個(gè)核苷酸的變異,包括置換、顛換、缺失和插入。從理論上來看每一個(gè)SNP位點(diǎn)都可以有4種不同的變異形式,但實(shí)際上發(fā)生的只有兩種,即轉(zhuǎn)換和顛換,二者之比為2:1。SNP在CG序列上出現(xiàn)最為頻繁,而且多是C轉(zhuǎn)換為T,原因是CG中的C常為甲基化的,自發(fā)地脫氨后即成為T。一般而言,SNP是指變異頻率大于1%的單核苷酸變異。在人類基因組中大概每1000個(gè)堿基就有一個(gè)SNP,人類基因組上的SNP總量大概是3×106個(gè)。12編輯版pppt7/3/202313單核苷酸多態(tài)性（SNP）是最常見的基因變異至少1%的人群絕大多數(shù)人群共有序列GtoCSNP位點(diǎn)變異的序列最常見的基因變異SNP13編輯版pppt14編輯版pppt基因檢測(cè)報(bào)告

2017CPIC遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)華法林劑量指南規(guī)范了華法林各基因/SNP位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的形式和詮釋CYP2C9基因型采用星形（*）等位基因命名法，并詮釋預(yù)測(cè)的代謝表型。VKORC1基因型采用c.-639G>A（或相關(guān)的1173C>T；rs9934438）基因型（如,G/A），并詮釋華法林的敏感性。CYP4F2基因型檢測(cè)CYP4F2*3變異（c.1297G>A，p.Val433Met；rs2108622），采用核苷酸（如G/A）、氨基酸（如Val/Met）或星形（*）等位基因（*1/*3）報(bào)告檢測(cè)結(jié)果，并解釋與華法林劑量的相關(guān)性。CYP2Crs12777823通常采用基因型（例如，G/A）報(bào)告，并解釋與華法林劑量的相關(guān)性。15編輯版pppt16編輯版ppptCYP2C9和VKORC1基因檢查結(jié)果17編輯版pppt華法林抵抗華法林抵抗指少數(shù)患者需服用顯著高于常規(guī)劑量華法林才能達(dá)到目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio，INR）治療范圍，甚至無法達(dá)到目標(biāo)INR的現(xiàn)象。華法林抵抗可分為遺傳性抵抗和獲得性抵抗兩類，或分為藥代動(dòng)力學(xué)抵抗和藥效動(dòng)力學(xué)抵抗兩類。18編輯版pppt基因型的人種差異19編輯版ppptCYP2C19基因型檢測(cè)報(bào)告20編輯版ppptCYP2C19基因型檢測(cè)報(bào)告

快代謝中代謝慢代謝21編輯版pppt22編輯版pppt攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于-1639GA或GG（1173TC或CC）。

CYP2C9+VKORC1如何調(diào)整劑量？要記得23編輯版pppt24編輯版pppt

華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量。基因型預(yù)測(cè)起始劑量25編輯版pppt綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)算法（比前面更精細(xì)、精確），它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會(huì)由4大洲9個(gè)國(guó)家的21個(gè)研究組組成共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析26編輯版pppt改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量

華法林在線劑量計(jì)算網(wǎng)址27編輯版pppt華法林更換對(duì)于非非洲裔成人患者的建議：（1）根據(jù)本指南推薦的華法林穩(wěn)定劑量預(yù)測(cè)模型計(jì)算華法林劑量（GAGE模型或IWPC模型），包括VKORC1-1639G>A、CYP2C9*2和*3基因型信息。攜帶CYP2C9弱代謝（如，CYP2C9*2/*3、*3/*3）或華法林敏感性增加（VKORC1-1639A/A）并CYP2C9弱代謝基因型的患者，可以考慮更換口服抗凝藥。該建議的大部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來自歐洲和亞洲血統(tǒng)人群，其他非非洲人群數(shù)據(jù)結(jié)果也一致。推薦等：強(qiáng)烈推薦（A）。28編輯版pppt此外，這種檢測(cè)還有沒有其他應(yīng)用方式？29編輯版pppt30編輯版pppt華法林用藥未來模式CYP2C9、VKORC1基因檢測(cè)華法林初始劑量計(jì)算INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快速確定華法林劑量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險(xiǎn)用藥3-5天后首次驗(yàn)血，初期每周2次，穩(wěn)定后每月1次。31編輯版pppt32編輯版pppt華法林基因型與臨床用藥

遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)華法林劑量最大的潛在益處是在華法林治療早期（治療開始前或治療早期）。納入遺傳信息指導(dǎo)華法林劑量可能縮短INR達(dá)標(biāo)時(shí)間，增加TTR，減少華法林初始治療期間劑量不足或過量用藥，從而降低出血和血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。但是，遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)華法林劑量獲益和風(fēng)險(xiǎn)并存。使用遺傳信息指導(dǎo)劑量可能會(huì)提供假安全性和導(dǎo)致INR監(jiān)測(cè)不足，例如非洲血統(tǒng)人群錯(cuò)誤地僅依據(jù)CYP2C9*2和*3遺傳信息指導(dǎo)華法林劑量。遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)華法林劑量可能會(huì)增加過度用藥或不足的風(fēng)險(xiǎn)，特別是攜帶罕見或未經(jīng)驗(yàn)證變異的個(gè)體被默認(rèn)為“野生型”。雖然有大量證據(jù)表明CYP2C9、VKORC1和華法林劑量相關(guān)，但隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)并未一致顯示基因指導(dǎo)的華法林劑量療效的優(yōu)越性。盡管在合格的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行基因分型是可靠的，但也存在基因型或基因型報(bào)告錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)，這種錯(cuò)誤可能會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生長(zhǎng)期的不良影響。33編輯版pppt華法林基因型與臨床用藥

遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)華法林劑量存在一定的局限性。當(dāng)前華法林劑量預(yù)測(cè)模型的目標(biāo)INR多為2.0~3.0，當(dāng)用于其他目標(biāo)INR范圍時(shí)存在預(yù)測(cè)劑量的不確定性，提示在選用華法林劑量預(yù)測(cè)模型時(shí)一定要關(guān)注模型的目標(biāo)INR。有些患者的基因檢測(cè)可能沒有獲益，包括那些已經(jīng)接受華法林長(zhǎng)期治療、劑量穩(wěn)定的患者，以及由于順應(yīng)性差而無法實(shí)現(xiàn)華法林劑量穩(wěn)定的患者。本指南推薦的華