《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》要點視神經脊髓炎（neuromyelitisoptica,NMO））是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘疾病。NMO）的病因主要與水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）相關，是不同于多發性硬化（MS）的獨立疾病實體。NMO）臨床上多以嚴重的視神經炎（ON）和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎（LETM）為特征表現，常于青壯年起病，女性居多，復發率及致殘率高。傳統概念的NMO）被認為病變僅局限于視神經和脊髓。隨著深入研究發現，NMO）的臨床特征更為廣泛，包括一些非視神經和脊髓表現。這些病更為廣泛，包括一些非視神經和脊髓表現。這些病變多分布于室管膜周圍AQP4高表達區域，如延髓最后區、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、月并胝體、大腦半球白質等。AQP4-IgG的高度特異性進一步擴展了對NMO）及其相關疾病的研究。臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標準的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG陽性，例如單發或復發性ON（ON/r-ON）、單發或復發性LETM（LETM/r-LETM）、伴有風濕免疫疾病或風濕免疫相關自身免疫抗體陽性的ON或LETM等，它們具有與NMO）相似的發病機制及臨床特征，部分病例最終演變為NMO）。2007年Wingerchuk等把上述疾病統一命名為視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD）。在隨后的觀察研究中發現：（1）NMO）ffiNMOSD在生物學特性上并沒有統計學差異；(2)部分NMOSD患者最終轉變為NMO);(3)AQP4-IgG陰性NMOSD患者還存在一定的異質性，但目前的免疫治療策略與NMO)是相似或相同的。鑒于上述原因，2015年國際NMO診斷小組(IPND)制定了新的NMOSD診斷標準，取消了NMO的單獨定義，將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中。自此，NMO與NMOSD統一命名為NMOSD，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導的CNS炎性脫髓鞘疾病譜。鑒于AQP4-IgG具有高度的特異性和較高的敏感性，IPND進一步對NMOSD進行分層診斷，分為AQP4-IgG陽性組和AQP4-IgG陰性組，并分別制定了相應的診斷細則。NMOSD的流行病學特征NMOSD的臨床表現及分型NMOSD的臨床表現與MRI影像特征NMOSD有6組核心臨床癥候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最后區綜合征的臨床及影像表現最具特征性。需要強調的是每組核心臨床癥候與影像同時對應存在時支持NMOSD的診斷特異性最高，如僅單一存在典型臨床表現或影像特征，其作為支持診斷的特異性會有所下降(ON的MRI特征可以為陰性，后三組臨床癥候可以為陰性)。NMO:傳統(NMO)被認為病變僅局限于視神經和脊髓。隨后研究發現80%?90%的NMO病例臨床表現為多時相復發過程，約50%合并有腦內受累表現。ON/r-ON:部分NMOSD在疾病的某一階段或是整個病程中均表現為單一的視神經受累癥候。TM/LETM/r-LETM:部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是整個病程中突出表現為單一的脊髓受累癥候。延髓最后區綜合征：部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是首次發作中突出表現為頑固性呃逆、惡心、嘔吐等與影像對應的延髓最后區受累癥候及體征，部分病例可與脊髓病變相連續，亦可無任何癥候。其他腦病類型：部分病例在疾病的某一階段可以單獨或合并出現與NMOSD腦內特征影像對應的臨床癥候。NMOSD的實驗室檢查腦脊液（CSF）:多數患者急性期CSF白細胞＞10x106/L,約1/3患者急性期CSF白細胞＞50x106/L,但很少超過500x106/L。部分患者CSF中性粒細胞增高，甚至可見嗜酸粒細胞；CSF寡克隆區帶（OB）陽性率＜20%,CSF蛋白多明顯增高，可大于1g/L。血清及CSFAQP4-IgG:AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫標志物，具有高度特異性。目前檢測方法眾多，公認的特異度和靈敏度均較高的方法有細胞轉染免疫熒光法（CBA）及流式細胞法其特異度高達90%以上，敏感度高達70%。酶聯免疫吸附法測定（ELISA）AQP4-IgG較敏感，但有假陽性，用其滴定度對疾病進展和復發預測評價尚有爭議。因此，對ELISA結果中低滴定度的AQP4-IgG陽性病例和不典型臨床表現者應該謹慎判斷。推薦采用CBA法檢測AQP4-IgG或兩種以上方法動態反復驗證。血清其他自身免疫抗體檢測：約近50%NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性，如血清抗核抗體（ANAs1抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD的診斷。NMOSD是否存在異質性一直存在爭議：NMOSD的視功能相關檢查（1）視敏度：（2）視野：（3）視覺誘發電位：（4）OCT檢查：NMOSD的診斷NMOSD的診斷原則：以病史、核心臨床癥候及影像特征為診斷基本依據，以AQP4-IgG作為診斷分層，并參考其他亞臨床及免疫學證據做出診斷，還需排除其他疾病可能。目前國際上廣為應用的相關診斷標準主要有以下幾種。2006年Wingerchuk等制定的NMO診斷標準2015年國際NMO診斷小組（IPND）制定的NMOSD診斷標準NMOSD的鑒別診斷不支持NMOSD的表現相關鑒別疾病主要包括：（1）其他炎性脫髓鞘病：（2）系統性疾病：（3）血管性疾病：（4）感染性疾病：（5）代謝中毒性疾病：（6）遺傳性疾病：（7）腫瘤及副腫瘤相關疾病：（8）其他：NMOSD的治療NMOSD治療應該遵循在循證醫學證據的基礎上，結合患者的經濟條件和意愿，進行早期、合理治療。NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對癥治療和康復治療。急性期治療主要目標：NMOSD的急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發癥。適應對象：為有客觀神經功能缺損證據的發作或復發期患者。主要藥物及用法如下：糖皮質激素（以下簡稱激素）：激素治療短期內能促進NMOSD急性期患者神經功能恢復（A級推薦），延長激素用藥對預防NMOSD的神經功能障礙加重或復發有一定作用。（1）治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。（2）推薦方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療能加速病情緩解，具體用法如下：甲潑尼松龍1g靜脈點滴，1次/d，共3d;500mg靜脈點滴，1次/d，共3d;240mg靜脈點滴，1次/d，共3d;120mg靜脈點滴，1次/d，共3d;潑尼松60mg口服，1次/d，共7d;50mg口服，1次/d,共7d；順序遞減至中等劑量30?40mg/d時，依據序貫治療免疫抑制劑作用時效快慢與之相銜接，逐步放緩減量速度，如每2周遞減5mg，至10?15mg口服，1次/d，長期維持。（3）注意事項：部分NMOSD患者對激素有一定依賴性，在減量過程中病情再次加重，對激素依賴性患者，激素減量過程要慢，可每1?2周減5?10mg，至維持量（每天5?15mg）,與免疫抑制劑長期聯合使用。大劑量激素治療可引起心律失常，應注意激素沖擊速度要慢，每次靜脈滴注應持續3?4h,以免引起心臟副反應，一旦出現心律失常應及時處理，甚至停藥。應用質子泵抑制劑預防上消化道出血，對于年齡較大或有卒中危險因素的患者應進行卒中預防。激素其他常見副作用包括電解質紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質疏松、股骨頭壞死等。激素治療中應注意補鉀補鈣，應用維生素d，較長時間應用激素可加用二瞬酸鹽。盡量控制激素用量和療程，以預防激素引起的骨質疏松、股骨頭壞死等并發癥。血漿置換（PE）:部分重癥NMOSD患者尤其是ON或老年患者對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應差，用PE治療可能有效（B級推薦）,對AQP4-IgG陽性或抗體陰性NMOSD患者均有一定療效，特別是早期應用。建議置換5?7次，每次用血漿1?2L。靜脈注射大劑量免疫球蛋白（IVIg）:對大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應差的患者可選用IVIg治療（B級推薦）。免疫球蛋白用量為0.4g/（kg-d），靜脈點滴，連續5d為1個療程。激素聯合免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時，因經濟情況不能行IVIg或PE治療者，可以聯用環磷酰胺治療。序貫治療（免疫抑制治療）治療目的：為預防復發，減少神經功能障礙累積。適應對象：對于AQP4-IgG陽性的NMOSD以及AQP4-IgG陰性的復發型NMOSD應早期預防治療。臨床上應該謹慎評估，目前尚無有效手段區分單時相及多時相NMOSD;反之，將單時相AQP4-IgG陰性的NMOSD進行過度免疫干預也是不必要的。一線藥物包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等。二線藥物包括環磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期IVIg也可用于NMOSD預防治療，特別適用于不宜應用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。硫唑嘌呤：能減少NMOSD的復發和減緩神經功能障礙進展。(1)推薦用法：按體重2?3mg/(kg-d)單用或聯合口服潑尼松〔按體重0.75/(kg-d)〕，通常在硫唑嘌呤起效以后(4?5個月)將潑尼松漸減量至小劑量長期維持。(2)注意事項：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應，應注意定期監測血常規和肝功能。有條件的醫院在應用硫唑嘌呤前建議患者測定硫代嘌呤甲基轉移酶(TMTP)活性或相關基因檢測，避免發生嚴重不良反應。嗎替麥考酚酯：能減少NMOSD的復發和減緩神經功能障礙進展。(1)推薦用法：1?1.5G/d,口服。(2)注意事項：起效較硫唑嘌呤快，白細胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。其副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機會。利妥昔單抗：利妥昔單抗是一種針對B細胞表面CD20單克隆抗體，臨床試驗結果顯示B細胞消減治療能減少NMOSD的復發和減緩神經功能障礙進展，具有顯著療效。(1)推薦用法：按體表面積375mg/m2靜脈滴注，每周1次，連用4周；或1000mg靜脈滴注，共用2次(間隔2周)。國內治療經驗表明，中等或小劑量應用對預防NMOSD仍有效，且副反應小，花費相對較少。用法為：單次500mg靜脈點滴，6?12個月后重復應用；或100mg靜脈點滴，1次/周，連用4周，6?12個月后重復應用。(2)注意事項：為預防靜脈點滴的副反應，治療前可用對乙酰氨基酚、潑尼松龍；利妥昔單抗靜脈點滴速度要慢，并進行監測。大部分患者治療后可維持B淋巴細胞消減6個月，可根據CD19/CD20陽性細胞或CD27+記憶細胞監測B淋巴細胞，若B淋巴細胞再募集可進行第2療程治療。既往有文獻報道采用利妥昔單抗治療腫瘤或類風濕關節炎時發生進行性多灶性白質腦病，但所報道的病例大多合用了其他免疫抑制劑。環磷酰胺：小樣本臨床試驗表明，環磷酰胺對減少NMOSD復發和減緩神經功能障礙進展有一定療效。為二線藥物，可用于其他治療無效者。(1)推薦用法：600mg靜脈滴注，1次/2周，連續5個月；600mg靜脈滴注，每個月1次，共12個月。年總負荷劑量不超過10?15g。(2)注意事項：監測血常規、尿常規，白細胞減少應及時減量或停用，治療前后囑患者多飲水。主要副作用有惡心、嘔吐、感染、脫發、性腺抑制、月經不調、停經和出血性膀胱炎。預防血性膀胱炎可同時應用美司鈉注射，惡心和嘔吐可適當應用止吐藥對抗。米托蒽醌：臨床試驗表明米托蒽醌能減少NMOSD復發。為二線藥物，對于反復發作而其他方法治療效果不佳者可選用。(1)推薦方法：按體表面積(10?12)mg/m2靜脈滴注，每個月1次，共3個月，后每3個月1次再用3次，總量不超過100mg/m2。(2)注意事項：其主要副作用為心臟毒性和治療相關的白血病，據報道應用米托蒽醌治療致使發生心臟收縮功能障礙、心功能衰竭和急性白血病的風險分別為12%、0.4%和0.8%。使用時應注意監測其心臟毒性，每次注射前應檢測左室射血分數(LVEF)，若LVEF<50或較前明顯下降，應停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發效應，整個療程結束后，也應定期監測LVEF。激素：小劑量潑尼松維持治療能減少NMOSD復發，可以聯合免疫抑制劑使用。甲氨蝶呤：小樣本臨床研究表明，甲氨蝶呤單用或與潑尼松合用能減少NMOSD復發和功能障礙進展，其耐受性和依從性較好，價格較低，適用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及經濟條件不能承擔其他免疫抑制劑的患者。推薦15mg/周單用，或與小劑量潑尼松合用。IVIg:間斷小劑量IVIg治療能減少NMOSD的復發，但僅有開放臨床試驗報道有效，尚缺乏大樣本隨機對照研究。環抱素A:推薦劑量2?3mg/(kg-d),2次/d，通過監測血藥濃度調整劑量，注意腎毒性。應注意的是，一些治療MS的藥物，如B干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗可能會導致NMOSD的惡化。另外，NMOSD長期免疫抑制治療的風險尚不明確，根據長期應用免疫抑制劑治療其他疾病的經驗推測可能有潛在增加機會性感染和腫瘤的對于生育期患者應用免疫抑制劑的相關風險研究發現，NMOSD患者妊娠期復發的幾率與非妊娠期相似，有復發的可能；NMOSD患者產后復發幾率顯著增高，需要堅持免疫抑制治療。需要特別關注的是生育期患者應用免疫抑制劑的相關風險：對于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，長期應用免疫抑制劑可對胎兒或新生兒產生不良影響。妊娠和哺乳期藥物使用建議:（1）激素的使用建議：1）妊娠各個時期均可以使用潑尼松龍（A級推薦）；2）哺乳期可使用潑尼松龍；3）甲潑尼松龍的胎盤轉運率與潑尼松龍相似，產生等效抗炎作用所需劑量為潑尼松龍的80%,妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍。（2）丙種球蛋白的使用建議：1）妊娠期可使用IVIg（A級推薦）；2）哺乳期可使用IVIg（DD級）。（3）硫唑嘌呤的使用建議：1）整個妊娠期可使用硫唑嘌呤，但劑量需42mg/（kg-d）（B級推薦）；2）哺乳期可使用硫唑嘌呤（D級1（4）環抱素A的使用建議：1）整個妊娠期可使用最低有效劑量環抱素A（B級推薦）；2）不應阻止服用環抱素A的母親進行哺乳（D級）。（5）他克莫司的建議：1）整個妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司（D級）；2）不應阻止服用他克莫司的母親進行哺乳（D級）。5.3.2妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物：（1）環磷酰胺：除極特殊情況，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用環磷酰胺：1）環磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕婦具有生命危險或器官功能衰竭風險時才考慮使用（C級推薦）；2）沒有證據推薦哺乳期使用環磷酰胺。（2）麥考酚酸酯：1）妊娠期間禁忌使用麥考酚酸酯（D級）；2）在計劃懷孕前至少6周，應停用麥考酚酸酯（D級）；3）尚無麥考酚酸酯是否通過乳汁排泄的數據，因此不建議哺乳期間使用麥考酚酸酯（D級）。（3）甲氨蝶呤：1）妊娠期應避免使用任何劑量的甲氨蝶呤，并在受孕前3個月停用甲氨蝶呤（D級）；2）在受孕前3個月內接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性，應在妊娠之前至整個孕期補充葉酸（5mg/d（B級推薦）；3）使用低劑量甲氨蝶呤期間意外懷孕的病例，應立即停用甲氨蝶呤，繼續補充葉酸（5mg/d），由當地專家仔細評估胎兒的風險（D級）；4）因為理論上存在風險和數據不充分，哺乳期不推薦使用甲氨蝶呤（D級）。（4）利