兒童過敏性結膜炎診治進展【摘要】在針對過敏性疾病的診治中，兒童過敏性結膜炎越來越受到關注，但大量的漏診和誤診存在。本文就兒童過敏性結膜炎的解剖特點、發病機制、臨床癥狀和體征、診斷以及治療進行綜述。

【關鍵詞】兒童過敏性結膜炎

Allergicconjunctivitisinchildren

AbstractAllergicconjunctivitisinchildrenishighlyvaluedinthepreventionandcureofatopydisease,whicharealwaysmisdiagnosedormissdiagnosedintheclinicalpractice.Inthisarticletheanatomicstructure,mechanism,clinicalsymptomandsign,diagnosisandtreatmentofallergicconjunctivitisinchildrenwerereviewed.

·KEYWORDS:children;allergic;conjunctivitis

0引言

兒童過敏性結膜炎是由變應原激發的，由IgE介導的眼部炎癥疾病，主要由I型及IV型超敏反應引起，是兒童非感染性眼表疾病[1]。近年來，全球變應性疾病的發病率呈上升的趨勢，引起社會越來越多的重視，西方國家中，近1/3的兒童罹患過敏性疾病，亞洲國家中，新加坡對2005年2歲以內的兒童進行普查，發現有%的兒童出現一種或多種過敏癥狀。而過敏性眼病，美國1988年統計結果，僅季節性過敏性結膜炎的患病率達15%左右，1993年Abelson等統計的過敏性結膜炎的患病率則高達25%左右。國內外許多學者曾對過敏性結膜炎進行流行病學的研究。在針對過敏性疾病的防治中，兒童過敏性結膜炎越來越受到關注，變應性疾病是一個系統性疾病，而過敏性結膜炎、變應性鼻炎、變應性皮炎、哮喘是這個系統中不同的臨床表現，研究證實過敏性結膜炎與變應性鼻炎、哮喘、特應性皮炎存在一定的相關性，其治療也有其共性。

1解剖特點

眼結合膜血管豐富，部位暴露，易受到外界抗原物質的刺激出現過敏反應。其結構較松弛，網眼中有淋巴細胞、組織細胞和肥大細胞，腺樣層以穹隆部發育最好，人類的結膜上尤其是內、外眥可見由淋巴細胞集結為淋巴濾泡，沿瞼板上緣分布。慢性炎癥時淋巴細胞大量增生，結膜存在嗜酸性細胞(eosinophil,EOS)，嗜中性粒細胞的浸潤和肥大細胞活化,其中結膜中肥大細胞的密度高達5000個/mm3。當結膜上的三叉神經受到刺激時可激活因子，Th2細胞因子和化學趨化因子等可通過迷走神經的傳出對上下呼吸道粘膜產生類似的炎癥反應。

2發病機制

過敏性結膜炎是變應性疾病，具有遺傳傾向，且免疫機制在它的發生、發展中起重要的作用。肥大細胞的活化導致了過敏反應，并釋放多種炎癥介質，包括：組胺、類胰蛋白酶、前列腺素、白三烯、趨化因子和其他血管活化因子。過敏反應的發生和發展與Th1/Th2失衡密切相關，表現為Th2型優勢表達，嚴重的AC中也與纖溶系統成分的過高表達和纖維蛋白溶解酶激活劑和纖維蛋白溶解酶激活因子的抑制因子失衡相關；AC存在IgE依賴的速發性超敏反應，即機體在初次接觸抗原后，通過Th2作用于B細胞而分泌特應性IgE，一旦機體再次接觸該抗原，則產生IgE分泌的“放大作用”。IgE與肥大細胞、EOS等表面的受體FcεRI結合后，激活這些細胞釋放炎性介質，同時抗原肽信號激活T細胞向Th2細胞分化，合成并釋放多種細胞因子如IL-4，IL-5和GM-CSF等，這類細胞因子可增強B細胞合成分泌IgE的能力[8,9]。

隨著人類基因組計劃的深入和功能基因組學的研究進展，現在的觀念認為，遺傳和環境因素之間的相互復雜作用才是變應性疾病的根本原因。國際兒童哮喘和變態反應協作組織進行的一項有56個國家參與的世界范圍內的研究顯示：印度尼西亞、羅馬尼亞、阿爾巴尼亞等經濟條件相對差的國家枯草熱的發病率低于5％，而澳大利亞、新西蘭、英國等發達國家其發病率則高達15％～20％。即使同一國家，經濟條件似乎也能影響變應性疾病的發病率。而在過去若干年間,隨著家庭結構的縮小,居住條件以及個人衛生條件的改善,減少了兒童交叉感染的機會,從而導致了變應性疾病發生的增加,這就是廣受關注的環境衛生假說(hygienehypothesis)[10,11]。目前一般認為感染對變態反應的發生、發展具有雙向作用，例如臨床上常可以觀察到呼吸道合胞病毒感染通常會加劇變應性疾病的臨床癥狀。但是，一些其他的感染因素尤其是兒童時期的感染如甲肝病毒、麻疹病毒、結核病毒、傷寒桿菌等的感染對變態反應的發展具有抑制作用，其根本原因是結核桿菌、細菌內毒素等能夠激發或增強機體內細胞免疫過程[12,13]。

有人用“Allergicmarch”來形容兒童變應性疾病的系列發展過程：2歲以前，產生針對食物過敏的特異性IgE抗體，2歲以后產生針對外界環境變應原的特異性IgE，并發生變應性疾病[14]。

3分類

Messmer認為眼部過敏是一個影響整個眼表的疾病，包括結膜、眼瞼、角膜、淚腺和淚膜。除了IgE介導的過敏反應,一種復雜的慢性炎癥也參與了許多眼部過敏的病理表現,根據其發病機制及臨床表現，眼部的過敏可分為輕型和潛在致盲型[15]。針對兒童眼部過敏，臨床多見季節性過敏性結膜炎、春季角結膜炎、特應性結膜炎和常年性過敏性結膜炎，而巨乳頭狀結膜炎因常與戴角膜接觸鏡史有關，在兒童中較為罕見。

4臨床表現

病因(1)患兒具有特應性體質，指患兒體質異常，對某些刺激物特別敏感，表現在皮膚和黏膜有變應性或滲出性病變傾向；大多數學者認為AC可能是一種多基因遺傳病，研究指出患者IgE水平增高可能受控于第11對染色體上的顯性基因，而在第6對染色體上的HLA區域附近也存在著對某種變應原起免疫應答基因[16-18]。臨床上對AC的患者調查中發現約40%家族成員中有特應性體質的出現；變應原：通常可分為吸入性變應原、攝入性變應原、接觸性變應原、接種性變應原。臨床上主要檢出集中于室內塵土、春季花粉、塵螨以及真菌[19]，食物主要以蝦蟹為主；季節、天氣因素：大多數患者在過敏季節中均有過敏癥狀出現，Takano等[20]統計日本以5，6，9月為過敏的高發季節，針對常年過敏性結膜炎在此季節癥狀更為嚴重，而在2，3，4月為相對低發季節，過敏癥狀也相對較輕。干熱天氣癥狀加重，濕冷的天氣癥狀較輕；其他因素：如精神壓力、感染、冷刺激均可誘發AC的發生或使癥狀加重。

癥狀出現眼癢、流淚、畏光、異物感、反復眼紅、晨起粘稠樣分泌物、噴嚏、流涕等癥狀，以眼癢和異物感為主要癥狀[21]，而嬰幼兒以揉眼和流淚為家長的主訴。也有以咳嗽及全身不適為主訴的兒童AC的發生[22]。

體征兒童AC出現結膜充血、球結膜水腫、眼瞼腫脹、濾泡及乳頭增生[23]、球結膜及穹隆部結膜色澤的改變、眼周青斑、角膜緣膠樣增生，重癥時出現角膜上皮浸潤，潰瘍形成。同時患兒出現鼻部及皮膚過敏的體征。相對成人的AC而言，兒童AC出現球結膜及穹隆部結膜的水腫及色澤的改變和黑眼圈的出現更具有臨床診斷意義。且AC的癥狀和體征間存在不平衡性。

過敏反應的分期重視并明確過敏反應的分期是選擇治療方案的關鍵。過敏反應分早期相和晚期相。一般晚期相過敏反應越強烈，AC的癥狀越突出，當患者來就診時，通常處于晚期相[24]。

5診斷

一個準確過敏的診斷對于對證治療患者和潛在防止或延遲過敏疾病的發展非常重要。(1)有好的臨床病史包括有明確的過敏原接觸史，或過敏原雖不明確，但在某一特定環境、特定季節、特定氣候等發病；有特應性皮炎(atopicdematitis，AD)、過敏性鼻炎或哮喘及喘息性支氣管炎病史也有助于診斷，特別是針對兒童不典型的AC診斷有決定性意義。(2)具有眼癢、眼紅、流淚、畏光、瞼結膜乳頭與濾泡、球結膜顏色的改變等臨床表現。(3)抗過敏治療效果顯著。(4)必要時細胞學檢查，嗜酸性粒細胞明顯增加，但Abelson指出涂片無嗜酸性粒細胞并不能排除AC，因該細胞位于結膜深部，Bonini等[25]也發現結膜基質中的過敏反應更嚴重；皮膚試驗、放射變應原吸附試驗和酶免疫分析法檢測血清中IgE水平的陽性結果有助于AC的診斷。

6治療

預防(1)產婦營養優化尤其是妊娠后期脂質、抗氧化劑和維生素A的補充對小兒的特異性免疫發育有特殊價值[26]。母親妊娠期戒煙將減輕小兒變應性疾病發作的嚴重程度，但其預防機制尚不明確[27]；避免過敏原是治療過敏性結膜炎的關鍵[28]；進行眼結膜囊的沖洗，如冷生理鹽水或滴用生理鹽水滴眼液4～8次/d可去除過敏原，對輕度病癥有效。有報道冷敷對輕癥病癥有效；避免精神壓力和情緒激動，避免冷熱刺激等外界因素。

藥物治療

口服抗組胺藥物口服藥物一般可提高順應性，且在大多數情況下是有效的。抗組胺藥物西替利嗪、阿司咪唑和氯雷他定的優點是可持續作用，故1d服藥1次即可。第1代抗組胺可引起粘膜干燥等并發癥，Riechlmann[29]指出口服第二代抗組胺藥有更好的療效以及更少的副作用。如果口服抗組胺藥物不能控制癥狀，則應使用外用藥物。

外用血管收縮劑和抗組胺藥物抗組胺藥物競爭性阻滯結膜和眼瞼的組胺受體，因此可阻滯組胺而緩解搔癢癥狀。外用藥物的好處是藥物起效快，不良反應小。外用抗組胺藥物常和局部血管收縮藥物一起合用以減輕過敏反應引起的充血癥狀。在一項實驗中，5g/L抗組胺藥物安他唑啉和/L血管收縮藥物萘甲唑啉合用較單用一種藥物緩解充血癥狀效果更佳。

左卡巴斯汀是一種高選擇性的H1受體阻滯劑，能減輕季節性過敏性結膜炎的癥狀，臨床使用廣泛。對早期相和晚期相AC均有良好的治療效果，Ilyas等[30]進行的針對防治AC的藥物治療的實驗中，左卡巴斯汀相比較地塞米松更為安全同時更加有效。在外用藥物雙盲對照比較研究中，左卡巴斯汀2次/d和色甘酸鈉4次/d共用藥4mo，對緩解眼紅、流淚、眼瞼水腫療效相同，兩組的不良反應無明顯差異，最常見的是眼刺激癥狀，但其對患者的順應性的改善優于色甘酸鈉。也有實驗證實左卡巴斯汀對AC的眼部癥狀的控制優于安他唑啉加萘甲唑啉，對眼部搔癢的減輕無明顯差異，但左卡巴斯汀在總體眼部癥狀統計評價中明顯占優勢。而且左卡巴斯汀與特非那丁等全身用藥經8wk的比較顯示至少在過敏性鼻炎中同樣有效。

非甾體類抗炎藥物非甾體類抗炎藥物已成為眼部過敏性結膜炎的治療藥物，酮咯酸是唯一被美國FDA批準用于減輕眼部癥狀的NSAIDs。研究顯示酮咯酸可減輕AC的癥狀和搔癢，但患者出現刺痛感較多，可能會影響患者的順應性。1g/L雙氯芬酸鈉是以用于治療眼部過敏的NSAIDs，其作用同于酮咯酸。但兩者均有可能使對阿司匹林過敏的患者發生哮喘，故應慎用于合并哮喘、鼻息肉和對阿司匹林過敏的患者。

激素類藥物皮質類固醇激素治療過敏性結膜炎特別有效，作用機制為其抑制了磷脂酶A2，從而減少了參與炎癥反應的介質。長期使用外用激素類藥物可引起眼壓升高和白內障，故對重癥患者應嚴格限于短期使用。

肥大細胞穩定劑主要是色甘酸鈉、洛度沙胺和萘多羅米,其作用機制可能與阻滯鈣內流。抑制組胺和其他介質從肥大細胞釋放出來。眼用肥大細胞穩定劑極易耐受，長期使用無全身性或嚴重不良反應，患者可有短暫的刺痛感。近年來，又有第2代肥大細胞穩定劑面世，包括萘多羅米鈉、富馬酸鹽酮替芬、鹽酸氮左斯汀(Optivar)等，第2代顯著的特點是起效快，而且不僅可阻止肥大細胞的脫顆粒反應，還影響肥大細胞的功能。

免疫抑制劑傳統的免疫抑制劑如硫唑嘌呤等因其副作用太大已較少使用，新一代的免疫抑制劑如他可莫司可有效阻斷鈣調磷酸酶活性，繼而抑制細胞因子的起始轉錄和T細胞的激活，并能扭轉Th1/Th2失衡。在一項對1g/L地塞米松眼膏和1g/LFK506眼膏治療AC的動物試驗發現，兩者在抑制嗜酸性粒細胞和淋巴細胞進入結膜下組織均有同樣的療效，但FK506的副作用明顯少于地塞米松[31]。

手術治療主要是針對春季角結膜眼炎因角膜潰瘍而形成的角膜斑翳，而且對保守治療和藥物治療無反應性的患者。兒童手術在全身麻醉下進行，將角膜斑翳刮除，并進行組織學免疫學檢查，刮除面以羊膜移植覆蓋，即類似治療性接觸鏡，取得不錯的療效。組織病理學檢查發現在角膜Bowmen層出現顆粒、EOS細胞和淋巴物質[32]。但Sangwan等[33]認為僅單獨的AMT不足以重建眼表組織，應聯合角膜緣上皮培養移植，以達到治療效果。

特異性免疫治療特異性免疫治療又稱脫敏治療，是針對變應性疾病的病因進行治療，它能有效防止哮喘的發作，也可防止AC和AR進一步發展成為哮喘(34)。臨床實踐證實經過正規的脫敏治療者多可終生受益，這是一般的藥物治療難以達到的。1998年WHO正式肯定使用經標化變應原對變應性疾病做脫敏治療的效果，并指出SIT是唯一影響變應性疾病自然進程的病因治療方法，而藥物僅能控制過敏的癥狀。一項針對季節性過敏性結膜炎的對照治療研究顯示：SIT相比較藥物治療AC，無論是1a或是長期效果均優于藥物治療[35]。

目前主要使用皮下脫敏治療,但存在脫敏時間長、起效慢、患者順應性差，目前使用舌下含服脫敏治療逐步解決這些問題。尤其是兒童，舌下含服過敏原疫苗應該更為安全和有效，可能出現胃腸不適的癥狀，一項針對兒童因花粉過敏的AC和AR的舌下含服脫敏治療與安慰劑的對照實驗顯示：SLIT可明顯降低過敏癥狀的積分，另一項連續3a的SLIT治療AC和AR顯示可明顯改善兩者的癥狀，并減少了兒童哮喘和枯草熱的發生[36-38]。

當然，SIT治療也存在局限性，如目前沒有統一的變應原標準化標準，脫敏治療劑量的調整有時要靠臨床癥狀的改善和醫生的經驗；更為重要的是有些變應原無法做到避免接觸如汽車尾氣等造成的空氣污染、季節性花粉、植物花絮、室內空氣等，有些變應原還無法找到，這些都給SIT增加了困難和復雜性。這些問題的解決可能有賴于SIT治療機制的進一步闡明，以及新興變應原疫苗的開發和利用。

變應性疾病的聯合治療如發現相關的其它變應性疾病應同時治療，對過敏性結膜炎的癥狀緩解有明顯的幫助。一項研究顯示：患季節性過敏性鼻結膜炎的兒童眼部用藥和鼻部高滲鹽水沖洗鼻腔相結合治療是可耐受、廉價和有效的[39]。

7過敏性結膜炎與其它變應性疾病的關系

哮喘、變應性鼻炎、特應性皮炎和過敏性結膜炎是臨床上較為常見的變應性疾病，臨床上也常見到過敏性鼻炎同時罹患過敏性結膜炎、哮喘，或者特應性皮炎患者先后罹患變應性鼻炎、過敏性結膜炎和哮喘[40]。瑞士進行的統計近1/3的兒童患有變應性疾病，其中特應性皮炎的發生率約15%～20%，哮喘7%～10%，過敏性結膜炎和過敏性鼻炎15%～20%；新加坡針對2歲以內的兒童過敏相關癥狀的流行調查顯示：%的兒童患有癢疹，其中約%確診為濕疹；%患過敏性鼻炎；%患過敏性結膜炎，而患過濕疹的兒童有發生過敏性鼻炎和過敏性結膜炎的傾向，患有過敏性結膜炎的更容易發生過敏性鼻炎。我國劉祖國等[21]統計季節性過敏性結膜炎中52%的患者有過敏性疾病史，而對于兒童過敏性結膜炎來說這個數據更大。

8展望

兒童過敏性結膜炎因其病史難以詢問，主訴常不明確，其臨床特征與成人過敏性結膜炎有一定的差異性，目前臨床上的誤診率極高，迫切需要提高兒童過敏性結膜炎的診斷水平。目前，對于變應性鼻炎與哮喘的關系研究的較為透徹，支持“一個呼吸道，一種疾病”的概念，防治哮喘要從變應性鼻炎抓起；Novembre等[40]研究顯示在對季節性過敏性結膜炎的脫敏治療過程中減輕了哮喘的發生。但針對過敏性結膜炎與其它變應性疾病的關系目前尚無詳細的大量臨床數據證實。對兒童過敏性結膜炎診斷水平的提高將對與其它變應性疾病的關系研究將對變應性疾病治療及預防產生深遠的影響。

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