藥品不良反應監測相關知識詳解演示文稿當前第1頁\共有44頁\編于星期四\12點（優選）藥品不良反應監測相關知識當前第2頁\共有44頁\編于星期四\12點一、基本概念

藥品不良反應(AdverseDrugReaction,簡稱ADR):是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應。合格藥品:藥品質量符合藥典或其它藥品標準。正常的用法用量:按藥品說明書、國家處方集等應用。

定義中限定為質量合格藥品，排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應，這就排除了因以上情況所引起的責任性或刑事性事件，消除報告人的疑慮，便于ADR監測工作開展。

當前第3頁\共有44頁\編于星期四\12點藥物不良事件

(AdverseDrugEvent,ADE)：是指藥物治療過程中出現的任何不利的醫療事件，它不一定與該藥有因果關系。包括使用某種藥物期間出現的病情惡化、并發癥，就診或住院，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車禍等，以及可疑的藥品不良反應。為了最大限度的降低人群的用藥風險，本著“可疑即報”原則，對有重要意義的ADE也要進行監測，并進一步明確藥品的因果關系。當前第4頁\共有44頁\編于星期四\12點藥源性疾病（DrugInducedDiseases，DID）：是指在預防、診斷、治療或調節生理功能過程中，與用藥有關的人體功能異常或組織損傷引起的臨床癥狀。它不僅包括正常用法用量情況下所發生的ADR，而且還包括超量、誤用、錯用及不正常使用藥物引起的疾病。藥源性疾病和藥品不良反應，難以劃分。抽象地說，前者是后者一定條件下形成的“終產物”。一般說來，ADR出現較快，消退也快。當前第5頁\共有44頁\編于星期四\12點群體不良反應/事件：是指在同一地區，同一時間段內，使用同一種藥品對健康人群或特定人群進行免疫防治，普查普治，群防群治過程中出現的多人藥品不良反應/事件。群體不良反應/事件影響較大，一旦發現群體不良反應，應立即向所在地的省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局、衛生廳（局）以及藥品不良反應監測中心報告。當前第6頁\共有44頁\編于星期四\12點新的藥品不良反應：是指藥品說明書中未載明的不良反應。即說明書是判斷某不良反應是否為新的藥品不良反應的唯一依據。藥品嚴重不良反應/事件：是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘；4、對器官功能產生永久損傷；5、導致住院或住院時間延長。當前第7頁\共有44頁\編于星期四\12點

藥品不良反應報告和監測

是指上市藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。其主要內容有：（1）收集藥品不良反應并報告；（2）及時向企業、醫療衛生機構和公眾反饋藥品不良反應信息，防止其重復發生，保障人民群眾的用藥安全。2001.11～2010.9國家食品藥品監督管理局共發布32期《藥品不良反應信息通報》當前第8頁\共有44頁\編于星期四\12點二、藥品不良反應的特點1.普遍性：是“藥”三分毒，中藥也不例外。2.特異性：因藥而異、因人而異。3.滯后性：上市前臨床試驗研究受多種因素限制，如人數、病種、病情、時間等。4.長期性：罕見反應發生率低，需時間長。5.可塑性：壞事可變成好事。老藥新用、創制新藥。如西地那非（萬艾可、偉哥）。6.可控性：通過監管、宣傳，減少ADR發生。當前第9頁\共有44頁\編于星期四\12點藥品不良反應的發生率：十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000～＜1/1000十分罕見：＜1/10000當前第10頁\共有44頁\編于星期四\12點

據WHO在發展中國家的調查發現，住院病人ADR發生率10-20%，其中5％發生嚴重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數的3.6%-25%。住院病人ADR發生率:挪威:11.5%，法國：13.0%，英國：16.0%。

我國是藥品不良反應的重災區，住院病人ADR發生率10-30%，每年約有500-1000萬住院病人發生ADR，其中嚴重的ADR可達25～50萬件，約有20萬人死于ADR。當前第11頁\共有44頁\編于星期四\12點

據統計，美國每年住院病人發生的嚴重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風和肺部疾病。當前第12頁\共有44頁\編于星期四\12點三、藥品不良反應分類（按發病機制）

A型不良反應：是由于藥品的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，與常規的藥理作用有關，通常與劑量相關，停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般發生率高、死亡率低。副作用、毒性反應、繼發反應、后遺效應、首劑效應和撤藥反應等均屬A型不良反應。阿托品可抑制腺體分泌、解除平滑肌痙攣、加快心率等作用。利用其解痙作用時，口干和心悸就成為副作用。B型不良反應：是指與藥品本身藥理作用無關的異常反應，與使用劑量無相關性，一般難以預測，發生率較低，但死亡率高，而且時間關系明確。過敏反應、特異質反應屬于此類。如青霉素引起的過敏性休克等。

當前第13頁\共有44頁\編于星期四\12點四、藥物不良反應產生的原因

(一)藥物方面：1.正常的藥理效應。2.雜質。如青霉噻唑酸。目前的藥品標準對于某些有害物質只是限度檢查,且項目有限。3.制劑質量。同一藥品即使在質量檢驗合格，由于不同生產企業的制劑工藝、技術條件的差別，帶來質量的差異，可能成為導致不良反應發生的因素。4、添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑等都有可能成為誘發不良反應的因素。當前第14頁\共有44頁\編于星期四\12點

(二)機體方面：種族：白種人與有色人種間差異，與遺傳因素有關(藥物代謝酶)。性別：部分藥物反應存在性別差異。藥物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒細胞缺乏：男女(13)年齡：兒童及老年人的生理特征與成年人不同。新生兒肝腎等系統發育不完善，應用在肝內代謝的藥物如氯霉素易引起中毒（灰嬰綜合征）。而老年人腎功減弱會使藥物消除速率減慢，應用慶大霉素時可致腎毒性和耳毒性。當前第15頁\共有44頁\編于星期四\12點個體差異：藥效學差異(催眠藥興奮，咖啡因抑制)藥動學差異(基因多態性引起的藥物代謝差異)；敏感性病理狀態：可影響藥效學及藥動學過程 胃腸道疾?。河绊懣诜幬镂?心血管疾?。河绊懰幬镂?、分布、代謝及排泄。肝臟損害：影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄當前第16頁\共有44頁\編于星期四\12點

(三)用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應產生的重要因素，用藥種類越多發生率越高。合用5種藥物4.2%6～10種7.4%11～15種24.2%16～20種40.0%21種以上45.0%當前第17頁\共有44頁\編于星期四\12點（四）藥品上市前臨床試驗的局限性1、觀察對象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例）2、觀察時間短3、病種單一4、受試對象的局限：多為18～50歲，病種單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。

一些發生率低于1%的不良反應、需要較長時間應用才發現，遲發性ADR可能未能被發現。

當前第18頁\共有44頁\編于星期四\12點由于上述原因，即使經過嚴格審批的藥品，在質量檢驗合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一部分人身上出現不良反應，甚至是嚴重的不良反應。這樣的不良反應不能認為是藥品審批不嚴、質量有問題或者醫療事故。所以需要在藥物上市后對其安全性和有效性進行再評價。當前第19頁\共有44頁\編于星期四\12點五、藥品不良反應的危害年代地區藥物用途毒性表現受害人數1890

歐美亞甘汞通便、驅蟲、汞中毒死亡兒童～1950制牙粉>585人1900歐美蛋白銀消毒、抗炎銀質沉著癥～1949>100人1930各國醋酸鉈頭癬鉈中毒半數用藥者～1960死亡(>1萬人)1922各國氨基比林退熱、止痛粒細胞缺乏死亡>2082人～19701940各國硫代硫酸風濕病、哮喘肝、腎、骨髓約1/3用藥者～金鈉損害1935歐美二硝基酚減肥白內障近萬人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏劑抗菌消炎肝腎損害358人中毒(含二甘醇)107人死亡1953歐美加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病>2000人 死亡500人當前第20頁\共有44頁\編于星期四\12點年代地區藥物用途毒性表現受害人數1954法二磺二疥、粉刺神經毒性、中毒270人 乙基錫腦炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂癥白內障、陽痿、>1000人，脫發占1％1956歐南美反應停妊娠反應海豹肢畸形1.2萬人～1961日本（沙利度胺）死亡5000人1967歐氨苯減肥肺動脈高壓70％用藥者唑啉1960英美澳異丙腎止喘心率失常、死亡3500人氣霧劑心衰1963日本氯碘喹啉腸炎脊髓病變、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美己烯雌酚保胎陰道腺癌(女)>300人～19721968美心得寧抗心率失常眼、粘膜損害>2200人～1979共計16種死亡2.2萬人1890～1980

傷殘1.1萬人

當前第21頁\共有44頁\編于星期四\12點

被反應停奪去胳膊的孩子們當前第22頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第23頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第24頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第25頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第26頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第27頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第28頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第29頁\共有44頁\編于星期四\12點

在“反應停事件”發生之后，各國政府開始對藥品安全性高度重視，現代意義上的ADR監測報告制度在各國相繼建立?！胺磻Ｊ录笨梢员灰暈樗幤凡涣挤磻O測史上的分水嶺，由此藥品不良反應監測跨出了其歷史性的一步。

WHO國際藥品監測計劃-烏普薩拉監測中心（UMC）：于1968年正式成立，只有10個成員國。2003年發展為84個成員國，中國于1998年參加該國際藥品監測計劃，實行資源共享。當前第30頁\共有44頁\編于星期四\12點我國的嚴重藥品不良反應事例1970～1986四咪唑引發腦炎報告逾2萬（實際可能上百萬）藥物性耳聾：與個人易感性和家族基因遺傳有關。老年人及兒童應慎用耳毒性藥物，如氨基糖苷類。乙雙嗎啉誘發白血病：治療牛皮癬，除抑制表皮細胞，也抑制骨髓的造血細胞，引起白血病。1984～1992年140例。酮康唑引發中毒性肝損害：1986～1992年治療甲癬、腳癬，引起肝損害22例，死亡3例。當前第31頁\共有44頁\編于星期四\12點近年的藥品不良反應/事件2000年苯丙醇胺（PPA）召回事件2001年西伐他汀（拜斯亭）事件2001年馬兜鈴酸（關木通）事件用木通代替關木通2004年羅非昔布（萬絡）事件2006年魚醒草注射液致過敏性休克死亡事件2006年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡11人）滅菌溫度不達標2006年亮菌甲素注射液（齊二藥）事件（死亡13人）二甘醇（代替丙二醇）→草酸→腎衰2010年上海阿瓦斯汀事件→眼內炎假藥當前第32頁\共有44頁\編于星期四\12點案例藥源性耳聾我國有5000-8000萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關氨基糖苷類抗生素是致耳聾的主要藥物當前第33頁\共有44頁\編于星期四\12點六、ADR監測的目的和意義

（一）目的1.盡早發現藥品不良反應的信號2.尋找藥品不良反應的誘發因素3.探究藥品不良反應的發生機理4.定量性地進行藥品的利弊分析5.反饋、宣傳藥品不良反應監測方面的信息，為政府的管理決策提供依據。當前第34頁\共有44頁\編于星期四\12點（二）意義1、防止嚴重藥害事件的發生、蔓延和重演。2、彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務。3、促進臨床合理用藥。4、為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據。5、促進新藥的研制開發。特非那定→非索非那定；卡托普利（致干咳）→去掉巰基→依那普利。當前第35頁\共有44頁\編于星期四\12點七、藥品不良反應監測的方法

1.自發呈報系統2.處方事件監測（PEM）3.醫院集中監測4.藥物流行病學研究5.強制性報告系統

我國主要采用的方法：強制性報告系統適合我國國情，起步晚、進步快、起點高

當前第36頁\共有44頁\編于星期四\12點我國藥品不良反應監測法律法規

《中華人民共和國藥品管理法》

《藥品不良反應報告和監測

管理辦法》

當前第37頁\共有44頁\編于星期四\12點《中華人民共和國藥品管理法》

第七十一條國家實行藥品不良反應報告制度。藥品生產企業、藥品經營企業和醫療機構必須經?？疾毂締挝凰a、經營、使用的藥品質量、療效和反應。發現可能與用藥有關的嚴重不良反應，必須及時向當地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門和衛生行政部門報告。具體辦法由國務院藥品監督管理部門會同國務院衛生行政部門制定。當前第38頁\共有44頁\編于星期四\12點《藥品不良反應報告和監測

管理辦法》